CH419109A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des 5, 6, 7,   1 2-Tetrahydro-di ! benzo    [a, d] cycloocten entsprechend der Formel I
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 in welcher R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere psychotrope Eigenschaften besitzen. Sie lösen die durch verschiedene Wirkstoffe wie   Histamin,    Acetylcholin, serotonin verursachten Kontraktionen der glatten Muskulatur, antagonisieren die Wirkung von   Reserpin    und   potenzieren    die Wirkung von Narkotica. Sie können z.

   B. zur Behandlung von psychischen Störungen wie Gemütsdepressionen Verwen  dung finden,    wobei sie peroral oder, in Form von   wässrigen Lösunigen    ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral angewendet werden können.



   In den   Verbindunzgen der Formel    I ist R z. B. eine Methyl-,   Athyl-,      n-Propyl-, Isopropyl-,    n-Butyl-oder   Isobutylgruppe.   



   Zur erfindungsgemässen Herstellung der vorstehend definierten neuen Verbindung setzt man 5, 6, 7,   12-Tetrahydr@-dibenzo[a,d]cycloocten-12-on    (6,   7-Dihydro-dibenzo [a, d] cycloocten-12 (5H)-on)    entsprechend der Formel II
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 mit einer niederen   Dialkylaminopropyl-metallverbin-      dune    um, hydrolysiert das Reaktionsprodukt zur ter  tiären, Hydroxylverbindung    der Formel III
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 in welcher   Ri      und R2 die oben    angegebene Bedeutung haben, setzt diese Verbindung wasserabspaltenden Bedingungen aus und setzt die erhaltene Verbindung mit einem organischen Säurehalogenid unter Ein  schluss    der   Cl-Halogenide    oder einem organischen Säureanhydrid um,

   und hydrolysiert die entstandene Verbindung, welche anstelle einer niederen Alkylgruppe an einem Stickstoffatom eine organische Acylgruppe insbesondere eineCarbalkoxygruppe oder den  Chlorcarbonylrest, tra, gt, zu einer Verbindung der Formel   I.   



   Als   ls γ-Dialkylaminopropyl-metallverbindung kön-    nen   insbesondere magnesiumorganische, lithiumorga-    nische und zinkorganische Verbindungen in Betracht kommen. Vorzugsweise   werden y-Dialkylamino-      propyl-magnesiumhalogenide    verwendet, welche in   Diäthyläther,    Tetrahydrofuran oder einem andern ätherartigen Lösungsmittel in bekannter Weise, vorzugsweise mittels   Gilman-Legierung,    hergestellt werden. Zu den erhaltenen Lösungen werden die Ausgangsstoffe der Formel II als   solohe    in fein pulverisierter Form oder in dem zur Bildung der metallorganischen Verbindung verwendeten oder einem andern inerten Lösungsmittel wie z. B.

   Benzol zugefügt und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder massig er  höhten Temperaturen umgesetzt.    Die bei der Umsetzung unmittelbar entstandenen Metallverbindungen von tertiären Hydroxylverbindungen werden anschliessend hydrolysiert, z. B. mit eiskalter wässriger   Amimoniumchloridlös'ung    und die freien Hydroxylverbindungen abgetrennt, z. B. durch Aufnehmen in den üblichen inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Benzol, Äthylacetat oder Chloroform.

   Durch Extraktion der erhaltenen Lösungen mit wässrigen organischen oder   anorgani-    schen Säuren werden die gewünschten   Reaktionspro-    dukte von noch vorhandenen Ausgangsstoffen sowie nichtbasischen Nebenprodukten, welche   z.    B. auf die Aktivierung der Metalle mit niedermolekularen Alkyl  jodiden    zurückzuführen sind, befreit.



   Die Wasserabspaltung als zweite Reaktionsstufe geht sehr leicht vor sich, z. B. bereits beim Stehenlassen der   tertiären Hydroxylverlbindungen in    konz. wässrig-alkohol9ischer Salzsäure bei Raumtemperatur, oder durch Erhitzen mit Acetanhydrid.



   Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise erhältlich durch Kondensation von Phthalaldehydsäure mit Acetophenon erhalten werden, z. B. mittels alkoholischer Natronlauge, anschliessende Hydrierung des Kondensationsproduktes, in Gegenwart eines   Kupferohromit-Katalysators    zur 2- (y  Phenyl-propyl)-benzoesäure und Ringschluss,    z. B. mittels Polyphosphorsäure oder nach der Friedel Crafts'schen Methode.



