CH419145A

CH419145A - Verfahren zur Herstellung von Benzamidobenzanilid-Derivaten

Info

Publication number: CH419145A
Application number: CH865966A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Hirt
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1964-01-29
Filing date: 1964-01-29
Publication date: 1966-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzamidobenzanilid-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidobenzanilid-Derivaten der Formel :
EMI1.1
worin die Reste R gleich oder verschieden sind und Athylen oder Trimethylen, in welchem einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 4 C-Atomen ersetzt sein können, bedeuten, sowie von Säure-Additionssalzen davon.

Die gewünschten Produkte werden erfindungs- gemäss erhalten, wenn man ein Mono-oder Dinitril der Formel :
EMI1.2
worin einer der Reste R'die Nitrilgruppe und der andere die Nitrilgruppe oder einen basischen Rest der Formel :
EMI1.3
worin R die genannte Bedeutung hat, darstellt, mit Schwefelwasserstoff oder alkoholischer Salzsäure und dann mit einem Diamin der Formel : H*aN-R-NHo X worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt.

Beispielsweise wird das Mono-oder Dinitril in Dimethylformamid gelöst, und in die Lösung wird in Gegenwart einer starken Base, wie Piperidin oder Triäthylamin, bei Zimmertemperatur Schwefelwasser- stoffgas eingeleitet. Das dabei gebildete Thioamid kann mit Wasser ausgefällt und ohne Lösungsmittelzusatz mit einem Überschuss des gewünschten Diamins auf etwa 110 C erhitzt werden. Die Isolierung der Produkte geschieht z. B. in üblicher Weise.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Mono-oder Dinitrile können ihrerseits z. B. erhalten werden, wenn man ein Amin der Formel :
EMI1.4
oder ein Additionssalz davon, mit einer Carbonsaure der Formel :
EMI1.5

EMI2.1
oder einem reaktionsfähigen Derivat, insbesondere dem Anhydrid, Halogenid, Ester oder Thioester einer solchen, umsetzt, wobei einer der beiden Ausgangsstoffe einen Phenylenrest, der andere zwei Phenylen- reste aufweisen soll.

Die Verbindungen entsprechend Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren gewonnen werden. Als Salze der Basen gemäss Formel I seien die jenigen der Schwefeläure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,
Citronensäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und dergleichen erwähnt.

Durch besonders gute Löslichkeit zeichnen sich die Salze von Hydroxycarbonsäuren, Ketocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren aus, insbesondere die Salze der
Glykolsäure, Milchsäure, Zuckersäure, Schleimsäure, Ascorbinsäure, Heptagluconsäure, Galactosidogluconsäure, Galactosido-hepta- gluconsäure,
Lävulinsäure und der Glutaminsäure.

Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Verbindungen gemäss Formel I und ihre Salze sind neue Verbindungen, welche biologische Wirkungen zeigen. Sie besitzen eine stark wachstumshemmende Wirkung auf verschiedene Bakterien und Protozoen, insbesondere Mycobacterium tuberculosis und Trypanosomen, und können somit als Chemotherapeu- tika verwendet werden. Ferner eignen sie sich zur Krebsbekämpfung, insbesondere zur Bekämpfung der Leukämie. Schliesslich können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen benutzt werden.

Die antileukämische Wirkung wird bei der durch Ubertragung von Krebszellen künstlich leukämisch gemachten Maus mit Wirkstoffmengen von etwa 1 bis 500 mg/kg/Tag erzielt und äussert sich in einer Verlängerung der Uberlebenszeit gegenüber unbehandelten Kontrolltieren. Die Uberlebenszeit der Kontrolltiere zu 100% gesetzt, beträgt die Uberlebenszeit z. B. bei täglicher Verabreichung von 3, 7 mg/kg des Produktes gemäss nachfolgendem Beispiel 1 311%.

Im Gegensatz zu andern antileukämischen Verbin dungen, welche i. v. oder i. p. injiziert werden müssen, ist diese Substanz auch bei oraler Verabreichung wirksam.

