CH414638A - Procédé de préparation de nouvelles isoindolinones - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouveïles isoindolinones La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés, les isoindoli- nones de formule générale
EMI0001.0007
dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un groupe hydrocarboné cyclique ou bicyclique saturé contenant de 5 à 8 ato mes d.- carbone endocycliques éventuellement substi tué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs,
ou un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe hydrocarboné saturé cyclique ou bicyclique conte nant 5 à 8 atomes de carbone endocycliques éven tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux al coyle inférieurs, R., représente un atome d'halogène et R#, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
Le to-rme inférieur employé dans ce texte signifie que les radicaux organiques dont il s'agit contiennent au plus 6 atomes de carbone.
En pratique R1 représente principalement un ra dical cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo- octyle ou méthano-2,5 cyclohexyle. Comme exemple de groupe alcoyle substitué par un groupe hydrocar- boné saturé cyclique correspondant à la définition RI, on peut citer le groupe cyclohexylméthyle.
Les isoindolinones substituées obtenues sont des produits industriels utiles qui se sont révélés possé der d'intéressantes propriétés thérapeutiques notam- ment diurétiques, natriurétiques ou salurétiques : à ce titre elles peuvent être employées comme adju vants dans les traitements de l'hypertension.
Les composés, préférés sont ceux pour lesquels Rl a une signification autre qu'atome d'hydrogène, R., représente un atome de chlore et Rs est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, par exemple les chloro-5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 ; chloro-5 cycloheptyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 ;
chloro-5 cyclooctyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 ; chloro-5 cyclopentyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 ; chloro-5 (mé@thyl-3 cyclohexyl)-2 sulfamido-6 isoin- dolinone-1 ;
chloro-5 (méthyl-4 cyelohexyl)-2 sulfamido-6 isoin- dolinone-1 ; chloro-5 (diméthyl-3,4 cyclohexyl)-2 sulfamido-6 iso- indoli_none-1 ; chlore-5 isobutyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 ;
chloro-5 cyclohexylméthyl-2 sulfarnido-6 isoindoli- none-1 ; chloro-5 (méthano-2,5-cyclohexyl)-2 sulfamido-6 iso- indolinone-1 ; chloro-5 cyclohexyl-2 méthylsulfamido-6 isoindoli- none-1.
Les composés de formule 1 sont préparés selon l'invention par réduction d'une phtalimide substi tuée de formule générale
EMI0001.0093
(dans laquelle RI, R., et R3 sont définis comme ci- dessus), de préférence en utilisant les méthodes connues de réduction de l'un des groupes carbonyle d'une phta- limide en un groupe méthylène, par exemple l'étain et l'acide chlorhydrique ou encore la réduction élec trolytique.
Si l'on effectue cette réaction par voie électrolytique on peut opérer en 2 stades et on peut d'abord former le composé
EMI0002.0009
(RI, R2, R.; étant définis comme précédemment) que i l'on réduit à son tour par exemple par l'étain et l'acide chlorhydrique ou électrolytiquement. On ob tient alors le produit de formule I.
Les phtal_imides de formule II peuvent être pré parées par exemple par diazotation d'une phtalimide de formule
EMI0002.0019
Ri et R, étant définis comme précédemment, par traitement par le nitrite de sodium et l'acide chlor hydrique concentré puis réaction du sel de diazonium avec l'anhydride sulfureux dans de l'acide acétique glacial. On obtient le chlorure de sulfonyle de for mule
EMI0002.0025
(RI et R., étant définis comme précédemment).
On fait réagir ensuite ce produit avec la quantité équi moléculaire d'un produit de formule R; <B><U>NH,</U></B> (R3 étant défini comme ci-dessus) et l'on obtient les phtalimides de formule II cherchées.
On peut également obtenir un produit de formule I en préparant d'abord un autre composé répondant lui-même à la formule I mais possédant un substi tuant de formule différente et en transformant, par les méthodes connues, ce substituant en le substituant cherché.