   Geeignete   y-Dialkylaminopropyl-metallverbindun-    gen sind z. B. die aus   γ-Dimethylamino-propylbromid    oder   y-Diäthylamino-propylbromid, sowie    den entsprechenden Chloriden und Jodiden   durch Behand-    lun, mit Gilman-Legierung in einem der weiter oben genannten   ätherartigen    Lösungsmitbel erhältlichen organischen   Magnesiumhalogenide.   



   Die   anschliessende Umsetzung    mit einem organischen Säurehalogenid, z. B. mit Chlorameisensäure  methylester, athylester oder-benzylester,    Benzoylchlorid oder Phosgen, kann in An-oder Abwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie z. B. Benzol, Toluol,   Diäthyläther,    Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder er  höhter    Temperatur durchgeführt werden. Die Säurehalogenide können in äquimolarer Menge oder in   einem Überschuss verwendet    werden und in letzterem Fall als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zusammengeben erfolgt oft bereits die   Wärmeentwick-    lung und Freisetzung des den Rest   R2    enthaltenden Alkylhalogenids.

   Die entstandenen N-Acyl-verbin  dungen werden    z. B. durch behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei erhöhter Temperatur in   höher-      siedenden hydroxylhaltigen Lösungsmitteln    wie z. B.



  Äthylenglykol oder   Diäthylenglykol, bzw.    deren niederen Monoalkyläthern, oder in niederen Alkanolen vorzugsweise im geschlossenen   Gefäss,    zu   Verbindun-    gen der allgemeinen Formel I hydrolysiert.



   Gewünschtenfalls werden die nach dem vorge  nannten    Verfahren erhaltenen Verbindungen, der Formal I in ihre einsäurigen oder gegebenenfalls zwei  säurigen    Salze übergeführt. Zur   Salzbildüng    dienen vorzugsweise Säuren, die in den praktisch in Frage kommenden Mengen pharmakologisch unbedenklich sind, wie beispielsweise Salzsäure,   Bromwasserstoff-    säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Athandisulfonsäure,      ss-Hydroxyäthansulfon-    säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesaure, Salicylsäure und Mandelsäure.

   Zum Zwecke der Reinigung durch Umkristallisation können aber auch Salze von solchen Säuren hergestellt werden, die als Arzneimittelkomponenten nicht üblich sind.



   Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu   Volumteilen    wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) 90 Teile Phthalaldehydsäure und 78 Teile Acetophenon werden in 900   Volumteilen    Athanol gelö Dazu tropft man 780   Volumteile      1-n    Natronlauge. Die Reaktion   ist sohwach exotherm.    Man rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur und giesst dann auf 1500   Volumteile    Wasser. Man säuert mit konz.



  Salzsäure an und kristallisiert das ausgefallene a Phenacyl-phthalid aus Äthanol.   Smp. 140-141 .    b) 130 Teile obigen Produktes werden in 100 Volumteilen Dioxan gelöst und in Gegenwart von 50 Teilen eines mit   Bariumoxyd    stabilisierten Kupfer  chromit-Katalysators    mit mindestens 32    /o    Kupfergehalt unter 150 atm. Druck bei   180-200  bis    zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum vollständig ein.

   Aus dem Rückstand kristallisiert auf Zusatz von Petroläther die 2- (y-Phenylpropyl)-benzoesäure vom Smp.   84-86 .       c)    100 Teile dieser Säure werden mit   500    Teilen Polyphosphorsäure unter Rühren 2 Stunden auf 160  (Innentemperatur) erwäurmt. Man giesst das Reak  tionsgemisch    noch heiss in kaltes Wasser, saugt das rohe 5, 6, 7, 12-Tetrahydro-dibenzo[a, d]   cycloöcten-12-    on (6,   7-Dihydro-dibenzo [a, zd] cycloöcten-12 (5H)-on)    ab, wäscht es vorerst mit Wasser   kongoneutral und      anschliessend    mit Natriumcarbonatlösung, Nach dem  Trocknen wird es aus viel Äthanol   umikristallisiert.   



