CH649548A5 - 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten. - Google Patents

4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten. Download PDF

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CH649548A5
CH649548A5 CH5125/80A CH512580A CH649548A5 CH 649548 A5 CH649548 A5 CH 649548A5 CH 5125/80 A CH5125/80 A CH 5125/80A CH 512580 A CH512580 A CH 512580A CH 649548 A5 CH649548 A5 CH 649548A5
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pyrrolo
tetrahydro
pyridine
compounds
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CH5125/80A
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Karl-Heinz Dr Weber
Gerhard Dr Walther
Karin Dr Boeke
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Description

Die Erfindung betrifft 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyr-rolo[2,3-c]pyridine der Formel I
fahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss 5 erhalten durch Cyclisierung der ringoffenen Ausgangsstoffe der Formel II
30
35
(I),
40
45
60
65
(II),
in der
Ri Methyl, 50
r2 Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom, Cyano, die Formyl- oder die Acetylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-gruppe oder die Gruppe -ch2- A bedeutet, wobei A für eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen 55 in der Alkylkette steht und eine der Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine endständige Hydroxygruppe substituiert ist, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten stickstoffhaltigen Ring bedeutet, der über das Stickstoffatom mit der Methylengruppe verbunden ist und der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe substituiert ist und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom in p-Stellung ein Sauerstoffatom enthält, R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy und
R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, Vérin der die Reste Ri, r2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Cyclisierung kann beispielsweise direkt mittels saurer Cyclisierungsmittel, wie Phosphor- oder Polyphosphorsäure, konzentrierter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure ohne Lösungsmittel oder unter Zusatz eines oder mehrerer geeigneter inerter Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Äthylendichlorid, Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierter Benzole bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels beziehungsweise Lösungsmittelgemisches erfolgen.
Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R2 die Gruppe -ch2- A bedeutet, können erhalten werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel I, in denen r2 Wasserstoff bedeutet und die durch Cyclisierung entsprechend substituierter Verbindungen der Formel II erhältlich sind, mit Formalin oder Paraformaldehyd und dem entsprechenden Amin, wobei in der Regel unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion gearbeitet wird. Hierzu löst man im allgemeinen eine Verbindung der Formel I mit r2 = Wasserstoff in einem inerten, vorzugsweise wassermischbaren Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol oder Eisessig und gibt das Amin und Formalin beziehungsweise den Paraformaldehyd unter Erwärmen zu. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Reaktion vorzugsweise am Rückfluss erhitzt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Solche Endprodukte der Formel I, in denen r2 Chlor oder Brom bedeutet, können erhalten werden durch übliche Chlorierung beziehungsweise Bromierung der in 2-Stellung unsubstituierten Verbindung der Formel I. Zu diesem Zweck wird ein Produkt mit r2 = Wasserstoff, wie es durch Cyclisierung einer entsprechend substituierten Verbindung der Formel II erhalten wird, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, bevorzugt in einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Chloroform und in der Kälte oder bei Raumtemperatur mit elementarem Brom versetzt; die Einführung von Chlor erfolgt zweckmässigerweise mittels Sulfurylchlorid im Über-schuss unter schwachem Erwärmen.
649548
io
15
Durch Cyclisierung entsprechend substituierter Verbindungen der Formel II hergestellte Verbindungen mit R.4 = Wasserstoff lassen sich in bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Dialkylsulfat oder einem Alkylhalo-genid, alkylieren, wobei die Alkylgruppen im Dialkylsulfat 5 oder Alkylhalogenid 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die Endprodukte der Formel I werden im allgemeinen in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten, in die sie nach üblichen Methoden überführt werden können. Als Säuren eignen sich hierfür sowohl anorganische Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Aminosulfonsäure als auch organische Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gly-kolsäure, Glukonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Ascorbin-säure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxyäthansulfonsäure.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte, vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze, erhalten werden:
20
l,6-Dimethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin,
l-Methyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, l,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, 25
l,6-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin,
l,6-Dimethyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-cjpyridin,
l-Methyl-4-(p-tolyl)-6-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3- 30 cjpyridin,
l,6-Dimethyl-4-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin,
l,6-Dimethyl-4-(p-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, 35
l,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin,
l,6-Dimethyl-2-hydroxymethyl-4-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin,
l,6-Dimethyl-2-t-butyl-4-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro- 40 pyrrolo[2,3-c]pyridin,
l,6-Dimethyl-2-dimethylaminomethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, l,6-Dimethyl-2-diäthylaminomethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, 45
l,6-DimethyI-2-pyrroIidinomethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin, l,6-Dimethyl-2-piperidinomethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin,
1,6-Dimethyl-2-morpholinomethyl-4-(p-bromphenyl)- 50 4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten N-Methylpyrrols mit Formalin und Phenyläthanol-amin unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion [vgl. Angewandte Chemie 68,265 (1956)].
