Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des 5,6,7,12-Tetrahydroodibelnzo [a, d] cycloF octens entsprechend der Formel I
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in welch, er R1 und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere psychotrope Eigenschaften besitzen. Sie lösen die durch verschiedene Wirkstoffe wie Histamin, Acetylcholin, Serotonin verursachten Kontrak- tionen der glatten Muskulatur, antagonisieren die Wirkung von Reserpin und potenzieren die Wirkung von Narkotica. Sie können z.
B. zur Behandlung von psychischen Störungen wie Gemütsdepressionen Verwendung finden, wobei sie peroral oder, in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral angewendet werden können.
In den Verbindungen der Formel I sind Ri und R2 unabhängig voneinander z. B. eine Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der vorstehend definierten neuen Verbindungen setzt man 5,6, 7,12-Tetrahydrodibenzo [a, d] cycloocten-12 (6,7 Dihydro-dibenzo [a, d] cycloocten-12 (5H)-on) entspre- chend der Formel II,
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mit einer niederen y-Dialkylaminopropyl-metallver- bindung um, hydrolysiert das Reaktionsprodukt zur tertiären Hydroxylverbindung der Formel III
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in welcher RI, und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten und setzt diese Verbindung wasserabspaltenden Be dingungen aus.
Als y-Dialkylaminopropylmetallverbindungen kön- nen insbesondere magnesiumorgamsche, üthiumorga- nische und zinkorganische Verbindungen in Betracht kommen. Vorzugsweise werden y-Dialkylaminopro- pylmagnesiumhalogenide verwendet, welche in Di äthyläther, Tetrahydrofuran oder einem andern äther artigen Lösungsmittel in bekannter Weise, vorzugs- weise mittels. Gilman-Legierung, hergestellt werden.
Zu den erhaltenen Lösungen werden die Ausgangs- stoffe der Formel II als solche in fein pulverisierter Form oder in dem zur Bildung der metallorganischen Verbindung verwendeten oder einem andern inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol zugefügt und vorzugs- weise bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen umgesetzt. Die bei der Umsetzung unmittelbar entstandenen Metallverbindungen von ter tiären Hydroxylverbindungen werden anschliessend hydrolysiert, z. B. mit eiskalter wässriger Ammoniums chloridlösung und die freien Hydroxylverbindungen abgetrennt, z.
B. durch Aufnehmen in den üblichen inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Benzol, Athylacetat oder Chlore form. Durch Extraktion der erhaltenen Lösungen mit wässrigen organischen oder anorganischen Säuren werden die gewünschten Reaktionsprodukte von noch vorhandenen Ausgangsstoffen sowie nichtbasischen Nebenprodukten, welche z. B. auf die Aktivierung der Metalle mit niedermolekularen Alkyljodiden zurückzuführen sind, befreit.
Die Wasserabspaltung als zweite Reaktionsstufe geht sehr leicht vor sich, z. B. bereits beim Stehen- lassen der tertiären Hydroxylverbindungen in konz. wässrig-alkoholischer Salzsäure bei Raumtemperatur, oder durch Erhitzen mit Acetanhydrid.
Ausgangsstoffe der Formel II können beispiels- weise erhältlich durch Kondensation von Phthalalde- hydsäure mit Acetophenon erhalten werden, z. B. mittels alkoholischer Natronlauge, anschliessende Hy drierung des Kondensationsproduktes, in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators zur 2-(y-Phenyl- propyl) benzoesäure und Ringschluss, z. B. mittels Polyphosphorsäure oder nach derFriedel-Crafts'schen Methode.
Geeignete y-Dialkylaminopropyl-metallverbindun- gen sind z. B. die aus y-Dimethylamino-propylbromid oder y-Diäthylaminopropylbromid, sowie den entsprechenden Chloriden und Jodiden durch Behand- lung mit Gilman-Legierung in einem der weiter oben genannten ätherartigen Lösungsmittel erhältlichen or- ganischen Magnesiumhalogenide.