Par exemple les composés de formule I dans les quels R3 représente un radical alcoyle inférieur peu vent être préparés à partir des composés correspon dants dans lesquels R3 représente un atome d'hydro gène en utilisant les méthodes connues d'alcoylation d'un groupe sulfonamido primaire en groupe mono- alcoyisulfonamido ; par exemple en employant comme agent d'alcoylation un ester réactif tel que le diméthyl sulfate en présence d'un alcalin.
On peut en outre convertir les composés de for mule I en sels alcalins en dissolvant le dérivé isoin- dolinone dans la quantité théorique de base alcaline en solution aqueuse ou d'alcoolate alcalin en solu tion alcoolique et en évaporant à sec.
Par le terme méthodes connues , on entend les méthodes employées ou décrites jusqu'ici dans la littérature chimique.
Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> On dissout au bain de vapeur 34,25 g de N-cyclo- hexyl-chloro-4 sulfamido-5 phtalimide dans 342,5 ce d'acide acétique glacial. On ajoute 57 cm3 d'acide. chlorhydrique concentré puis 28,5g d'étain en gra nules.
On agite et chauffe la suspension au bain de va peur pendant 18 heures. On l'évapore à sec puis on extrait le résidu avec 600 cm:, d'eau froide et on filtre.
On dissout le résidu insoluble dans 50 cm-3 de soude 2 N, filtre et verse dans 100 cm-' d'acide chlor hydrique 2 N. On filtre le précipité blanc formé. On le lave à l'eau et on le sèche à 60J. On obtient 28,4 g de produit solide fondant à 247-253. Après recristallisation dans le méthanol on obtient la chloro- 5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 de point de fusion 259-261,1.
On ajoute 2,3 g de sodium métal par petites portions à 200 cm-3 d'éthanol. On obtient une solu tion alcoolique d'éthanolate de sodium. On ajoute à cette solution 32,85 g de chloro-5 cyclohexyl-2 sul- famido-6 isoindolinone-1 et l'on maintient au reflux jusqu'à dissolution complète.
En évaporant à sec, on obtient 35,0g de sel de sodium de la chloro-5 cyclo- hexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 sous forme de solide blanc.
La N-cyclohexyl-chloro-4 sulfamido-5 phtalimide de départ peut être préparée comme suit On fait réagir au reflux pendant 7 heures 19 g de chloro-4 amino-5 phtalimide avec 9,6 g de cyclo- hexylamine dans 70 cm3 d'alcool amylique. On re froidit, filtre et recristallise le résidu dans l'éthanol.
On, obtient la N-cyclohexyl-chloro-4 amino-5 phta- limide de point de fusion 249-250e.
On diazote 9,0g de N-cyclohexyl-chloro-4 amino-5 phtalimide par 2,6 g de nitrite de sodium dans 90 cm-' d'acide chlorhydrique concentré. On verse la solution du sel de diazonium formé dans une solution de 11,2 cm" d'anhydride sulfureux dans 35 cm3 d'acide acétique glacial contenant 0,1 g de chlorure cuivreux. On laisse reposer une heure et on filtre. On lave le résidu à l'eau et on le sèche.
On obtient la N-cyclohexyl-chloro-4 chlorosulfonyl-5 phtalimide de point de fusion 141-150J. On y ajoute 9,2 g de cette N-cyclohexyl-chloro-4 chlorosulfonyl-5 phtalimide à 92 ce d'ammoniac liquide. On évapore à sec et chauffe le produit solide obtenu à 100e en présence de 20 cm@ d'acide chlor hydrique concentré. On refroidit, filtre, lave le résidu à l'eau et sèche.
Une recristallisation dans le métha nol fournit la N-cyclohexyl-chloro-4 sulfamido-5 phtalimide de point de fusion 209-212o.