Die neuen Stoffe der Formel I und ihre Säureadditionssalze stellen wertvolle Pharmazeutika mit antidepressiven Eigenschaften dar, die insbesondere eine thymoleptische und zentralanregende Wirkung ausüben.
Es ist bekannt, dass es bei verschiedenen Depressionsformen in bestimmten Gehirnarealen zu einer Verarmung an biogenen Aminen, vor allem an Noradrenalin und Serotonin, kommt; die biogenen Amine können dadurch vermehrt werden, dass der Uptake in die Neuronen verhindert wird. Eine geeignete Versuchsanordnung zeigt, dass die neuen Verbindungen vor allem die Wiederaufnahme von Serotonin, aber auch die von Noradrenalin, in die Neuronen hemmen. Die bisher im Handel befindlichen Produkte hemmen dagegen vorzugsweise den Uptake von Noradrenalin.
Der Versuch wird am homogenisierten isolierten Rattengrosshirn durchgeführt. Eine so erhaltene Synaptosomen-Suspension wird mit deuteriertem Noradrenalin beziehungsweise Serotonin und verschiedenen Konzentrationen einer Lösung der Testsubstanz in Wasser 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Beendigung der Inkubation wird das Medium durch Filtrieren abgetrennt und die Radioaktivität der Synaptosomen-Suspension gemessen.
Ein Kontrollversuch ohne Testsubstanz läuft zur Bestimmung der Aufnahmemenge der radioaktiven Amine mit. Als IC 50 wird diejenige Menge an Testsubstanz in Mol bezeichnet, die ausreicht, um 50% der Aufnahme (Uptake) zu verhindern. Sie liegt bei den neuen Verbindungen im allgemeinen zwischen 10~6 und 10~7 Mol.
Ein weiterer Test zur Bestimmung der antidepressiven Wirkung ist der Reserpin-Antagonismus, die Aufhebung des durch Reserpin verursachten hypothermischen Effektes. Der Versuch wird an Mäusen durchgeführt, pro Dosis werden 5 Tiere verwendet. 17 Stunden nach einer i.p.-Gabe von 2 mg/kg Reserpin wird bei einer Raumtemperatur von I9°C die Körpertemperatur peripher gemessen. Danach wird die Testsubstanz oral gegeben und die Körpertemperatur nach Ablauf von 1,3,5 und 7 Stunden gemessen. Für jeden Zeitpunkt der Messung wird eine mittlere Wirkdosis (EDso) bestimmt. Dies ist diejenige Dosis, bei welcher die Körpertemperatur der mit Reserpin behandelten Tiere der Normaltemperatur der unbehandelten Kontrolltiere um 50% angenähert ist.
Die folgende Tabelle zeigt die Testergebnisse:
Verbindung Reserpin-Antagonismus nach Serotonin- Noradrenalin-
Hemmung Hemmung
1 3 5 7 h IC 50 (Mol) IC 50 (Mol)
(mg/kg)
l,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
20
6
40
40
1
O
1,25-10-6
pyrrolo-[2,3-c]pyridin-maleinat
l-Methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo
36
10
30
40
0,53- IO"6
6,9-10"6
[2,3-c]pyridin-maleinat
l,6-Dimethyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-
>40
<10
16
<10
0,4- IO"7
4,9-10"6
[2,3-c]pyridin-chlorid
l-Methyl-4-(p-tolyl)-6-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-
>40
<10
10
>40
0,2- IO"7
0,6-10"6
[2,3-c]pyridin-chlorid
l,6-Dimethyl-4-(p-chlorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
<10
<10
<10
<10
0,4-IO"7
1,5-10-«
pyrrolo-[2,3-cjpyridin-chlorid
5
Tabelle (Fortsetzung)
649548
Verbindung
Reserpin-Antagonismus nach
Serotonin-Hemmung 7 h IC 50 (Mol) (mg/kg)
Noradrenalin-Hemmung IC 50 (Mol)
l,6-Dimethyl-4-(p-fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyr-
<10
<10
<10
<10
0,18-10"6
6,7-
IO"«
rolo-[2,3-c]pyridin-chlorid
l,6-Dimethyl-2-morpholino-methyl-4-phenyl-4,5,6,7-
>40
16
10
<40
1,6-10-«
6,6-
10-6
tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin
l,6-DimethyI-2-piperidino-methyl-4-(p-bromphenyl)-
>40
40
40
<40
1,0-io-6
2,15
•IO"6
4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-dimaleinat
l,6-Dimethyl-2-pyrrolidino-methyl-4-(p-bromphenyl)-
>40
<10
10
<10
0,76-10"6
2,1-
IO"6
4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo-[2,3-c]pyridin-dimaleinat
l,6-Dimethyl-2-N-methyl-N-ß-hydroxyäthyl-aminome-
10
<10
13
10
0,38-10-6
1,3-
IO"«
thyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-
c]pyridin-dimaleinat
1,6-Dimethyl-2-hexahydroazepin-1 -yl-methyl-4-(p-
<10
<10
20
>40
0,94- IO"6
1,5-
10"6
bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin-
dimaleinat
l,6-Dimethyl-2-brom-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahy-
>40
14
<10
10
0,44- IO"6
1,8-
IO"6
dro-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel l l,6-Dimethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin
12 g(0,049 Mol) N-Methyl-N-(l-methylpyrrolyl-[2]-methyl)-2-hydroxy-2-phenyl-äthylamin werden in 150 g Polyphosphorsäure eingetragen und 1 Stunde bei 40-45°C gerührt. Anschliessend wird mit 11 Eiswasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Male mit Essigester extrahiert, die Essigesterextrakte eingeengt und über 200 g Kieselgel/ EssigestenCyclohexan 3:1 chromatographiert. DieTitelver-bindung wird als Maleinat gefällt.
