CH427800A - Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouveaux composés hétérocycliques    La présente invention a trait à un procédé de prépara  tion de nouveaux composés hétérocyliques correspondant  à la formule générale  
EMI0001.0001     
    dans laquelle  R1 réprésente un atome d'hydrogène de chlore de fluor ou  un radical méthyle  R2 représente un groupe alcényle inférieur, alcynyle infé  rieur, haloalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur,  polyhydroxyalcoyle inférieur, acyloxyalcoyle inférieur,  cycloalcoyle, cycloalcoyle alcoyle inférieur, le groupe  cycloalcoyle étant non substitué ou porteur d'un ou  plusieurs substituants choisis dans le groupe des atomes  d'halogène, radicaux hydroxyle et alcoyle.  



  Dans le présent texte le terme inférieur signifie que le  radical auquel il s'applique contient au plus 6 atomes de  carbone, les groupes cycloalcoyle pouvant contenir de  5 à 8 atomes de carbone.  



  Par le terme   acyle   on désigne dans le présent texte  les groupes acyles dérivés des acides monocarboxyliques  (tels qu'acétique ou propioniques), les acides polybasiques,  carboxyliques et thiocarboxyliques (tels que succiniques,  camphoriques, tétrahydrophtaliques, thiodiacétique,     di-          thioacétique,    iminodiacétique, acétyliminodiacétique     di-          glycolique),    les acides aminocarboxyliques à groupe amino  primaire, secondaire ou tertiaire (tels qu'aminoacétique,  méthylaminoacétique, diéthylaminoacétiquepipéridino-    acétique), les acides carboniques et carbamiques contenant  un substituant amino, amino substitué ou carboxy (tels  que 3-diéthylylaminoéthylcarbonique,

       P-carbonyléthyl-          carbonique    3 diéthylaminoéthylcarbamique,     P-carboxyé-          thylcarbamique)    les acides sulfuriques et phosphoriques  insi que les sels de métal alcalin, d'ammonium ou  d'amine desdits acides polycarboxyliques et également les  sels d'addition desdits aminoacides avec un acide accepta  ble pharmaceutiquement, et aussi les dérivés ammonium  quaternaire desdits aminoacides contenant un groupe  amino tertiaire.  



  Lorsque le radical acyle correspond à un acide     poly-          basique    les composés de formule I sont sous la forme de  monoesters tels que hémisuccinate, hémicamphorates,  hémitetrahydrophtalates, hémithiodiacétates,     hémiimino-          diacétates,    hémiacéthyliminodiacétates, hémidiglycolates  sulfates acides et phosphates acides.  



  La présence d'un groupe acide ou amino dans le  résidu acyle des composés de formule I dans lequel     R2     représente un substituant acyloxyalcoyle accroît la solu  bilité dans l'eau des esters de formule I. Cette solubilité  dans l'eau est encore accrue par la formation de sels de  métal alcalin, d'ammonium, d'amine de ces esters ou par  la formation de leurs sels d'addition ou leurs dérivés  ammonium quaternaires.  



  Les produits de formule I dans lesquels R1 représente  un atome de chlore ou de     fluor    ou un radical méthyle ont  été trouvés posséder des propriétés pharmacologiques  intéressantes et en particulier utilisables dans le traitement  de l'hypertension.  



  Comme composés préférés on peut citer les produits de  formule I pour lesquels:  R1 représente un atome de chlore en position 4 et  R2 représente un groupe cyclohexyle, hydroxyalcoyle ou  acyloxyalcoyle tels que  chloro-4 N-cyclohexylphtalimide       chloro-4        N-@-hydroxyéthylphtalimide         chloro-4 N -γ-hydroxypropylphtalimide  et leur hémisuccinate  ainsi que le sel de sodium de l'ester sulfurique des  chloro-4 N-p-hydroxyéthylphtahmide, et chloro-4  N-γ-hydroxypropylphtalimide.