Gewünschtenfalls werden die nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze übergeführt. Zur Salzbildung dienen vorzugsweise Säuren, die in den praktisch in Frage kommenden Mengen pharmakologisch unbe- denklich sind, wie beispielsweise Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me- thansulfonsäure, Athandisulfonsäure, ss-Hydroxy- äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure. Zum Zweck der Reinigung durch Umkristallisation können aber auch Salze von solchen Säuren hergestellt werden, die als Arzneimittelkomponenten nicht üblich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge- wichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) 90 Teile Phthalaldehydsäure und 78 Teile Ace tophenon werden in 900 Volumteilen Äthanol gelöst.
Dazu tropft man 780 Volumteile 1-n. Natronlauge.
Die Reaktion ist schwach exotherm. Man rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur und giesst dann auf 1500 Volumteile Wasser. Man säuert mit konz. Salzsäure an und kristallisiert das ausgefallene a-Phenacylphthalid aus Äthanol. Smp. 140-141 1. b) 130 Teile obigen Produktes werden in 100 Volumteilen Dioxan gelöst und in Gegenwart von 50 Teilen eines mit Bariumoxyd stabilisierten Kupfer chromit-Katalysators mit mindestens 32 /o Kupfergehalt unter 150 atm. Druck bei 180-200 bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum vollständig ein.
Aus dem Rückstand kristallisiert auf Zusatz von Petroläther die 2- (y-Phenyl- propyl)-benzoesäure vom Smp. 84-86 . c) 100 Teile dieser Säure werden mit 500 Teilen Polyphosphorsäure unter Rühren 2 Stunden auf 160 (Innentemperatur) erwärmt. Man giesst das Reak tionsgemisch noch heiss in kaltes Wasser, saugt das rohe 5,6,7,12-Tetrahydro-dibenzo [a, d] cycloocten-12- on (6,7-Dihydro-dibenzo [a, d] cycloocten-12 (5H)-on) ab, wäscht es vorerst mit Wasser kongoneutral und anschliessend mit Natriumcarbonatlösung.
Nach dem Trocknen wird es aus viel Athanol umkristallisiert, Smp. 148 . d) Zu 15 Teilen mit Jod voraktivierter Gilman- Legierung in 70 Teilen Äther gibt man 3 Volumteile Athyljodid. Wenn die Reaktion richtig in Gang gekommen ist, tropft man innerhalb einer Stunde 60 Teile frisch destilliertes y-Dimethylaminopropylchlorid in 200 Volumteile abs. Ather zu und kocht das Gemisch anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss.
Hierauf werden 30 Teile 5,6,7,12-Tetrahydroodibenzo [a, d] cycloocten-12-on in 15 Volumteilen abs. Benzol zugetropft und das Gemisch 14 Stunden unter Rückfluss gehalten. Man kühlt ab und giesst auf ge sättigte Ammonchloridlösung und Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit Wasser ger waschen. Durch Ausschütteln mit dreimal je 150 Vo- lumteilen 2-n. Essigsäure werden die basischen Anteile der organischen Phase entzogen. Die sauren Auszüge werden mit konz. Ammoniak alkalisch ge- stellt und die ausgefallene Base abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene 12- (y-Dimethylamino- propyl)-12-hydroxy-5,6,7,12-tetrahydro-dibenzota, d] cycloocten schmilzt nach Kristallisation aus Athanol bei 132-133 . e) 35 Teile des obigen Reaktionsproduktes werden mit 200 Teilen Acetanhydrid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und hierauf das Acetanhydrid im Vakuum vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit konz. Natronlauge al kalisch gestellt und die ausgefallene Base in Ather aufgenommen. Man wäscht die Atherlösung mit Wasser, trocknet sie und destilliert den Äther ab.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wo- bei man das 12- (y-Dimethylamino-propyliden)-5, 6,7, 12-tetrahydrodibenzo [a, d] cycloocten vom Kp 0,05= 168 erhält.
Das mit äthanolischer Salzsäure in Äther bereitete Hydrochlorid kann aus Aceton-Äther umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 187-188 .