CH406190A

CH406190A - Procédé de préparation de l'acide hydroxy-10 décène-2 oïque trans

Info

Publication number: CH406190A
Application number: CH135363A
Authority: CH
Inventors: Julien Achard Rene Victor; Morel Jacques
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1962-02-19
Filing date: 1963-02-04
Publication date: 1966-01-31
Also published as: DE1275534B; FR1322911A

Description


  



  ProcÚdÚ de prÚparation de l'acide hydroxy-10 dÚc¯ne-2 o¯que trans
 La présente invention a pour objet un procédé de   préparation, de F acide hydroxy-10 décène-2 oïque    de forme trans fondant à 64-65   C.    On sait que cet acide, qui constitue le principe actif de la gelée royale d'abeilles, possède d'intéressantes propriétés bactéricides et bactériostatiques.



   La synthèse de l'acide hydroxy-10 décène-2   oïque    forme trans a déjà été effectuée par mise en oeuvre de précédés comportant de nombreuses étapes réactionnelles, au départ de produits tels que l'acide   undécène-10    oique   et le chloro-6 hexanol (brevet    français 1 270 141, dépose le 25. 7. 1960). La   mé-    thode   utilisant comme matière première le chloro-6    hexanol nécessite au minimum six étapes, dont deux synthèses maloniques, et ne fournit qu'un rendement en acide trans désiré de quelques pourcent par rapport au produit de départ.



   Il a maintenant été trouvé que l'on peut obtenir l'acide hydroxy-10 décène-2   oïque    avec de   bon, s rendemeuts à parti, r d'un halogéno-6    hexanol selon un procédé ne nécessitant qu'un petit nombre de phases   réaotionnelleset    dans lequel les rÚac tions successives s'effectuent sans que l'on ait à isoler et à purifier à chaque fois les produits obtenus.



   Les étapes du procédé de l'invention peuvent être schématisées comme suit :
EMI1.1     


<tb> HO'(CH2) <SEP> GHlal <SEP> (lIal <SEP> étant <SEP> un <SEP> latone <SEP> d'hla
<tb>  <SEP> j <SEP> logène, <SEP> de <SEP> ptreféremce
<tb>  <SEP> (1) <SEP> Pyrannylation <SEP> chlloDe <SEP> ou <SEP> brome)
<tb> 
EMI1.2     


<tb> (I)
<tb>  <SEP> ! <SEP> Lo- <SEP> (CHs) <SEP> 6-Hal
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> (2) <SEP> Mg
<tb> (} <SEP> I)
<tb>  <SEP> 0-' <SEP> (CH2) <SEP> 6Mg <SEP> H, <SEP> al
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> (3) <SEP> BtcCH2-CH=CH-COOCsHg
<tb> (} <SEP> II)
<tb>  <SEP> ! <SEP> ( <SEP> GH2) <SEP> 6-CH2-CH=CH-COOC2H5
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> (4) <SEP> Dépyrainnylastion
<tb>  <SEP> Saponji & otion
<tb> (IV) <SEP> HO <SEP> (CH2) <SEP> 7-CH=CH-COOH
<tb> 
 Le   procède    selon l'invention peut être réalisé de la manière suivante :

  
 La fonction alcool de   l'halogéno-6    hexanol (obtenu avec de bons rendements par chauffage à   re-    flux de   l'hexanediol-1,    6 avec une solution aqueuse diluée d'un hydracide en présence d'un diluant organique inerte) est tout d'abord bloquÚe sous forme de groupement Úther par traitement avec un composé tel que le   dihydropyranne.    La réaction est effectuée par addition du   dihydropyranne    à une 
   quantité équimoléculaire de l'halogénohexanol    en présence de traces   d'un    acide minéral concentré, tel que l'acide chlorhydrique. La température est de préférence maintenue entre 0   et +10 C.

   Apres    une à plusieurs heures de contact des réactifs, la masse réactionnelle est diluée à l'aide d'un solvant organique inerte, tel que par exemple le benzène, puis neutralisée par addition   d'une    solution aqueuse de bicarbonate alcalin. La fraction organique, après séchage et élimination du solvant, est distillée sous un vide inférieur à 1 mm de mercure, pour séparer le   tétrahydropyrannyloxy-1      halogéno-6    hexane obtenu (formule I) de   l'halogénohexanol    n'ayant pas réagi.



   L'éther pyrannylé est ensuite chauffé à reflux pendant quelques heures sous atmosphère d'azote avec un excès de magnésium (excès de 10 à   30 duo    par rapport à la quantité théorique) au sein   d'un    éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou tétra  hydropyranne. L'amorce    de la réaction est facilitée par addition, selon la technique connue, de traces d'iode et   d'un    halogénure d'alcoyle, comme par exemple le bromure d'éthyle. En opérant dans ces conditions, on obtient le dérive organomagnésien mixte (II) du   tétrahydropyrannyloxyhexane    avec un rendement pratiquement quantitatif.



