Verfahren zur Herstellung neuer basischer Ester der M,, a-Diphenyl-a-propinyloxy-essigsäure und ihrer Salze
Vorliegende Erfindung befasst sich mit einem Verfahren zur Herstellung neuer, noch nicht beschriebener basischer Ester der a, a-Diphenyl-a-propiny- loxy-essigsäure und ihrer Salze der allgemeinen Formel
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wobei R H, ein niederes Alkyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, z. B.
Phenyl, X Al- kylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidylrest und R und Ra je einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen bedeuten, wobei die Dialkylaminogruppe
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auch zu einem Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring ringgeschlossen sein kann. Die Heteroalicyclen können substituiert sein, wie z. B. 2-Methyl-piperidin und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin.
Es wurde gefunden, dass die genannten Verbindungen nach an sich bekannten Herstellungsmethoden zugänglich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzilsäure bzw. ein funktionelles Derivat dieser Säure in beliebiger Reihenfolge an der Hydroxylgruppe mit Alkinolen der Konstitution :
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oder deren funktionellen Derivaten veräthert und an der Carboxylgruppe mit basischen Alkoholen der Konstitution :
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oder deren funktionellen Derivaten verestert.
So können oc, a-Diphenyl-a-propinyloxy-essigsäu- ren oder ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Säurechloride, mit geeigneten N-disubstituierten Alkanolaminen oder ihren funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, in welchen R, und R2 die obgenannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Als N-disubstituierte Alkanolamine kommen in Frage Dialkylamino- äthanole, z. B.-Dimethylaminoäthanol, p-Diäthyl- aminoäthanol, Dialkylaminopropanole, wie z. B. 8-Di- methylaminoisopropanol,-Dimethylaminopropanol, -Dimethylamino-, B-methylpropanol,-Diäthylamino- propanol u. a.
Bei diesen Alkanolaminen kann die Dialkylaminogruppe auch ringgeschlossen sein zu einem Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring, wie z. B. p-Piperidinoäthanol oder dergleichen. Schliesslich kommen auch N-substituierte Hydroxypiperidine, wie z. B. I-Methyl-4-hydroxypiperidin, in Frage. Funktionelle Derivate von Dialkylaminoalkanolen sind z. B.
-Dimethylaminoäthylchlorid u. a.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird voiteilhaft durch Verätherung der Hydroxylgruppe von basischen a, a-Diphenyl-a-hydroxy-essigsäureestern oder ihrer funktionellen Derivate, wie z. B. der entsprechenden Halogenverbindungen, mit geeigneten Alkinolen, wie z. B. Propargylalkoholen, in welchen R die obgenannte Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Verfahrensmethoden ausgeführt.
Besonders vorteilhaft ist die Verätherung der entsprechenden a, a-Diphenyl-a-ha- logen-essigsäureester, in welchem X, Ri und R,. die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Alkinolen, in welchen R die obgenannte Bedeutung besitzt, in Ge genwart von Alkalien, wie Erdalkalicarbonaten oder Allçalicarbonaten. Zweckmässig und vorteilhaft erfolgt die Verätherung der basischen Ester oder auch der chlorwasserstoffsauren basischen Ester der a, os- Diphenyl-a-chlor-essigsäure direkt durch Erwärmen mit Alkinolen, in denen R die genannte Bedeutung besitzt.
Man kann die Alkinole entweder in moleku- laren Mengen oder auch im Uberschuss verwenden.
Arbeitet man mit molekularen Mengen, so ist die Verwendung eines indifferenten Verdünnungsmittels, wie z. B. von wasserfreiem Benzol, Toluol oder ähnlichen Lösungsmitteln zweckmässig.
Als Alkinole eignen sich vorzüglich Propargylalkohole und ihre Derivate, wie z. B. Methylpropargylalkohol (= Butin-1-01-3), Äthylpropargylalkohol, Phenylpropargylalkohol (= Phenyl-äthinylcarbinol) und ähnliche.