En opérant comme ci-dessus on réalise les trans formations suivantes N-cyclopentyl chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 cyclopentyl-2 sulfamido-6 isoindolinone de point de fusion 281-285 ;
N-cycloheptyl chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 cycloheptyl-2 sulfamido-6 isoindolinone- 1 de point de fusion 261-262 ;
N-cyclooctyl chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 cyclooctyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 de point de fusion 252-2530 ;
N-(méthyl-4' cyclohexyl) chloro-4 sulfamido-5 phta- limide en chloro-5 (méthyl-4' cyclohexyl)-2 sul- famido-6 isoindolinone-1 de point de fusion 265-270o ;
N-(méthyl-3' cyclohexyl) chloro-4 sulfamido-5 phta- limide en chloro-5 (méthyl-3' cyclohexyl)-2 sul famido-6 isoindolinone-1 de point de fusion 245 250o ;
N-(diméthyl-3',4' cyclohexyl) chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 (diméthyl-3',4' cyclo- hexyl)-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 de point de fusion 274-2760 ;
N-cyclohexylméthyl chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 cyclohexylméthyl-2 sulfamido-6 iso- indolinone-1 de point de fusion 220-2220 ;
N-cyclohexyl chloro-4 méthylsulfamido-5 phtalimide en chloro-5 cyclohexyl-2 méthylsulfamido-6 iso- indolinone-1 de point de fusion 233-2340 ;
N-(méthano-2',5' cyclohexyl) chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 (méthano-2',5' cyclo- hexyl)-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 de point de fusion 274-2750 ;
N-isobutyl chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 isobutyl-2 sulfamido-6 isoindolinone de point de fusion 242-2430 ; Chloro-4 sulfamido-5 phtalimide en chloro-5 sulfa- mido-6 isoindolinone-1 de point de fusion supé rieur à 3500.
<I>Exemple 2</I> On fait une solution de 2 g de N-cyclohexyl chloro-4 sulfamido-5 phtalimide dans<B>100</B> cm3 de mé thanol et 20 cm,', d'acide sulfurique 5 N et on l'élec trolyse à 25-35o dans un bécher de verre en em ployant ure cathode en plomb et pour anode un bâ ton de graphite avec une densité de courant de 0,03 ampèrelcm= et un potentiel de cathode de - 0,7 V par rapport à l'électrode au calomel.
La ca thode de plomb est disposée à la périphérie et l'anode est enfermée dans un sac formé par une membrane semi-perméable (enveloppe de saucisses). (Avant usage on nettoie la cathode, on la dégraisse, on la forme en l'oxydant et en la réduisant plu sieurs fois de suite pendant des périodes de 10 mi nutes dans l'acide sulfurique 5 N en employant de l'aluminium comme autre électrode.) Il se précipite un solide et la précipitation est généralement com plète après le passage de 42 coulombs (soit environ 20 minutes).
Le précipité recueilli par filtration est un mélange de chloro-5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 iso- indolinone-1 et du produit de départ. Le filtrat con tient de la chloro-5 cyclohexyl-2 hydroxy-3 sulfa- mido-6 isoindolinone-1.
On sépare les deux composants du précipité en dissolvant leur mélange dans de la soude 2 N froide, en filtrant et en traitant le filtrat par un excès d'acide chlorhydrique 2 N. La chloro-5 cyclohexyl-2 sulfa- mido-6 isoindolinone-1 se sépare. Après recristallisa- tion dans le méthanol on obtient 0,2 g (10 %) de chloro-5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1, solide blanc de point de fusion 259-2610.
<I>Exemple 3</I> On fait une solution de 1 g de chloro-5 cyclo- hexyl-2 hydroxy-3 sulfamido-6 isoindolinone-1 (ob tenue comme dans l'exemple précédent) dans 50 cm3 de méthanol et 20 cm3 d'acide sulfurique 5 N.
