CH429717A

CH429717A - Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten, therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number: CH429717A
Application number: CH719362A
Authority: CH
Inventors: Vargha Laszlo Dr Prof; Marta Dipl Ing Rados; Endre Dipl Ing Kasztreiner; Laszlo Dr Med Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1961-06-26
Filing date: 1962-06-15
Publication date: 1967-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten, therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Es wurden schon mehrere Steroidverbindungen ana- bolischer Wirkurig "in der Literatur beschrieben und in die therapeutische Praxis eingeführt. Die bekanntesten solcher Produkte sind das L11-Dehydro-17.a-methyl-te- stosteron und das Norandrostenolonphenylpropionat; beide zeigen zwar eine vorteilhafte anabolische Wirk samkeit, weisen aber auch unerwünschte hormonale Ndbenwirkungen auf.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Her- stdiung meuer, im -D=Ring durch eine Hydroxylgruppe und in "3- und 16-Stellung durch stickstoffhaltige basi- sche,Gruppen -substituierte A,3H>5-Steroide der Formel
EMI0001.0022
worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, R und R' für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-,

Aryl- oder Aralkylgruppen stehen und diese Gruppen R und R' gegebenenfalls noch durch Hydroxyl- oder Alkylgruppen substituiert sein und/oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch einen, gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthal tenden heterozyklischen Ring bilden können und ihren Salzen.

Diese Steroide besitzen gegenüber den erwähnten, bekannten anabolischen Steroiden den wichtigen Vor teil, dass sie neben der erwünschten anabolischen Wirk samkeit keine unerwünschten androgenen, östrogenen oder andere hormonale Wirkungen zeigen.

Diese neuen Verbindungen können daher vorteilhaft in der Therapie, und zwar sowohl auf oralem Wege, als auch in der Form von öligen :oder wässerigen Lösungen, pa- renteral angewendet werden.

Diese neuen Steroide werden gemäss der vorliegen den Erfindung derart hergestellt, dass man 16,17-Oxi- do-A4 pregnen-3,20-dion, bzw. dessen in der 21-Stel- lung eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe enthaltende Derivate der Formel
EMI0001.0055
mit einem sekundären Amin der Formel (II)
EMI0001.0058
umsetzt. Dabei werden zwei basische Gruppen in das Mole kül eingeführt,

und zwar eine in der 3-Stellung und die andere -höchstwahrscheinlich in die 16-Stellung unter gleichzeitiger Aufspaltung des 16,17 -Epoxydringes, wobei in der 17-Stellung eine a-Hydroxylgruppe ausge bildet wird.

Die genaue Struktur des dabei entstehenden Produktes -konnte zwar noch-nicht völlig ermittelt wer den, es ist aber mit höchster Wahrscheinlichkeit anzu- nehmen,-dass die Reaktion im Sinne der nachstehenden Formeln abläuft:

EMI0002.0001
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann derart erfolgen, dass man das 16,17-Oxido-A4- pregnen-3,20-dion oder dessen in der 21-Stellung eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe enthaltende Derivate mit oder ohne Anwendung eines Verdünnungsmittels, vor- teilhaft bei erhöhter Temperatur, mit der dem ge wünschten Endprodukt entsprechenden sekundären Base reagieren lässt. Als Verdünnungsmittel können gegenüber den Reaktionskomponenten inerte organische Lösungsmittel, z.

B. niedere Alkohole, Dioxan usw. ver wendet werden; vorteilhaft wird zu diesem Zweck ein Überschuss der sekundären Base der Formel II ange wendet. Die Reaktion kann im Falle von niedrig sieden den Reaktionskomponenten bzw. Verdünnungsmitteln in geschlossenem Gefäss durchgeführt werden. Da der 16,17-Oxido-Ring ziemlich widerstandsfähig gegen Basen ist, kann man die Umsetzung vorteilhaft in der Anwesenheit von solchen Stoffen durchführen, die eine beschleunigende Wirkung auf die Reaktion ausüben. Als solche Stoffe können nach unseren Erfahrungen z. B.

