CH403794A

CH403794A - Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine

Info

Publication number: CH403794A
Application number: CH267365A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-05-03
Filing date: 1961-05-03
Publication date: 1965-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder ihren Salzen.

Der niedere aliphatische Kohlenwa & serstoffrest R ist z. B. ein niederer, gerader oder verzweigter, in be liebiger Stelle verbundener Alkyl-oder Alkenylrest, z. B. Allyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber Methyl oder Äthyl.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer sedativen Wirkungskomponente. Sie können dementsprechend als Medikamente, vor allem als Sedativa, verwendet werden.

Besonders wertvoll ist das N-[p-(o-Methoxy-phen- oxy)-äthyl]-tetrahydrofurfuryl-amin der Formel
EMI1.2
und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amine ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln
EMI1.3
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, reduzielt. Die Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, ausgeführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.

Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminhasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. Halogenwas serstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasc serstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Ma leinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascarbonsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4Amino-benzoesäure,

4Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4 Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acet- oxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, 2ithansulfon- säure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Tolud-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, sslerwen- dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Zu einer siedenden Suspension von 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) N-[(o-Methoxyphenoxy)- acetyl] -tetrahydrofurfurylamin in 200 cm3 Tetrahydrofuran. Nach 15 Stunden Kochen unter Rückfluss fügt man unter Eiskühlung nacheinander 6 cm5 Wasser, 6 cm3 1 5-proz. Natronlauge und nochmals 18 cm3 Wasser zu und nutscht ab. Das Filtrat wird eingedampft, in 100 cm3 2-n. Salzsäure aufgenommen und mit Äther zweimal ausgeschüttelt.

Die salzsaure Base wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch ge macht und die ausfallende Base mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Hochvakuum, wobei das N-[15-(o- Methoxyphenoxy) - äthyl] - tetrahydrofurfuryla min der Formel
EMI2.1
als farbloses Öl vom Kr.0,04: 125-127 erhalten wird.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 103-104".

Das zur Reduktion verwendete N4(oMethoxy- phenoxy)-acetyl]-tetrahydrofurfurylamin wird z. B. folgendermassen hergestellt:
Man löst 10,1 g (0,1 Mol) Tetrahydrofurfurylamin und 10,1 g Triäthylamin in 150 cm3 Methylen- chlorid und fügt dann unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) o-Methoxyphenoxyacetylchlorid in 200cm5 Methylenchlorid tropfenweise zu. Dann erhitzt man während 1 Stunde auf dem Wasserbade. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit je 100 cm3 2-n. Salzsäure und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand gibt bei der Destillation im Hochvakuum das N-[(o-Methoxyphenoxy)-acetyl]-te- trahydrofurfurylamin der Formel
EMI2.2
als farbloses Öl vom Kp.0'11: 163-165 c.

Beispiel 2
30,4 g (0,115 Mol) N-[p-(o-Methoxyphenoxy)- äthyl-N-tetrahydrofuroylamin werden in 200 ml abs.

Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 9,1 g (0,23 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran gegeben. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 10 ml Wasser, 10 ml 15 0/obige Natronlauge und nochmals 30 ml Wasser zu und filtriert vom anorganischen Material ab. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml l-n.

Salzsäure aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Benzol ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht macht man mit konz. wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahiert die ölig ausfallende Base mit Chloroform.

Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Das N-[ss-(o-Methoxy- phenoxy)-äthyl]-tetrahydrofurfurylamin der Formel
EMI2.3
destilliert als farbloses Öl vom Kr.0'05: 127-129 . Das Hydrochlorid schmilzt nach Umlösen aus Äthanol Äther bei 102, 5-104 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[ss-(o- Methoxyphenoxy)-äthyl] -N-tetrahydrofuroylamin stellt man z. B. auf folgendem Wege her:
Zu einer eisgekühlten Lösung von 33, 4 g (0,2 Mol) ss-(o-Methoxyphenoxy)-äthylamin und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 400ml Methylenchlorid lässt man unter Rühren eine Lösung von 26,2 g Furan-2-carbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid einfliessen. Dann erwärmt man noch eine halbe Stunde auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen schüttelt man direkt mit 100 ml 2-n. Natronlauge und dann zweimal mit je 100 ml Wasser aus.

Man trocknet die Methylenchioridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab und löst den Rückstand in 300 ml Äthanol. Nach Zugabe von ca. 5 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert man die Lösung in einem Autoklaven bei 80-100 und 100 atü Wasserstoffdruck.

Nach 10 Stunden wird abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Der Rückstand wird im Hickmann-Vigreux-Kolben fraktioniert. Man erhält so das N-[ss-(o-Methoxy- phenoxy)-äthyl]-N-tetrahydrofuroylamin vom Kp0,02: 137-1420 als leicht gelbliches, viskoses Öl, das man direkt der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unterwirft.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel EMI3.1 oder ihrer Salze, worin R einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoftrest bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln EMI3.2 EMI3.3 reduziert UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Rest R in den angegebenen Formeln die Methylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeich- net, dass man erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.