    Suivant l'invention, les composés de formule I sont  préparés par réaction d'un composé de formule:  
EMI0002.0000     
    avec un composé A -     R2     Z et A étant choisis parmi l'un des couples suivants:  (1) Z représente le groupe > N - M,  M représente un atome d'un métal alcalin, et  A représente un atome d'halogène ou un reste sulfuri  que ou sulfonique;  (2) Z représente le groupe > NR3, R3 représentant un  atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant  de 1 à 4 atomes de carbone, et  A représente un groupe amino;  (3) Z représente le groupe > N - CO -<B>CH,</B> et  A représente un groupe amino.  



  Dans le cas (1), la réaction est avantageusement  conduite par chauffage des réactifs dans un solvant  organique polaire non hydroxylique tel que     diméthyl-          formamide    ou diméthylsulfoxyde à une température  comprise entre 60  et le point d'ébullition du solvant  employé.  



  Les dérivés alcalins de phtalimides, utilisés comme  matière de départ, sont eux-mêmes obtenus de façon  connue à partir des phtalimides correspondants par exem  ple par réaction avec un hydrure d'un métal     alcalin    dans  un solvant polaire non hydroxylique (de préférence le  diméthylformamide) à une température comprise entre la  température ordinaire et celle de     l'ébullition    du solvant.  



  Dans le cas (2),     R3    représente de préférence un atome  d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle. On utilise  avantageusement des quantités équimoléculaires des  réactifs dans un milieu solvant organique inerte, de  préférence un alcool tel que l'éthanol ou l'alcool amylique,  un hydrocarbure benzénique tel que benzène, toluène,  xylène ou un hydrocarbure halogéné tel que chloroforme.  La réaction est effectuée de préférence à l'ébullition du  solvant jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniaque.  



  Dans le cas (3), on opère de préférence à température  élevée, avec ou sans solvant.  



  La transformation d'un composé de formule I obtenu  conformément à l'invention en un autre composé de  formule I dont les groupements n'ont pas la même  signification peut se faire selon les méthodes connues.  



  Ainsi, les composés de formule I dans lesquels RI  représente un atome de chlore peuvent être préparés par  chloration directe d'un composé de formule I dans lequel  RI représente de l'hydrogène, selon les méthodes connues  pour la monochloration des phtalimides.  



  Par exemple, lorsque R2 est un groupe acyloxyalcoyle  contenant un groupe     solubilisant    à l'eau tel que groupe  carboxyle (par exemple l'hémisuccinate de N-P     hydro-          xyéthyl    phtalimide), chloration du phtalimide en milieu  aqueux par action du chlore.    Un produit de formule I dans lequel     R2    est un groupe  haloalcoyle peut être converti en composés conformes à  la formule I dans lesquels R2 est un groupe hydroxyalcoyle  par réaction avec une solution basique telle que solution  aqueuse de soude ou d'une amine.  



  Inversement, les composés de formule I dans lesquels  R2 est un groupe hydroxyalcoyle peuvent être convertis en  composés dans lesquels R2 représente un groupe     haloal-          coyle    inférieur par réaction avec un agent d'halogénation  tel que pentachlorure ou tribromure de phosphore.  



  Les produits de formule I dans lesquels     R2    représente  un groupe iodoalcoyle peuvent être préparés à partir des  produits correspondants N-chloroalcoyle ou     N-bromo-          alcoyle    selon les méthodes connues ; par exemple par  réaction avec l'iodure de sodium dans l'acétone.  



  On peut préparer les produits de formule I dans les  quels R2 est un groupe acyloxyalcoyle selon les méthodes  connues à partir des produits correspondants pour les  quels R2 représente un groupe haloalcoyle ou     hydroxy-          alcoyle.    Par exemple un produit N-haloalcoyle de formule  I tel qu'un iodoalcoyle peut être traité par un sel métallique  par exemple sel de sodium ou d'argent de l'acide conve  nable pour donner le composé N-acyloxyalcoyle corres  pondant.  