Es wurde nun gefunden, dass die neue, bislang noch nicht hergestellte Körperklasse der noch niemals auch bei anderen Körperklassen hergestellten basischen Propinyläthercarbonsäureester vorzügliche phar- makodynamische Eigenschaften besitzen. Einige Vertreter der neuen, erfindungsgemässen Körperklasse zeichnen sich durch hohe analgetische Eigenschaften aus.
Es sind zwar schon Benzilsäurederivate mit analgetischer Wirkung beschrieben worden, so z. B. in dem DBP 894 846, jedoch ist die Verwandtschaft zu der vorliegenden, erfindungsgemäss herstellten Körperklas- se nur ganz gering, da die bekannten Benzilsäure Äther und ihre Derivate stets gesättigte Gruppen aufweisen, während die erfindungsgemäss hergestellte Körperlasse sich durch Gruppen mit dreifach ungesättig- ten Bindungen auszeichnet. Die bisher bekannten Benzilsäurederivate übertreffen in Tierversuchen niemals die analgetische Wirksamkeit des Morphiums. Es sind zwar eine Anzahl neuer synthetischer Analgetika beschrieben worden, welche die Wirkung von Morphium im Tierversuch übertreffen ; jedoch besitzen alle diese Körper charakteristische Strukturelemente, wie z.
B. ein zentrales quaternäres Kohlenstoffatom, welches stets für die Analgesie verantwortlich ist. Um so über- raschender ist es, dass die neue erfindungsgemäss hergestellte Körperklasse ein solches zentrales Kohlenstoffatom nicht besitzt und auch keinerlei weiteren Strukturelemente, welche direkt oder indirekt von Morphium abgeleitet werden können.
Es war auch nicht bekannt, dass der Eintritt einer Gruppierung mit Dreifachbindung die analgetische Wirksamkeit zu steigern vermag.
Vertreter der erfindungsgemäss hergestellte Körperklasse bewirken auch keinerlei Atemlähmung in Tierversuchen, keinerlei Verstopfungserscheinun- gen im Darm, wie sie den bekannten zentralanalgetisch wirksamen Substanzen eigen ist.
Die in der Abbildung dargestellten Messkurven zeigen die hervorragende Wirksamkeit einer aus der erfindungsgemäss hergestellten Körperklasse herausge- griffenen Verbindung. Die Bestimmung der schmerzstillenden Wirkung wurde im Heissplattentest an weissen Mäusen durchgeführt. Als Dosis wurden 10 mg/kg verabreicht.
Aus den Kurven ist ersichtlich, dass die schmerzstillende Wirkung der neuen, gemäss der Erfindung hergestellten Körper nicht allein stark ist, sondern auch lange anhält. Während z. B. die Kurve bei Morphium eine Spitze erreicht und alsdann innerhalb weniger Minuten abfällt, hält sich die Wirkung bei der erfindungsgemäss hergestellten Substanz länger auf dem höchsten Stadium. Die neuen, bislang noch nicht beschriebenen, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel bzw. Zwischenstufe für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Nachfolgende Beispiele geben einige vorteilhafte Verfahren für die Herstellung an : Beispiel I a, a-Diphenyl-a-chlor-essigsäureS-dimethylamino- äthyl)-ester-hydrochlorid wurde nach J. Klosa, Archiv der Pharmazie 288 (1955), 60. Band, S. 44 und 45 wie folgt in zwei Stufen erhalten :
Zunächst wurde durch Umsetzung von Benzilsäure mit Thionylchlorid in trockenem Tetrachlorkohlenstoff a, a-Diphenyl-a-chloressigsäure hergestellt. Die letztere Verbindung wurde mit p-Dimethylaminoäthyl- chlorid in absolutem Isopropanol verestert, wobei sich die obige Verbindung bildete.
18 g des so hergestellten a, a-Diphenyl-a-chlor essigsäure- (-dimethylaminoäthyl)-ester-hidrochlorids werden mit 14 cm3 Propargylalkohol 4 bis 6 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Es löst sich alles auf. Man lässt erkalten, fügt 50 cm3 wasserfreien Ather hinzu, so dass sich ein 61 abscheidet, welches etwas dunkel gefärbt ist und alsbald kristallin erstarrt.