Zur Bekämpfung anderer Krebsarten sowie für chemotherapeutische Zwecke, insbesondere zur Be kämpfung von Tuberkulose und Trypanosomenerkrankungen, eignen sich auch andere Arzneiformen und Applikationsweisen. Zum Beispiel können Carcinome, Sarcome oder Tuberkuloseherde lokal behan- delt werden. Neben Lösungen beziehungsweise Suspensionen kommen für solche Zwecke auch pulver-oder salbenförmige Präparate in Frage, die ausser dem Wirkstoff die üblichen Träger-und Hilfsstoffe enthalten.

Beispiel 1
Durch Kondensation von p-Aminobenzonitril mit p-Nitrobenzoesäurechlorid erhaltenes 4-Nitro-4'cyanobenzanilid wird katalytisch zu 4-Amino-4'- cyanobenzanilid hydriert, welches mit p-Cyanobenzoesäurechlorid zu 4'-Cyano-4-(p-cyanobenz- amido)-benzanilid kondensiert wird.

In eine Suspension von 110 g dieses Dinitrils vom Schmelzpunkt 320-325 C in einem Gemisch aus 110 ml Piperidin und 330 ml Dimethylformamid leitet man unter Kühlen bei einer Temperatur von höchstens 50 C Schwefelwasserstoffgas ein. Es bildet sich eine klare Lösung, aus welcher sich ein gelber Feststoff abscheidet. Die Schwefelwasserstoffzufuhr wird nach einer Stunde unterbrochen, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach Abkühlen auf 0 C wird der gelbe Fest- stoff durch Filtrieren isoliert, mit Dimethylformamid, Dimethylformamid/Methanol und Methanol gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 123 g 4'-Thiocarbamoyl-4- (p-thiocarbamoylbenzamido)-benzanilid vom Schmelzpunkt 328 C (Zersetzung).

In 300 g 1,3-Diaminopropan trägt man 106 g des oben erhaltenen Dithioamids ein und erwärmt das Gemisch langsam auf dem Dampfbad. Nach 3stündigem Erhitzen setzt man 300 ml Methanol zu und kocht während einer weiteren Stunde unter mässigem Rückfluss ein. Dann versetzt man das Re aktionsgemisch mit 2 Liter Wasser, isoliert den abgeschiedenen Feststoff durch Filtrieren und wäscht ihn mit Wasser, Methanol und nochmals mit Wasser.

Der Feststoff wird in einem Gemisch aus 2 Liter Wasser und 150 g Milchsäure suspendiert. Die Suspension wird zur Abscheidung von Schwefel aufgekocht, mit Kohle filtriert und nochmals kurz gekocht, bis sich kein Schwefelwasserstoff mehr entwickelt. Man filtriert heiss bei 70 C und versetzt das klare, heisse Filtrat mit einer Lösung von 200 g Kochsalz in 500 ml Wasser, wobei sich sofort ein Niederschlag bildet. Dieser wird nach Stehenlassen über Nacht durch Filtrieren isoliert, mit Wasser und Athanol gewaschen und am Vakuum getrocknet.

Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in 1 Liter 80 % iger Ameisensäure von 70 C, filtriert und versetzt das Filtrat bei 60 C mit 400 ml absolutem Athanol und 100 ml äthanolischer Salzsäure.

Der gebildete Niederschlag wird nach Stehenlassen über Nacht bei 0 C durch Filtrieren isoliert, mit absolutem Athanol und Ather gewaschen und am Vakuum bei 40 C über Natriumhydroxyd auf konstantes Gewicht getrocknet. Man erhält 123 g 4'- (1, 4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl)-4- (p [1, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl] benzamido)-benzanilidWdihydrochlorid, welches ab 400 C Braunfärbung zeigt.

Beispiel 2
8,0 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 1 werden mit 30 ml Athylendiamin vermischt und während 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Methanol, isoliert den ausgefallenen Feststoff durch Filtrieren, löst ihn heiss in einem Gemisch aus Wasser und Propionsäure, filtriert die heisse Lösung nach einer Stunde mit Kohle und versetzt das heisse Filtrat mit wässriger Kochsalzlösung. Der ausgefallene hellgelbe Feststoff wird bei 30 C durch Filtrieren isoliert, mit Wasser, Aceton und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 8,8 g 4'- (2-Imidazelin-2-yl)-4-(p-[2-imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid, welches ab 380 C Braunfärbung zeigt.