Ausbeute: 10,5g(63%d.Th.); Fp. 177-178°C (aus Äthanol).
Beispiel 2
l-Methyl-4-(p-toIyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Zu 70 ml auf 40°C erwärmter Methansulfonsäure wird eine Lösung von 10 g (0,04 Mol) N-(l-MethylpyrroIyl-[2]-methyI)-2-(p-tolyl)-2-hydroxyäthylamin in 70 ml Äthylenchlorid so zugetropft, dass die Temperatur 50°C nicht übersteigt. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wird mit 500 g Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Abziehen des Lösungsmittels die Titelverbin-dung als Maleinat gefällt.
Ausbeute: 8 g (57% d.Th.); Fp. 162-163°C (aus Äthanol).
Beispiel 3
l,6-Dimethyl-2-morpholinomethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetra-hydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin
1,7 g l,6-Dimethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo
[2,3-c]pyridin-maleat, 5 ml Eisessig, 2 ml 30%ige Formalin-lösungund 1,5 ml Morpholin werden 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung mit konzentriertem Ammoniak basisch gestellt und zweimal mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser 30 gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropyläther. Man erhält 700 mg = 43,3% d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 96-97°C.
35
Beispiel 4
l,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyr-rolo[2,3-c]pyridin
40 a) N-Methyl-N-(l-methylpyrrolyl-[2]-methyl)-2-(p-brom-phenyl)-2-hydroxy-äthylamin
62 g (0,5 Mol) N-(l-MethyIpyrrolyl-[2]-methyl)-N-methyl-amin und 199 g (0,5 Mol) p-Bromstyroloxid werden gemischt und auf 90°C erwärmt. Während der exothermen Reaktion
45 wird die Temperatur unter Kühlung bèi 100-110°C gehalten. Anschliessend wird noch '/> Stunde auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung aus Cylco-hexan aus.
Ausbeute: 110 g (68% d.Th.); Fp. 78-79°C (aus Cyclohexan).
50
b) 20 g (0,62 Mol) N-Methyl-N-(l-methylpyrrolyl-[2]-methyl)-2-(p-bromphenyl)-2-hydroxy-äthylamin werden analog Beispiel 1 in 200 g Polyphosphorsäure cyclisiert und aufgearbeitet.
55 Man erhält 11 g (58% d.Th.) der freien Base; Fp. 77-78°C (aus Cyclohexan/Petroläther). Die Base wird in üblicher Weise in das Maleinat vom Fp. 175-176°C überführt.
Nach der vorstehend beschriebenen Methode wurden folgende Verbindungen der Formel I erhalten:
Beispiel Nr.
R.
R:
Rî
r4
Fp. °C
5
chj
H
Br
H
166-167 MA
6
ch3
H
ch3
cha
212-215 CL
7
CHh
H
cha c2h5
255-257 CL
8
ch3
H
Cl ch3
226-227 CL
9
ch3
H
F
ch3
240-241- CL
649548 6
Tabelle (Fortsetzung)
Beispie! Nr.
Ri
R2
R3
R-.