   La troisième étape du procédé de l'invention peut s'effectuer comme suit :
 On condense l'organomagnésien précédemment obtenu avec le bromo-4 crotonate d'éthyle,   lui-même    facilement accessible par bromuration du crotonate d'éthyle à l'aide du   N-bromo-succinimide,    selon les méthodes connues [Ziegler, Ann., vol. 551, p. 80 (1942].

   La condensation est effectuée de   préfé-    rence à   températufe voisine de 00    en coulant   t dir, ec-    tement la solution de magnésien dans l'éther   cy-    clique (obtenue comme dit ci-dessus) dans un exces de bromo-4 crotonate d'éthyle dilué également avec le même éther cyclique, l'excès du dérivé brome pouvant atteindre jusqu'à   100 ouzo    de la quantité théoriquement nécessaire. Après la fin de la réaction, on verse la masse réactionnelle sur de la glace et extrait à l'éther diéthylique, puis concentre cette fraction organique.

   L'excès de   bromocroto-    nate qui n'a pas réagi est ensuite éliminé par distillation sous vide en présence d'un, composé dont le point d'ébullition est voisin, tel que par exemple l'oxyde de phényle. On recueille dans le culot de    e    distillation le   tétrahydropyrannyloxy-10-décène-2    oate d'éthyle   (III)    mêlé à de l'oxyde de phényle.



  Le mélange est utilisé tel quel pour la suite des opérations.



   La dernière étape du procédé s'effectue avantageusement comme suit :
 On effectue la dépyrannylation du composé (III) par chauffage à reflux du mélange, obtenu ci-dessus,   dans l'éthanol    en présence   de 0,    1   à 1  /o    en poids (par rapport au composé   III)    d'acide benzène- (ou   p-toluène)      sulfonique    puis, opérant selon les techniques classiques, on   saponifie-l'hydroxy-10 dé-    cène-2 oate d'éthyle obtenu. On acidifie enfin pour    recueillir l'acide hydroxy-10 décène-2 oïque bmt    (IV) avec un rendement au moins égal à   70 ouzo    par rapport au   tétrahydropyrannyloxy-1 chloro-6    hexane mis en oeuvre.



   Les impuretés contenues dans l'acide brut peuvent être éliminées par transformation de l'acide en sels solubles ou insolubles dans l'eau (tels que par exemple les sets de calcium ou d'argent), ces   impuretés étant elles-mêmes respectivemen, t    insolubles ou solubles en milieu aqueux. Après   régé-    nération de l'acide à partir du ou des sels obtenus, on obtient un produit qui cristallise facilement après extraction à l'éther   diéthylique    puis élimination du solvant et qui, recristallisé dans un mélange de solvants organiques tel que l'association cyclohexaneacétate d'éthyle, renferme exclusivement l'isomère trans de l'acide hydroxy-10 décène-2   öïque    fondant à   64-650    C.



   On peut aussi isoler l'isomère trans de l'acide brut obtenu dans la phase 4 du procédé de   l'in-    vention, en maintenant ce dernier en réfrigérateur à température de 0-5o C. L'acide trans cristallise à partir du mélange et peut être récupéré en totalité après un à deux jours.



   L'exemple suivant montre comment le procédé de l'invention peut être mis en pratique.



   Exemple 1.   Préparation du tétrahydropyrannyloxy-l chlortv-6   
 hexane.



   Dans un ballon tricol de 1 litre, on introduit 273 g (2 moles)   de chloro-6 hexanol-1    et 0, 5   cm,,    d'acide chlorhydrique concentré de densité 1, 17 ; on   refroidit à +5"C et,    en maintenant cette température, on coule en deux heures   168 g (2 moles)    de dihydropyranne ; on laisse la réaction se poursuivre pendant une heure environ.

   On ajoute ensuite à la masse réactionnelle 200   cm3 de benzène    et, sous agitation, une solution de 8 g de bicarbonate de sodium dans 100 cm3   d'eau.    La couche ben  zénique,    lavée à   l'eau    et séchée sur sulfate de sodium, est   chauffée à 1000 C sous une pression    ab  solue de 20 mm    de mercure pour éliminer le benzène. La fraction organique résiduelle est ensuite distillée rapidement sous une pression absolue de   0,    3 mm de mercure.

   Après séparation du chlorohexanol non transformé (37, 3 g, point d'ébullition :   700 C),    on obtient 372 g de   tétrahydropyrannyloxy-1    chloro-6 hexane, ce qui correspond à un rendement de 98   ID/o    sur   le chlorohexanol consommé.   



  2.   Magnésien    du   derivé pyrannylé.   



   On introduit dans un ballon de 1 litre, muni   d'un    réfrigérant à reflux et d'une ampoule de cou  lée,    6 g de magnésium (0, 25 mole) puis, sous atmosphère d'azote,   25 cm    de tétrahydrofuranne anhydre,   1      cnr    de bromure d'éthyle et un cristal d'iode ; on ajoute ensuite lentement et en chauffant à reflux, 45 g (0, 205 mole) du dérivé pyrannylé obtenu selon 1 en solution dans   40cm3 de tétra-      hydrofuranne    et l'on continue le chauffage sous agitation pendant 2 heures.