Beispiel 3
10,0 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 1 werden auf dem Dampfbad mit 20 g 1,2-Diaminopropan erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in gleicher Weise aufgearbeitet wie in Beispiel 1. Man erhält 6,0 g 4'- (4-[oder 5]-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-4-(p- [4- (oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 355 C (Zersetzung).

Beispiel 4
Durch Kondensation von p-Aminobenzonitril mit m-Nitrobenzoesäurechlorid erhaltenes 3-Nitro-4'- cyanobenzanilid wird katalytisch zu 3-Amino-4'cyanobenzanilid hydriert, welches mit p-Cyano benzoesaurechlorid zu 4'-Cyano-3- (p-cyanobenzamido)-benzanilid kondensiert wird.

In eine Suspension von 35 g dieses Dinitrils (Schmelzpunkt 285 C) in einem Gemisch aus 40 ml Piperidin und 120 ml Dimethylformamid leitet man während 1/2 Stunde Schwefelwasserstoffgas ein. Die erhaltene klare Lösung wird über Nacht stehengelas- sen und dann mit Wasser verdünnt. Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und nacheinander mit Wasser, verdünnter Essigsäure, Wasser, Methanol und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 41 g 4'-Thiocarbamoyl-3-(p-thiocarbamoyl- benzamido)-benzanilid vom Schmelzpunkt 240 C (Zersetzung).

11 g dieses Dithioamids werden mit 20 g 1, 2-Di- aminopropan vermischt und auf dem Dampfbad während einer Stunde erwärmt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert zur Isolierung des entstandenen Feststoffes, wäscht mit Wasser und löst ihn in einem kochenden Gemisch aus Wasser und Milchsäure. Man filtriert die heisse Lösung mit Kohle und versetzt das Filtrat mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung, wobei sich ein Feststoff abscheidet. Dieser wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum über Natriumhydroxyd getrocknet. Die so erhaltene Base wird in wenig absolutem Athanol gelöst, und die Lösung wird mit 20 ml äthanolischer Salzsäure und hierauf mit Äther versetzt.

Der dabei ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit Aceton und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhält 13 g
4'- (4- [oder 5]-Methyl-2-imidazolin-2-yl)-3-p [4- (oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-yl]- benzamido)-benzanilid-dihydrochl'orid vom Schmelzpunkt 255-265 C (Zersetzung).

Beispiel 5
15 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 1 werden mit 30 ml 1,3-Diaminopropan vermischt und auf dem Dampfbad eine Stunde erwärmt. Das Reaktions- gemisch wird sodann mit Wasser versetzt, wobei sich ein Feststoff abscheidet, welcher durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und in einem kochenden Gemisch aus Wasser und Milchsäure gelöst wird. Man filtriert die heisse Lösung mit Kohle und versetzt das klare Filtrat heiss mit 10% iger Salzsäure. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab, welcher bei 50 C durch Filtrieren isoliert, mit verdünnter Salzsäure, Aceton und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet wird.

Man erhält 19 g
4'- (1, 4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinyl)-3- (p [1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 295 C (Zersetzung).

Beispiel 6
6 g des gleichen und in gleicher Weise erhaltenen Dithioamids wie in Beispiel 4 werden mit 25 g Athylendiamin 4 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methanol verdünnt. Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtrieren isoliert und in heisser verdünnter Essigsäure gelöst. Die Lösung wird heiss filtriert und bis zur Trübung mit heisser, 10% iger Kochsalzlösung versetzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene Feststoff durch Filtrieren isoliert, mit Kochsalzlösung und 1 % iger Salzsäure gewaschen und getrocknet.

Man erhält 5,5 g
4'- (2-Imidazolin-2-yl)-3-(p-[2-imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 275 C (Zersetzung).

Beispiel 7
Durch Kondensation von m-Aminobenzonitril mit p-Nitrobenzoesäurechlorid erhaltenes 4-Amino3'-cyanobenzanilid wird katalytisch zu 4-Amino-3'cyanobenzanilid hydriert, welches mit p-Cyano benzoesäurechlorid zu 3'-Cyano-4- (p-cyanobenzamido)-benzanilid kondensiert wird.