  Par exemple, on peut faire réagir un composé     N-          iodoalcoyle    avec de l'acétate de sodium ou du phosphate  monoargentique et obtenir l'acétate ou le phosphate  diacide correspondant.  



  Les composés dans lesquels     R2    représente un groupe  acyloxyalcoyle défini comme précédemment, peuvent être  préparés par estérification du composé hydroxyalcoyle  correspondant selon les méthodes connues de préparation  d'esters d'alcools, y compris les méthodes connues pour la  monoestérification des alcools avec les acides dibasiques.  



  Par exemple, les esters des acides monobasiques tels  qu'acide acétique ou propionique peuvent être préparés  par réaction d'un alcool de formule I avec l'acide ou  l'anhydride approprié en présence d'un agent de condensa  tion tel que l'acide sulfurique concentré ou le chlorure de  zinc, ou encore par réaction avec le chlorure d'acide  approprié. Les esters de diapolyacides peuvent être  préparés à partir des composés N-hydroxyalcoyle de  formule I par réaction avec une quantité équimoléculaire  de l'acide ou de l'anhydride approprié di ou polybasique  en présence de pyridine.  



  Les dérivés des métaux alcalins des esters sulfuriques  acides peuvent être préparés en faisant réagir un alcool de  formule I avec un chlorosulfonate alcalin tel que le     chloro-          sulfonate    de sodium dans un solvant convenable tel que le  chloroforme.  



  Les phosphates acides de formule I peuvent être  préparés par action du composé N-hydroxy de formule I  avec un halogénure phosphorodimorpholidique et en  convertissant le phosphorodimorpholidate correspondant  en le phosphate acide désiré.  



  Les composés acyloxyalcoyle de formule I dérivés des  amino acides tel que l'acide aminoacétique peuvent être  préparés à partir des composés correspondants     hydroxy-          alcoyle    de formule I par réaction avec un halogénure d'un  acide halogéné tel que le chlorure de     chloracétyle    de façon  à donner     l'haloester    correspondant, qui, par réaction  ultérieure avec l'ammoniaque ou avec une amine primaire,  secondaire ou tertiaire donne les esters voulus, respective  ment     amino,        alcoylamino    ou     dialcoylamino,    par exemple  par réaction avec un halogénure d'alcoyle.

        On peut préparer de façon semblable les esters de  formule I dérivés des acides carboniques ou carbamiques  contenant un groupe amine, ou     amine,    substitué ou un  groupe carboxy comme agent solubilisant à partir des  dérivés hydroxyalcoylés de formule I à l'acide d'une pro  duction préalable du chloroformiate correspondant par  l'action du phosgène. On fait ensuite réagir le     chloro-          forminte    avec un amine, alcool, une diamine un     hydro-          xyacide    ou un amine, acide pour obtenir respectivement les  aminocarbonates, aminocarbamates, carboxycarbonates  et carboxycarbamates.

   Les carbonates amine, primaires, les  secondaires tertiaires ou d'ammonium quaternaire de  formule I peuvent être préparés par réaction d'une  N-hydroxyalcoylphtalimide de formule I avec un     chloro-          formiate    de chloroalcoyle tel que le chloroformiate de  chloro-2-éthyle et en faisant réagir le carbonate de     chloro-          alcoyle    produit avec l'ammoniaque ou une amine primaire,  secondaire ou tertiaire.  



  Lorsqu'on désire utiliser dans des buts thérapeutiques  les composés de formule I sous la forme de leurs sels  d'addition ou de dérivés ammonium quaternaire,     c'est-à-          dire    quand le groupe R2 est un groupe acyloxyalcoyle  substitué par un groupe amine, ou amine, substitué ou  lorsque le groupe     R2    représente un groupe acide libre que  l'on salifie, il est bien évident que l'on n'emploiera pratique  ment que les acides dont les anions sont relativement  inoffensifs pour l'organisme et dont les effets secondaires  ne risquent pas de contrarier ceux du produit. En règle  générale on n'envisagera que les sels des acides non  toxiques.

