CH405312A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel 1,
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worin R1 niederes Alkyl oder Aralkyl und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) Ein (3-Indolyl)-glyoxylsäureamid der Formel II
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reduziert, vorzugsweise mit einem komplexen Alkalimetallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem wasserfreien Aether, vorzugsweise in abs. Dioxan, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80-1200.
Die Herstellung des Ausgangsproduktes der Formel II erfolgt aus einem 4-(Alkylthio)- oder 4- (Aral- kylthio)-indol:
Man setzt es mit Oxalylchlorid in Aether bei einer Temperatur von -100 bis 4.100 zum entsprechenden (4-Aikylthio-3-indolyl)- bzw. (4-Aralkyl thio-3-indolyl)-glyoxylsäurechlorid um und behandelt dieses mit einer Verbindung der allgemeinen For
EMI1.3
b) Erfindungsgemäss kann man auch von einem Indolylessigsäureamid der Formel II
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ausgehen, das folgendermassen hergestellt werden kann:
Man verseift ein Nitril der Formel IV
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zur entsprechenden Carbonsäure, führt diese in ein Säurehalogenid oder -azid über, das man mit einer Verbindung der Formel
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zum Amid der Formel III umsetzt.
Die aus dem Nitril der Formel IV hergestellte Carbonsäure kann in ein Säurehalogenid, z. B. das Säurechlorid, oder in das Säureazid folgendermassen übergeführt werden:
Man behandelt die Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in Aether bzw. man verestert sie mit einem Diazoalkan, setzt den Ester durch Kochen mit wasserfreiem Hydrazin zum Säurehydrazid um und führt das Hydrazid mit salpetriger Säure in das Säureazid über. Das Säurehalogenid oder Säureazid wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern direkt mit der Stickstoffverbindung der Formel
EMI2.1
in Aetherlösung, versetzt.
Lne KeauKtion des Amines der formel III erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Alkalimethallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether-, Tetrahydrofuran- oder Dioxanlösung bei einer Temperatur von 350 bis ca. 600.
Die Herstellung der Nitrile der Formel IV erfolgt aus einem 4-(Alkylthio)- oder 4-(Aralkylthio)-indo1: Man setzt es mit Formaldehyd und einem sekundären, aliphatischen oder cyclischen Amin, wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin usw., zu einer Mannich-Base um und verkocht diese, vorzugsweise nach Quartärisierung mit einem Alkylhalogenid, mit einer wässrigen Alkalicyanidlösung zum Nitril der Formel IV.
Die gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Endprodukte sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden; auch unbekannt waren bisher die Ausgangsprodukte. Die Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Stoffe, die in Wasser schwer löslich sind, sich aber in den üblichen organischen Lösungsmitteln wie z. B. Alkohol, Aether, Aceton, Benzol, Chloroform, usw. leicht lösen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie bei Raumtemperatur beständige,kristallisierte Salze. Sie geben positive Farbreaktionen mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und mit dem Van-Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure).
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. So weisen viele davon bei der Prüfung am Tier zentral stimulierende Eigenschaften auf: Sie fördern spianle Reflexe, wirken motorisch erregend und hemmen die sedative bzw. depressive Wirkung des Reserpins. Zudem stimulieren sie auch vegetative, insbesondere symphatische Funktionen und weisen einen gewissen Serotonin-Antagonismus auf. Die neuen Indolderivate zeigen eine sehr geringe Toxizität.
Einige davon können zur Behandlung verschiedenartigster phsychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese, verwendet werden. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Der Wirkstoff wird als freie Base oder in Form eines wasserlöslichen Salzes verabreicht. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Talk, usw. verarbeitet werden.
Ausserdem stellen die Substanzen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert.
Beispiel I 3-(2-Dimethylarrligoätllyl)-4-benzylthio-indol
Zu einer siedenden Lösung von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ccm abs. Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 13,59 g (4-Bezylthio-3 indolyl)-glyoxylsäure-dimethyiamid in 800 ccm abs.
Dioxan und erhitzt weitere 17 Std. zum Sieden. Man zersetzt unter Eiskühlung mit 50 ccm Methanol und 80 ccm gesättigter Natriumsulfatlösung, und dampft auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Man schüttelt den Rückstand zwischen Aether und Weinsäurelösung aus. Aus der weinsauren Lösung werden die basischen Bestandteile mit 2-n. Natronlauge in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chioroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das 3-(2-Dimethylaminoäthyl)4-benzylthio-indol durch Kristallisation aus Benzol oder Aether mit dem Smp. 99-1030.
Keller'sche Farbreaktion: rot.
Van Urk'sche Farbreaktion: stahlblau.
Das Ausgangsprodukt, (4-Benzylthio-3-indolyl)glyoxylsäure-dimethylamid, wird aus 4-Benzylthioindol mit Oxalylchlorid und Dimethylamin in Aether dargestellt; Nadeln vom Smp. 216-2180 aus Dimethoxyäthan.
Beispiel 2 3-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-methylthio-in
Zu einer siedenden Lösung von 11,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ccm abs. Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 7,2 g (4-Methylthlo-3- indolyl)-glyoxylsäure-dimethylamid in 200 ccm abs.
Dioxan und erhitzt weitere 15 Std. zum Sieden. Man zersetzt unter Eiskühlung mit 60 ccm Methanol und 90 ccm gesättigter Natriumsulfatlösung und dampft auf dem Wasserbad zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in Aether auf und extrahiert mit 1 in.
Weinsäurelösung. Aus den weinsauren Extrakten werden die basischen Bestandteile mit 2-n. Natronlauge in Freiheit gesetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man das 3-(2.Dimethylaminoäthyl).4.methyl. thio-indol in massiven Kristallen vom Smp. 118-1220.
Der Rückstand kann auch im Hochvakuum bei 0,1 mm Hg und 1800 destilliert werden; das erstarrte Destillat schmilzt bei 103-115 .
Keller'sche Farbreaktion: rot.
Van Urk'sche Farbreaktion: rosa violett.
Das Ausgangsprodukt, .(4-Methylthio.3-indolyl)- glyoxylsäure-dimethylamid wird aus 4-Methylthioindol mit Oxalychlorid und Dimethylamin in Aether dargestellt. Es kristallisiert aus Methanol/Benzol in Nadeln vom Smp. 175-1760.
Auf analoge Weise kann auch folgende Verbindung hergestellt werden.
Beispiel 3 3-(2-A minoäthyl)-4.benzylthio-indol
Smp. 120-1220, aus Benzol umkristallisiert.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, EMI3.1 worin Rt niederes Alkyl oder Aralkyl und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (3.Indolyl).glyoxyl. säureamid der Formel II oder ein Indolylessigsäureamid der Formel III EMI3.2 reduziert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein komplexes Alkalimetallhydrid verwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1215161A CH405312A (de) | 1961-10-20 | 1961-10-20 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1215161A CH405312A (de) | 1961-10-20 | 1961-10-20 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH405312A true CH405312A (de) | 1966-01-15 |
Family
ID=4380341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1215161A CH405312A (de) | 1961-10-20 | 1961-10-20 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH405312A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025238416A1 (en) * | 2024-05-16 | 2025-11-20 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives, uses and compositions thereof |
-
1961
- 1961-10-20 CH CH1215161A patent/CH405312A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025238416A1 (en) * | 2024-05-16 | 2025-11-20 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives, uses and compositions thereof |
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