  Smp.   148 .    d) Zu 15 Teilen mit Jod voraktivierter   Gilman-    Legierung in 70 Teilen Ather gibt man 3   Volumteile    Äthyljodid. Wenn die Reaktion richtig in Gang gekommen ist, tropft man innerhalb einer Stunde 60 Teile frisch destilliertes   y-Dimethylamino-propyl-    chlorid in 200   Volumteilen    abs. Äther zu und kocht das Gemisch   anschliessend    6 Stunden unter Rück  fluss. Hierauf werden    30 Teile 5, 6, 7, 12-Tetrahydro  dibenzo    [a, d] cycloöcten-12-on in 15 Volumteilen abs.



  Benzol zugetropft und das Gemisch 14 Stunden unter   Riickfuss    gehalten. Man kühlt ab und giesst auf ge  sättigte      Ammonchloridlösung und    Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen. Durch Ausschütteln mit dreimal je 150 Volumteilen 2-n Essigsäure werden die basischen Anteile, der organischen Phase entzogen. Die sauren   Auszuge werden    mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und die ausgefallene Base abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene   12-(γ-dimethylamino-      propyl)-12-hydroxy-5,    6, 7,   12-tetrahydro-dibenzo [a, d]-      cycloöcten    schmilzt nach Kristallisation aus.

   Athanol   bei 132-133 .       e)    35 Teile des obigen Reaktionsproduktes werden mit 200 Teilen Acetanhydrid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, und hierauf das Acetanhydrid im Vakuum vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit konz, Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Ather aufgenommen. Man wäscht die Ätherlösung mit Was  ser,    trocknet sie und destilliert den   Ather    ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das   12-(γ-Dimethylamino-propyliden-5,   6, 7, 12tetrahydro-dibenzo [a,   d] cycloöcten vom Kpo, o5    =   168     erhält.



   Das mit   ätbanolischer Salzsäure    in Äther bereitete Hydrochlorid kann aus   Aceton-Ather    umkristallisiert werden und schmilzt dann bei   187-188 .       f)    17 Teile der nach Beispiel le) erhaltenen Verbindung, gelöst in 150 Teilen abs. Benzol, werden innerhalb einer halben Stunde zu 23 Teilen Chlorkoh  lensäureäthylester    zugetropft. Die Reaktion ist leicht exotherm und es entweicht.   Äthylchlorid.    Nach Abklingen der Reaktion kocht man das Reaktionsgemisch 18 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt es dann ab und versetzt es mit Wasser. Die organische Phase wird zur Entfernung basischer Anteile zweimal mit je 50 Volumteilen 2-n Salzsäure ausgeschüttelt.

   Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft, der Rückstand in 140 Teilen Äthylenglykol gelöst und nach Zusatz von 20 Teilen 50    /oiger    Kalilauge   unter starkeml Rühren    18 Stunden bei einer Innentemperatur von ca. 145  gehalten. Nach dem   Abkühlen giesst    man das Reaktionsgemisch auf viel Wasser. Das ausgeschiedene   (5il wird    in Äther aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die basischen Anteile werden der ätherischen Lösung durch dreimaliges Ausschütteln mit je 100 Teilen 2-n Essigsäure entzogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gemacht und das ausgeschiedene   01    in Äther aufgenommen. Man wäscht die   Ätherlösung    mit Wasser, trocknet sie und dampft das Lösungsmittel ab.



  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.



   Man erhält das   12-(γ-Methylamino-propyliden)-    5, 6, 7,   12-tetrahydro-dibenizo    [a, d] cycloöcten vom   Kpo, ooi 142-144 .   



   Das Hydrochlorid schmilzt bei   178-180 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel I EMI3.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 5, 6, 7, 12 Tetrahydro-dibenzo[a, d] cycloocten 12 on der Formel II EMI3.2 mit Dialkylaminopropyl-metallverbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt zur freien tertiären Hydroxylverbindung der Formel III EMI3.3 hydrolysiert, diese Verbindung wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt und die erhaltene Verbindung mit einem organischen Säurehalogenid unter Einschluss der Cl-Halogenide oder einem organischen Säureanhydrid umsetzt und die entstandene Verbin- dung,

   welche anstelle einer niederen Alkylgruppe an einem Stickstoffatom eine organische Acylgruppe trägt, zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung durch die Einwirkung von Acetanhydrid vorgenommen wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisohes Säurehalogenid Chlorkohlensäureäthylester verwendet wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.