Phenol oder Wasser verwendet werden, in deren Gegen wart die Aufspaltung des Epoxydringes und die gleich zeitige Addition der Base schon bei niedrigerer Tempe ratur und in kürzerer Zeit vollzogen wird.

Wenn die als Ausgangsstoff verwendete Steroidver bindung der Formel I in der 21-Stellung eine Acyloxy- gruppe enthält, so kann diese während der Reaktion ganz oder teilweise abgespaltet werden, wodurch im Endprodukt am 21-Kohlenstoffatom eine Hydroxyl- gruppe gebildet wird.

Als sekundäre Basen der Formel Il können im erfin dungsgemässen Verfahren besonders Dialkylamine z. B. Dimethylamin, in den Alkylgruppen substituierte Dial- kylamine, z. B. Diäthanolamin, ferner heterocyklische sekundäre Amine, z. B. Morpholin, Methylmorpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin usw. verwendet werden.

Beispiel 1 3,16-Dimorpholino-3,5-pregnadien-17a-ol-20-on 3,3 g 16a,17a-Oxido-progesteron werden finit 0,9 g Phenol und 10 ml Morpholin versetzt und das Gemisch 1.6 Stunden bei 130-135 C gerührt. Nach Abkühlen wird der überschuss dies Morpholins abdestilliert,

der Rückstand mit 30 ml Methanol verrieben, abgesaugt, seit Methanol gewaschen und aus Äthylacetat umkristal- lisiert. Das Produkt schmilzt bei 263-266 C; [ab = -121,7',(e = 1, Chloroform).

t Beispiel 2 3,16-Dipiperidino-3,5-pregnadien-17a-ol-20-on Das Gemisch von 3,3g 16a,17a-Oxido Progesteron, 0,9 g Phenol und 10 ml Piparidin wird in einem Bom- benrohr 16 Stunden bei 135' C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt. Der Überschuss des Piperidins

wird ;abdestühert, der Rückstand mit 30 ml Methanol verrieben, abgesaugt und aus Äthylacetat um- kristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 212,216 C; [alt = -109 (C = 1, Chloroform).

Beispiel 3 3,16 Dipyrrolidino-3,5-pregnadien-17a-ol-20-on Das Gemisch von 3,3 ,g 16:a,17a-.Oxido-progesteron, 0,9 ig Pheniol und 10 ml Pyrrolidin wird in einem Bom benrohr 20 Stunden bei 140 C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt. Es wird mit <RTI

ID="0002.0123"> Methanol ver rieben, abgesau,gt, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 267- 272 C; [alD = -121 (c = 1, Chloroform).

Beispiel 4 3,16-Di-(N,N'-dimethylamino)-3,5-pregnadien- 17a-ol-20-on Das Gemisch von 6,6 g 16a,17a-Oxido-progesteron, 1,8:g Phenol und 40 ml flüssigem Dimethylamin wird in ein= Autoklaven 20 Stunden bei 145-150 C gehalten.

Nach Abkühlen wird .das Produkt mit Methanol ver rieben, .abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 240- 246 C; [ab = -148,5 (c = 1, Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen A3,5-Steroiden der Formel EMI0002.0165 worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, R und R' für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl oder Aralkylgruppen stehen,

und diese Gruppen R und R' gegebenenfalls noch durch Hydroxyl- oder Alkylgruppen substituiert sein und/oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom auch einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthal tenden heterozyklischen Ring bilden können und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 16,17-Oxi- do-Q4-pregnen-3,20-dion bzw.

dessen in der 21-Stellung eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe enthaltende Deri vate der Formel (I) EMI0003.0006 mit einem sekundären Amin der Formel EMI0003.0008 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung der Steroidverbindung der Formel I mit dem sekundären Amin der Formel 1I in der Gegenwart von Phenol oder Wasser durchgeführt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen AIA5-Steroide in Säureadditionssalze überführt.