   Les acides forts conviennent particulièrement tels  que les hydracides, spécialement l'acide chlorhydrique,  les phosphates, sulfates, méthanesulfonates, iséthionates  et éthanedisulfonates. De même les dérivés ammonium  quaternaires convenables comprennent en particulier les  chlorométhylates, bromométhylates, iodométhylates et  méthylsulfates. Les sels d'addition avec les acides et les  sels ammonium quaternaires peuvent être préparés à  partir des bases de formule I selon les méthodes connues  pour la préparation des sels et des dérivés ammonium  quaternaires.  



  Pour les sels d'addition avec les acides, on peut par  exemple mélanger la base voulue avec une quantité  équivalente de l'acide dans un solvant et isoler le sel par  filtration après, si nécessaire, évaporation de tout ou partie  du solvant. On peut le     purifier    par cristallisation ou toute  autre méthode usuelle.  



  Les sels d'ammonium quaternaires peuvent être  préparés par réaction de l'amine de formule I avec un  excès d'halogénure ou de sulfate d'alcoyle dans un solvant  convenable. On peut les isoler et les purifier comme il l'a  été dit pour les sels d'addition.  



  Les sels peuvent être aussi préparés à partir des acides  de formule 1 dans lesquels     R2    est un reste acyle dérivé d'un  acide polybasique, par réaction avec les bases telles que  la soude ou la potasse, l'ammoniaque ou les amines telles  que les éthanolaminées par réaction des acides de formule I  avec une quantité équivalente de base précitée non toxique.  Les sels obtenus peuvent être purifiés et isolés comme il l'a  été dit pour les sels d'addition avec les acides.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention.  <I>Exemple 1</I>  On maintient au reflux 552 g de chloro-4 phtalimide  (préparée selon Crossley J.C.S. (1931) 80) avec 298 g de  cyclohoxylamine dans 5520 cm3 d'alcool amylique jusqu'à  cessation du dégagement d'ammoniaque. On refroidit la    soulution, on filtre et sèche le solide que l'on fait cristalliser  dans l'éthanol.  



  On obtient 524 g de chloro-4 N-cyclohexylphtalimide  de point de fusion 134-136 .  



  On obtient de la même façon en partant de l'amine  convenable les  chloro-4 N-allyl phtalimide de point de fusion 71-73   chloro-4N-cyclohexylméthylphtalimide de point de fusion  124-126   chloro-4 N-(méthyl-4 cyclohexyl)-phtalimide point de  fusion 87-89   chloro-4 N-(3 hydroxyéthyl phtalimide point de fusion  127-129   chloro-4 N-hydroxyméthyl phtalimide point de fusion  126-129   chloro-4 N-&gamma;

  -hydroxy propyl phtalimide point de fusion  101-103   On fait réagir 36 g de chloro-4 N-(3     hydroxyéthyl-          phtalimide    (préparé comme décrit ci-dessus) avec 16 g  d'anhydride succinique dans 30 cm3 de pyridine au     bain-          marie.    On     concentre    sous vide le produit de la réaction et  on traite le résidu avec de l'acide chlorhydrique à<B><I>50%.</I></B>  On filtre le précipité solide. On le sèche et on le recristallise  dans un mélange 50/50 de benzène-éther de pétrole léger.  On obtient 23 g d'hémisuccinate de chloro-4 N-(3     hydroxy-          éthylphtalimide    de point de fusion 113-116 .  



  En opérant de façon semblable, on convertit le chloro-4  N-&gamma; hydroxypropylphtalimide (préparé comme décrit  ci-dessus) en hémisuccinate de point de fusion 82-88 , et  le chlore, 64 N-g hydroxyéthylphtalimide en     hémitétra-          hydrophtalate    de point de fusion 114-118 .  