   On refroidit alors et    t    sépare par décantation le magnésium non transformé de la solution du magnésium dans le tétra  hydrofuranne.    Le dosage du magnésium non transformé indique que la formation du magnésien a consommé 5, 087 g de magnésium et que le magnésien s'est formé avec un rendement de   97-984)/o.   



  3.   Tetrahydropyranyayloxy-10 decerue-2 oate       d'éthyle.   



   La condensation du magnésien avec le bromo-4 crotonate d'éthyle se fait en milieu   tétrahydrofuranne    anhydre, en maintenant la température au voisinage de   0O    C. Dans un ballon de 1 litre muni d'une ampoule de coulée et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 77 g de bromo-4 crotonate d'éthyle et 80   cm3    de tétrahydrofuranne ; on ajoute ensuite lentement et sous agitation la solution du magnésien   précé-      demment    obtenue (durée de la coulée : 1 h 15 min) et laisse la   réaction se poursuivre à température    ambiante pendant une nuit.

   On verse ensuite la masse réactionnelle sur 200 g de glace pilée et ajoute 200   cmi d'éther diéthylique.    La couche ÚthÚrée est décantée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrée par chauffage sous vide.



   Afin d'éliminer du concentrat le bromo-4   croto-    nate d'éthyle qui n'a pas rÚagi. on dilue le   concen-    trat par 98, 5 g d'oxyde de phényle et distille sous 2 mm de mercure. On récupère ainsi dans la fraction   95-1100 C    un mélange de 66,   6 g    d'oxyde de phényle et 36, 8 g de bromo-4 crotonate d'éthyle. Le culot de distillation renferme un mélange de 31, 9 g d'oxyde de phényle et 56, 6 g de   tétrahydropyranny-      loxy-10 décène-2    oate d'éthyle brut (rendement   93    par rapport au   tétrahydropyrannyloxy-I      chloro-6    hexane mis en oeuvre).



  4. Acide hydroxy-10 dÚc¯ne-2 o¯que
 a) Dépyrannylation et saponification : On ajoute au mélange obtenu comme il est dit sous 3,   1000    cm3 d'Úthanol absolu et   1gd'acidebenzènesulfonique,      puis l'on    chauffe pendant daux heures à reflux. On laisse refroidir jusqu'à température ordinaire puis   ajou, te 50cm3 de solution    aqueuse d'hydroxyde de sodium Ó 36¯ BÚ et chauffe Ó nouveau à reflux pendant 4   heures.

   Après éilimination    de   l'éthanol,    addition de 250 cm3   d'eau,    puis extraction des insa  ponifiables    par l'éther   diéthylique, on récupère une    solution aqueuse renfermant le sel de sodium de l'acide hydroxy-10 décène-2   oique.    Après addition d'acide   chlonhydrique    en solution aqueuse à 5  /o jusqu'à pH 4, 5, puis extraction à l'éther    r      (100 cnS)    et évaporation du solvant, on obtient 20,   7 g d'acide brut.   
 b) Purification   de l'adde    :

   On transforme les 20,   7 g d'acide    brut en sel d'argent par addition à une solution aqueuse de l'acide préalablement alcalinisée jusqu'à pH 10,   d'une    solution de 35 g de nitrate d'argent dans 160 cm   d'eau.    Par traitement du précipité essoré avec de l'acide nitrique dilué (jusqu'à pH 1), puis extraction   à 1'éther et évapora-    tion du solfant, on régénère 13, 1 g d'acide   prépuri-    fié.



   Pour éliminer les dernières impuretés, on met l'acide en solution aqueuse, ajuste le pH à 10 par addition de soude, puis ajoute 25cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de calcium. On filtre le précipité obtenu et traite le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentrÚ (d = 1, 17) jusqu'à pH 1.



  Après extraction à l'éther et évaporation du solvant on obtient t 11,5 g d'acide hydroxy-10 dÚc¯ne-2 oïque   purifié, qui cristallise faoilenient    et qui, recristallisé dans un mélange   50/50    cyclohexaneacétate d'éthyle, fournit 4,   18 g d'acide    pur de forme trans, fondant à   64-65     C et donnant par hydrogénation l'acide hydroxy-10 décanoïque pur fondant à   750    C.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation ne l'acide hydroxy-10 décène-2 öïque trans de point de fusion 64-650 C, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction primaire d'un halogéo-6 hexanol sous forme de groupement éther par un groupement tétrahydro- pyrannyle, en ce que l'on transforme l'éther halogène obtenu. en son dérivé organomagnésien mixte que l'on condense ensuite avec le bromo-4 crotonate d'éthyle pour obtenir le t & trahydropyrannyloxy- 10 décène-2 oate d'éthyle, puis en ce que l'on dépyrannyle ce dernier et saponifie l'hydroxy-10 décène-2 oate d'éthyle en acide correspondant qu'on purifie pour isoler l'isom¯re trans.