Fp. °C
10
CHa
-ch2-nQ>
Br
CHs
161-162 MA
ch3
1
11
ch3
1
-C-CH3
1
cl
CHa
265-267 CL
1
CH3
12
CH3
N02
Br
CH3
177-178
13
ch3
Br
Br ch3
88-89
14
CH3
cl
Br
CHs
213-214CL
15
CH3
CH3
Br
CHa
173-174 MA
16
CHs
CN
Br
CHa
145-146
CH3-C
17
CH3
II
Br
CH3
262-264 CL
O
h-C
18
CH3
II
F
CHa
272-274 CL
0
19
CHs
(CH3)2N-CH2
Br
CH3
164-165 ma2
20
ch3
1 VcH,
Br ch3
169-170 ma2
O
21 CHs I Jl-CHg Br CHa 154-155 M Az
Q-<
22 CHa 1 N-CH2 CH3 CzHs 150-151 MA*
/—\
23 CH3 0 N-CH« Br CHs 248-249 MA2
\ / 2
24 C Ha CH3 CH3 163-164 M Ai
25 CHs < N-CH„ CHa CHs 161-162 MAi
HO-CH2-CH2
26 CHs I Br CHa 132-133 ma2
H3C-N-ch2-
27 CH3 h0~^ >-ch2 Br CH3 152-153 ma2
H0-CH2
28 CH3 r f~CH2 Br CH3 112-114 MA2
649548
Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel Nr. Ri
R2
RJ
R4
Fp. °C
29
CHs
HO
QN- ch.
Br ch3
249-250 ma2
30 CHj
31 CH3
HO-ch2-ch2
I
CH3-ch2-N-ch2-HO-ch2-ch2
CH3-N-ch2-
F
ch3
CHs CH3
104-106 ma2
120-121 ma2
MA •= Maleinat CL = Chlorid MA: = Dimaleinat
Formulierungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäss der Erfindung
Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat rigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst, die je 10 mg Wirkstoff enthalten.
25,0 mg 25 50,0 mg 22,0 mg 2,0 mg
1,0 mg Wirkstoff gemäss der Erfindung c) Suppositorien 1 Zäpfchen enthält:
100,0 mg so Zäpfchenmasse
10,0 mg 1690,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 200 mg
35
40
b) Tabletten
Wirkstoff gemäss der Erfindung
Milchzucker
Maisstärke lösliche Stärke
Magnesiumstearat
45
10,0 mg 40,0 mg 44,0 mg 5,0 mg so 1,0 mg 100,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäss-
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
d) Ampullen (Injektionslösungen)
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäss der Erfindung 5,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teile
Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure
0,5 Gew.-Teile
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1-ml-Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 5,0 mg 55 Wirkstoff.
B

Claims (10)

  1. 649 548
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridineder Formel I
    (I) ,
    in der Ri M 'thyl,
    R2 Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom, Cyano, die Formyl- oder die Acetylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-gruppe oder die Gruppe -CH2- A bedeutet, wobei A für eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht und eine der Alkylgruppen gegebenenfalls durch eine endständige Hydroxygruppe substituiert ist, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten stickstoffhaltigen Ring bedeutet, der über das Stickstoffatom mit der Methylengruppe verbunden ist und der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe substituiert ist und wobei der 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom in p-Stellung ein Sauerstoffatom enthält, R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy und
    R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. 1,6-Dimethyl-2-pyrrolidino-methyl-4-(p-bromphenyI)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
  3. 3. l,6-Dimethyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyr-
    25 rolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
  4. 4. 1 -Methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyr-rolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    30 5. l,6-Dimethyl-2-piperidino-methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
  5. 6. 1,6-Dimethyl-2-brom-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydro-pyrrolo[2,3-c]pyridin und dessen Säureadditionssalze
    35 als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
  6. 7. l,6-Dimethyl-2-N-methyl-N-co-hydroxyäthyl-amino-methyl-4-(p-bromphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridin und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1.
    40 8. Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    (II)
    in der die Reste Ri, R2, Rj und R4 die im Anspruch 1 angegebene' Bedeutung haben, cyclisiert und dass man gegebenenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der Formel I in ein entsprechendes Säureadditionssalz überführt.
  7. 9. Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Phenyl-4,5,6,7-
    tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine der Formel I nach 6s Anspruch 1, worin R2 die Gruppe-CH2- A bedeutet und Ri, Rj, R4 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch Cycli-sierung gemäss Anspruch 8 hergestellte Verbindung der
    649 548
    Formel I nach Anspruch 1, worin r2 Wasserstoff bedeutet, mit Formalin oder Paraformaldehyd und einem Amin umsetzt.
  8. 10. Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine der Formel I nach Anspruch 1, worin r2 Chlor oder Brom bedeutet und Ri, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch Cyclisierung gemäss Anspruch 8 hergestellte Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin r2 Wasserstoff bedeutet, chloriert oder bromiert.
  9. 11. Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c]pyridine der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ri, r2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch Cyclisierung gemäss Anspruch 8 hergestellte Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet, entsprechend alkyliert.
  10. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in Kombination mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
CH5125/80A 1979-07-06 1980-07-03 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten. CH649548A5 (de)

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