  On ajoute à une température inférieure à 10  une  solution de 11,25 g de chloro-4 N-h     hydroxyéthylphtali-          mide    (préparé comme décrit ci-dessus) dans 150 ce de  chloroforme à un mélange de 3,35 cm3 d'acide     chloro-          sulfonique    et 2,95 g de chlorure de sodium dans 10 cm3 de  chloroforme. On filtre le précipité solide obtenu et on le  recristallise dans un mélange 50/50 de méthanol et d'eau.  On obtient le sel de sodium de l'ester sulfurique de     chloro-          4    N-(3 hydroxyéthylphtalimide de point de fusion supérieur  à 360 .  



  En opérant de la même façon, on convertit le chloro-4  N-&gamma; hydroxypropylphtalimide (préparé comme décrit  ci-dessus) en sel de sodium de l'ester sulfurique du chloro-4  N-&gamma; hydroxypropylphtalimide de point de fusion supérieur  à 360 .  



  On chauffe au bain de vapeur 11,3 g de chloro-4 N-(3  hydroxyéthylphtalimide avec 27 g de tribromure de  phosphore pendant 2 heures. On refroidit le     mélange     réactionnel et on le verse dans de l'eau. On filtre le solide  qui s'est séparé et on le     recristallise    dans un mélange  éthanol/eau 50/50. On obtient 4,4 g de N-P     bromoéthyl-          chloro-4    phtalimide de point de fusion 114-116 .    <I>Exemple 2</I>  On dissout 20 g de     chloro-4        phtalimide    dans 180     cm3     de     diméthylformamide.    On ajoute à cette solution 5,24 g  d'hydrure de sodium sous forme d'une émulsion à 50  dans l'huile.

   A la suspension obtenue, on ajoute à 70 ,  13,1 g de bromure de     propargyle    dans 20 c<I>e</I> de     diméthyl-          formamide.    On chauffe la suspension résultante à 70-75   pendant une heure, l'ensemble se dissout. On refroidit      cette solution et on la verse dans l'eau. On recueille la  partie solide que l'on cristallise dans l'éthanol. On obtient  11,5 g de chloro-4 N-propargylphtalimide de point de  fusion 112-114 .  



  En opérant de la même façon, mais en     faisant    la  réaction de la chloro-4 phtalimide avec l'éthylène     chlorhy-          drine,    on obtient la chloro-4 N-P hydroxyéthylphtalimide  de point de fusion 126-127 . Si l'on effectue la réaction avec  le dibromure d'éthylène, on obtient la chloro-4 N-P  bromoéthylphtalimide de point de fusion 114-116 .  



  <I>Exemple 3</I>  En opérant comme dans l'exemple 1, on convertit le  fluoro-4 phtalimide (p.± 185-210 ) en fluoro-4 N-P  hydroxyéthylphtalimide de point de fusion 97-99 .  



  <I>Exemple 4</I>  On ajoute 40 g de chloro-4 N-P bromoéthylphtalimide  (préparé comme dans l'exemple 2) à une solution de 85 g  d'iodure de sodium dans 120 cm3 d'acétone. On chauffe la  solution au     reflux    pendant plusieurs heures. On évapore  à sec sous vide et on triture le résidu avec de l'eau. On  fait cristalliser dans l'eau et on obtient 37 g de chloro-4  N-P iodoéthylphtalimide de point de fusion 119-121 .  



  <I>Exemple 5</I>  On chauffe à l50  pendant 3 heures 45,8 g     d'anhydride     nitro-3 phtalique et 23,5 g de cyclohexylamine. On  refroidit et fait     cristalliser    dans l'éthanol. On obtient  52,5 g de nitro-3 N-cyclohexylphtalimide de point de  fusion 162-164 .  



  On dissout 52 g de ce nitro-3 N-cyclohexylphtalimide  dans 700 cm3 d'éthanol et on le réduit par l'hydrogène en  présence de nickel Raney à 37  à une pression de 5 kg/ce.  On obtient 21,5 g d'amino-3 N cyclohexylphtalimide de  point de fusion 171-174 .  