In eine Suspension von 5,0 g dieses Dinitrils vom Schmelzpunkt 265-272 C in einem Gemisch aus 10 ml Piperidin und 30 ml Dimethylformamid wird während 1/2 Stunde Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann mit Wasser verdiinnt, Der dabei gebildete Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit Wasser, verdünnter Essigsäure, Methanol und Ather gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhalt 5,7 g 3'-Thiocarbamoyl-4- (p-thiocarbamoyl-benz- amido)-benzanilid vom Schmelzpunkt 265 C (Zersetzung).

5,7 g dieses Dithioamids werden mit 20 ml Äthylendiamin vermischt und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 2 Stunden verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Methanol und Wasser, filtriert zur Isolierung des gebildeten Feststoffes, wäscht diesen neutral und löst ihn in einem heissen Gemisch aus 100 ml Wasser und 10 ml Milchsäure. Die heisse Lösung wird mit Kohle filtriert und mit 12 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Es scheidet sich ein Feststoff ab, welcher nach Stehenlassen über Nacht bei 0 C durch Filtrieren isoliert, mit verdünnter Salzsäure, Aceton und Äther gewaschen und am Vakuum getrocknet wird.

Zur weiteren Reinigung löst man das Produkt in heissem Methanol/Wasser (9 : 1), versetzt die Lösung mit salzsaurem Athanol, kocht 10 Minuten, filtriert mit Kohle und verdünnt das Filtrat mit einem gleichen Volumen Aceton. Der dabei ausgefallene kristalline Feststoff wird nach Stehenlassen bei 0 C durch Filtrieren isoliert, mit Aceton und Ather gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,0 g
3'- (2-Imidazolin-2-yl) 4 (p-2-[imidazolin-2-yl] benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 292 C (Zersetzung).

Beispiel 8
Durch Kondensation von p-Aminophenylimidazo- lin mit p-Nitrobenzoylchlorid erhaltenes 4-Nitro-4'- imidazolin-2-yl-benzanilid wird katalytisch zu 4-Amino-4'-imidazolin-2-yl-benzanilid hydriert und mit 4-Cyanbenzoylchlorid zum 4- (2-Imidazolin-2-yl)- 4- (p-cyanobenzamido)-benzanilid kondensiert.

In eine Suspension von 16 g dieses Mononitrils in 100 ml Dimethylformamid gibt man 10 g Piperidin und leitet während 1 Stunde Schwefelwasserstoffgas ein. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur versetzt man die klare, grün gefärbte Lösung mit 200 ml Wasser, nutscht den entstandenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser und Alkohol.

Nach dem Trocknen erhält man 11 g
4'- (2-Imidazolin-2-yl)-4- (p-thiocarbamoyl- benzamido)-benanilid.

Eine Mischung von 15 g Athylendiamin und 10 g des oben erhaltenen Monothioamides wird auf dem Dampfbad während 3 Stunden erhitzt, zur Trockne eingedampft und mit 50 ml Wasser angedeben.

Man isoliert den Feststoff durch Filtration, löst ihn in der Wärme in 100 ml 2n Essigsäure, filtriert von etwas Unlöslichem ab und versetzt das klare Filtrat mit 20 ml konzentrierter Salzsäure. Das nach dem Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abgenutscht, mit Wasser, Alkohol und Ather gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum getrocknet. Man erhält so 6,5 g 4'- (2-Imidazolin-2-yl)-4-(p-[2-imidazolin-2-yl]- benzamido)-benzanilid-dihydrochlorid, welches ab 385 C Braunfärbung zeigt und welches mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 9
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 1,3-Propylendiamin an Stelle von Athylendiamin, erhält man
4'- (2-Imidazolin-2-yl)-4-(p-[1,4,5,6-tetrahydro
2-pyrimidinyl]-benzamido)-benzanilid- dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 320 C (Zersetzung).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzamidobenzanilid-Derivaten der Formel : EMI4.1 worin die Reste R gleich oder verschieden sind und Athylen oder Trimethylen, in welchem einzelne Wasserstoffatome durch Alkylgruppen mit zusammen höchstens 4 C-Atomen ersetzt sein können, bedeuten, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mono-oder Dinitril der Formel : EMI4.2 worin einer der Reste R'die Nitrilgruppe und der andere die Nitrilgruppe oder einen basischen Rest der Formel : EMI5.1 darstellt, mit Schwefelwasserstoff oder alkoholischer Salzsäure und dann mit einem Diamin der Formel H2N-R-NH2 umsetzt.