CH407154A - Procédé de préparation des hydrazides N2-substitués - Google Patents
Procédé de préparation des hydrazides N2-substituésInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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Description
Procédé de préparation des hydrazides N2-substitués La présente invention concerne un procédé de préparation des hydrazides N2-substitués de l'acide gamma-hydroxy-butyrique qui sont des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase, à indications notamment cardiologiques et neuro-psychiatriques et qui ré suitent de la synthèse de l'acide gamma-hydroxy-buty- rique avec un radical favorisant l'inhibition de la mono-amine-oxydase.
Elle a notamment pour objet la préparation de l'iso- propyl-hydrazide de l'acide gamma-hydroxy-buty- rique provenant de la synthèse de l'acide gamma hydroxy-butyrique avec le radical isopropylhydra- zide.
D'autres radicaux que l'isopropylhydrazide peu vent être utilisés pour synthétiser, à partir de l'acide gamma-hydroxy-butyrique, des corps favorisant l'in hibition de la mono-amine-oxydase, à condition que ces radicaux renferment au moins dans leur formule le groupe -NH. NH-.
Le procédé de l'invention de préparation des hydrazides de la formule générale suivante HOCFL. CHz. CH2. CO. NH. NH. R dans laquelle R représente un radical alkyle, aryle ou alkylaryle, est caractérisé en ce qu'on condense l'hydrazide de l'acide gamma-hydroxy-butyrique avec l'aldéhyde ou la cétone correspondant au radical R et en ce qu'on réduit l'hydrazone résultante.
<I>Exemple</I> Isopropylhydrazide <I>de l'acide</I> gamma-hydroxy- butyrique
EMI0001.0040
<I>Procédé de synthèse</I> a) On fait réagir le gamma-hydroxy-butyrate d'éthyle avec un excès d'hydrazine en milieu al coolique à reflux à température d'ébullition. On évapore l'alcool et on recristallise l'hydrazide gamma-hydroxy-butyrique dans l'alcool ; PF 880.
b) On chauffe l'hydrazide avec un excès d'acétone pour obtenir l'isopropyl-hydrazone de l'acide gamma-hydroxy-butyrique. On concentre et on laisse cristalliser à froid. PF : 74().
L'hydrazone est transformé en isopropylhydrazide par réduction catalytique en présence d'oxyde de pla tine suivant ADAMS ; PF : 72,50. <I>Caractère physico-chimiques</I> Cristaux incolores, point de fusion: 72,50. Solubilités : Très solubles dans l'eau (1 partie dans 1) ; assez soluble dans l'alcool (1 partie pour 3) et dans le chloroforme (1 partie pour 4); soluble dans l'acétone (1 partie pour 15) ; peu soluble dans Péther (1 partie pour 180) ; insoluble dans l'éther de pétrole.
Réactions : coloration jaune ocre par C13Fe dilué ; acide sulfurique pur : pas de coloration ; si l'on ajoute des cristaux de sélénite d'ammonium, ceux-ci se colorent en rouge clair ; acide nitrique pur: pas de coloration ; para-diméthyl-amino-benzal- déhyde : très légère coloration jaune verte ; décoloration du permanganate de potassium en milieu sulfurique et de l'eau iodée en milieu bicarbonaté.
Réduction de la liqueur de FEHLING. Réactif de NESSLER : précipité noir. Réaction de LEGAL :fortement positive.
Réaction de DENIGES : précipité blanc légèrement jaunâtre. <I>Propriétés pharmacologiques</I> La substance se présente comme un inhibiteur de la mono-arnine-oxydase. Sa DL 50 chez la souris, par voie intra-péritonéale est de 6,1 gramme/kg à la 24e heure, de 5,1 g/kg à la 48e heure, de 2,4 g/kg sept jours après l'administration. Les signes de toxi cité aiguë montrent que les symptômes prédominants sont une somnolence avec hypotonie musculaire, abolition de l'activité motrice. La mort survient par dépression respiratoire.
La dose maximale non mor telle est de 1 gramme/kg ; la dose minimale 100 pour 100 mortelle est de 10 grammes/kg.
Ces isopropylhydrazide ne provoque pas d'effet convulsivant, même à dose très élevées, sous con trôle encéphalographique, chez le lapin (2 g/kg). Ce ci la différencie des autres inhibiteurs de la mono amine-oxydase tels que le 1-benzyle-2-(5-méthyl-3- isoxazoyl carbonyl)
-hydrazine-isocarboxazide dé nommé Marplan et la (3-phénylisopropyl hydra- zine dénommé Catron , par exemple. A doses suffisamment élevées l'isopropylhydrazine de l'acide gamma-hydroxy-buryrique provoque à l'encéphalo- gramme un effet hypnogène, probablement dû au ra dical gamma-hydroxy-butyrique.
Chez la souris, en présence de 5-hydroxy-trypto- phane, la substance fait apparaitre une hyperactivité motrice, un état d'agitation d'excitabilité du système nerveux central. La dose liminaire active en présence de 100 mg/kg de 5-hydroxy-tryptophane est de 25 mg/kg. La dose 100 pour 100 active est de l'ordre de 50 mg/kg. La durée d'action du produit est im portante, puisque 24 heures après son administration, l'injection de 5-hydroxy-tryptophane provoque en core une hyperexcitabilité et une agitation motrice chez 90 pour 100 des animaux.
Outre son action inhibitrice de la mono-amine- oxydase, des études ont montré que le radical gamma- hydroxy-butyrique était doué de propriétés protec trices à l'égard de l'anoxie cardiaque.
L'isopropylhydrazide de l'acide gamma-hydroxy- butyrique se présente donc comme un inhibiteur de la mono-amine-oxydase doué, de plus, de propriétés sédatives du point de vue central.
Il est susceptible, de plus, d'avoir des effets thérapeutiques certains dans les cardiopathies du type angine de poitrine.
<I>Applications thérapeutiques</I> Inhibiteur de la mono-amine-oxydase agissant plus particulièrement en <I>1. neuropsychiatrie</I> Syndrômes dépressifs avec agitation <I>2. cardiologie</I> Angine de poitrine Hypertension artérielle <I>3. autres indications</I> Analgésie Préparation à l'anesthésie Arthrites rhumatismales Nervosisme
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des hydrazides N.,-substi- tués de l'acide gamma-hydroxy-butyrique de formule HOCH.,CH,CH.,CO. NH. NH. R dans laquelle Ryreprésente un radical alkyle, aryle ou alkylaryle, caractérisé en ce qu'on condense l'hydrazide de l'acide gamma-hydroxy-butyrique avec l'aldéhyde ou la cétone correspondant au radical R et en ce qu'on réduit l'hydrazone résultante.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare l'isopropylhydrazide de l'acide gamma-hydroxy-butyrique de formule EMI0002.0077 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'hydrazone est réduite catalytiquement. 3. Procédé suivant la sous-revendication 2, ca ractérisé en ce que la cétone employée est l'acétone, le produit obtenu étant l'isopropyhydrazide de l'acide gamma-hydroxy-butyrique.
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