  On met en suspension ces 21,5 g d'amino-3     N-cyclo-          hexylphtalimide    dans 215 cm3 d'acide chlorhydrique  concentré et 215 cm3 d'eau. On ajoute à cette suspension  à 0-5 , 6.55 g de nitrite de sodium dissous dans 13<I>ce</I>  d'eau. On obtient une solution de chlorure de diazonium  à laquelle on ajoute 17,6 g de chlorure cuivreux dans  115 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le  précipité solide, on le lave à l'eau, on le sèche et on le  recristallise dans l'acide acétique glacial. On obtient 9 g de  chloro-3 N-cyclohexylphtalimide de point de fusion  165-l68 .    <I>Exemple 6</I>    On ajoute 5 g de chloro-4 N-g bromoéthylphtalimide  à une solution de 2,6 g de potasse dans 5 cm3 d'eau. On       chauffe    au bain de vapeur jusqu'à dissolution.

   On  acidifie avec 10 ce d'acide chlorhydrique 2N et on  extrait du chloroforme. On évapore à sec l'extrait     chloro-          formique    et l'on obtient 2 g d'un produit blanc. On chauffe  celui-ci à 150-160  pendant 2 heures. On le refroidit et on  le fait cristalliser dans l'eau. On obtient le chloro-4 N-P  hydroxyéthylphtalimide de point de fusion 1l8-120 .  



  <I>Exemple 7</I>  On mélange 1,63 g d'hémisuccinate de chloro-4 N-(3  hydroxyéthylphtalimide et 0,42 g de bicarbonate de sodium  et on les dissout dans 10 cm3 d'eau. On évapore la solution  à sec et l'on obtient l'hémisuccinate sodique de chloro-4  N-(3 hydroxyéthylphtalimide.         Exemple   <I>8</I>  On chauffe au reflux 7,5 g de     chloro-4-N-méthylphtali-          mide    (Bull. Soc. Chim. 1957-569) dissous dans 7,5 g  d'alcool amylique avec 2,35 g d'éthanolamine jusqu'à ce  qu'il ne se dégage plus de méthylamine. On refroidit le  mélange réactionnel et isole par filtration le     solide    formé.  On recristallise dans l'eau et on obtient le N-hydroxyéthyl  chloro-4 phtalimide de point de fusion 127-128  identique  à celui obtenu dans l'exemple 1.

Claims (1)

1. REVENDICATION I Procédé de préparation de composés de formule: EMI0004.0015 dans laquelle: Ri représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical méthyle, R2 représente un groupe alcényle, alcynyle, haloalcoyle, hydroxyalcoyle, polyhydroxyalcoyle ou acyloxyalcoyle d'au plus 6 atomes de carbone, cycloalcoyle ou cyclo- alcoyle-alcoyle dont le reste cycloalcoyle contient de 5 à 8 atomes de carbone et le reste alcoyle contient au plus 6 atomes de carbone; le groupe cycloalcoyle étant non substitué ou porteur d'un ou de plusieurs substituants choisis dans le groupe des atomes d'halogène, radicaux hydroxyle ou alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

   EMI0004.0018 avec un composé A - R2 Z et A étant choisis parmi l'un des couples suivants: 1. Z représente le groupe > N - M, M représentant un atome d'un métal alcalin, et A représente un atome d'halogène ou un reste sulfurique ou sulfonique, 2. Z représente le groupe > NR3, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un groupe amino; 3. Z représente le groupe > N - CO - CH3 et A représente un groupe amino. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière de départ un composé de formule II dans laquelle R2 représente un groupe alcényle, alcynyle, haloalcoyle, hydroxyalcoyle, polyhydroxyal- coyle, cycloalcoyle ou cycloalcoylalcoyle avec ou sans les substituants mentionnés et Z représente un groupe > N - M ou > N - H. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise comme matières de départ des composés de formules II et III dans lesquelles R2 représente un groupe acyloxyalcoyle et Z représente un groupe > N - Mou > N - H.

   REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I et dans lesquels R2 de la formule ci-dessus représente un groupe hydroxyalcoyle, pour la préparation des composés de même formule dans laquelle R2 représente un groupe acyloxyalcoyle ou haloalcoyle.