On électrolyse cette solution à 25-35o dans un bécher en verre en employant une cathode de mercure, comme anode une tige de graphite enrobée dans une membrane semi-perméable (enveloppe de saucisses), une densité de courant de 0,1 ampère/cm2 et un potentiel de cathode de -<B>1,25</B> V par rapport à l'élec trode au calomel. Il se forme un précipité et la pré cipitation est pratiquement complète après 70 minu tes.
On le recueille par filtration, il est formé de chlore-5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 (0,55 g - 65 %) brute. Après recristallisation dans. le méthanol, la chloro-5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 iso- indolinone-1 se présente sous forme d'un solide blanc de point de fusion 268-2700.
<I>Exemple 4</I> On dissout<B>1000</B> g de N-cyclohexyl-chloro-4 sul- famido-5 phtalimide dans un mélange de 5,651 de diméthylformamide et<B>5,651</B> de méthanol. On ajoute 835 g de granules d'étain puis 3,451 d'acide chlor hydrique concentré. On chauffe légèrement au bain de vapeur le mélange sous agitation, une réaction assez exothermique démarre. On continue l'agitation et on maintient un léger reflux pendant 3 heures.
On décante les résidus d'étain et concentre la solution sous vide au bain de vapeur jusqu'à début de cris- tallisation. On ajoute sous agitation 2,51 d'acide chlorhydrique concentré, puis on refroidit et filtre. On lave le solide à l'acide chlorhydrique et à l'eau et on le dissout, encore humide, dans 21 de soude 2 N. On dilue la solution par 21 d'eau et on la verse rapidement dans 3 litres d'acide chlorhydrique 2 N.
On agite pendant 1 heure et isole par filtration la partie solide que l'on lave à l'eau. On sèche à 800 et l'on obtient un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange 50/50 de diméthylformamide et de méthanol.
On obtient 548 g (55,5 ()/o) de chloro-5 cyclohexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1, produit so lide de point de fusion 264-2680. Une recristallisation dans le même solvant élève son point de fusion à 266-268.
<I>Exemple 5</I> On dissout 10g de chloro-5 cyclohexyl-2 hy- droxy-3 sulfamido-6 isoindolinone-1 dans un mélange de 56 cm3 de diméthylformamide et 56 cm3 de mé thanol. On ajoute 34 cm3 d'acide chlorhydrique con centré puis. 8,5 g d'étain. On chauffe au bain de va peur tout en agitant pendant 18 heures. On filtre et concentre le filtrat sous vide. On traite le résidu par 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le précipité solide et on le lave avec encore 100 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On dissout le solide dans 50 cm3 de soude 2 N et on verse la solution formée dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N.
Il se forme un précipité que l'on isole par filtration sè che et recristallise dans le mélange diméthylforma- mide/méthanol. On obtient 4,7 g de chloro-5 cyclo- hexyl-2 sulfamido-6 isoindolinone-1 de point de fu sion 259-261.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés de l'isoindo- linone de formule générale EMI0004.0043 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un groupe hydrocarboné saturé cyclique ou bicyclique contenant de 5 à 8 ato mes de carbone endocycliques éventuellement substi tué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieurs,ou un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe hydrocarboné saturé cyclique ou bicyclique conte nant de 5 à 8 atomes de carbone endocycliques éven tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux al coyle inférieurs, R. représente un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule EMI0004.0054 dans laquelle RI, R., R; sont définis comme ci-des sus. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction par l'étain et l'acide chlorhydrique. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction par voie électroly tique. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on réduit d'abord le composé phtalimide en un composé hydroxy-3 isoindolinone-1 puis que l'on réduit ce second composé en dérivé isoindolinone-1. 4.Procédé selon la revendication ou l'une des sous-revendications 1-3, caractérisé en ce que l'on traite le dérivé obtenu par la quantité théorique d'une base ou d'un alcoolate alcalin et que l'on évapore à sec pour isoler le sel alcalin formé.
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| GB27562/61A GB979994A (en) | 1961-07-28 | 1961-07-28 | Isoindolinone derivatives |
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