Hierauf wird filtriert, der Filterrückstand mit Ather gewaschen, und sodann werden die Kristalle in 20 cml heissem Isopropanol oder Methanol gelöst, mit Tierkohle etwa 15 Minuten lang gekocht, so dass alles entfärbt wird ; man filtriert heiss und versetzt das FiItrat mit ca. 20 bis 30 cm3 absolutem Ather. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure- (ss-dimethyI- aminoäthyl)-ester-hydrochlorid kristallisiert in schönen glitzernden Kristallen aus. Smp. : 160 bis 162 C, Aus beute ca. 15 g. Freie Base durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Zusatz von Alkali, wobei ein 61 ausfällt. Die freie Base ist ein öl, welches stabile quater näre Salze mit Alkylhalogeniden ergibt.
In der Abbildung ist das Ergebnis des mit dieser Verbindung durchgeführten Heissplattentestes an weissen Mäusen dargestellt, welcher zur Ermittlung der Analgesie diente.
Beispiel 2
60 g a, a-Diphenyl-a-chlor-essigsäure-(p-dimethyl- aminoäthyl)-ester-hydrochlorid werden mit 50 cm3 Phenylprogargylalkohol (= Phenyläthinylcarbinol) u.
50 cm3 wasserfreiem Toluol 6 Stunden lang unter Riiclcfluss erhitzt. Nach Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt. Man setzt noch 100 cms Äther hinzu, verreibt bzw. verrührt den Kolbeninhalt und saugt ab. Rohausbeute ca. 65 g. Diese Kristalle werden in Isopropanol oder Methanol heiss gelöst, filtriert, eventuell unter Zusatz von etwas Entfärbungskohle, und das Filtrat wird mit Ather versetzt. a, a-Diphenyl-a-phenylpropar- goxy-essigsäure- (p-dimethylaminoäthyl)-ester-hydro- chlorid = a, a-Diphenyl-a-phenyläthinylcarboxy-essig säure- (i-dimethylamino-äthyl)-ester-hydrochlorid kristallisiert aus. Smp. : 180 bis 182 C. Ausbeute ca.
62 g. Die freie Base ist ein öl, welches besonders mit Alkylhalogeniden kristalline quaternäre Salze ergibt, z. B. mit Methyljodid das Methojodid, Smp. : 196 bis 198 C.
Beispiel 3a
20 g a, a-Diphenyl-a-chloressigsäure-äthylester, welcher nach bekannten Methoden dargestellt wird, wird mit 40 cm8 Propargylalkohol bei Gegenwart von 20 g Calciumhydroxyd unter Rühren 15 bis 20 Stunden lang auf 100 bis 105 C erhitzt. Man filtriert dann heiss und destilliert aus dem Filtrat bei 100 bis 105 C die flüchtigen Bestandteile (Propargylalkohol) ab. Das zurückbleibende öl ist a, a-Diphenyl-a-propargoxy- essigsäureäthylester, welcher durch Kochen mit 10% iger alkoholisch-wässeriger Kalilauge (Alkohol : Wasser = 60 : 40) in die freie Säure a, a-Diphenyl a-propargoxy-essigsäure verseift wird.
Smp. : 148 bis 150 C. Ausbeute an Säure 75%.
Analog : a, a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-essig- säure, farblose Nadeln. Smp. : 146 bis 148 C. Diese Säuren geben mit Alkalien und Erdalkalien in Wasser löslich Salze.
Beispiel 3b
0,1 Mol a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure werden mit 0,1 Mol p-Methyl-Y-dimethylamino-pro- pylchlorid in Isopropanol 10 Stunden lang unter Rück- fluss gekocht. Isopropanol wird auf die Hälfte des Volumens eingedampft, mit gleichem Volumen Ather versetzt, wobei a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure- (p-methyl--dimethylaminopropanol)-ester-hydrochlo- rid in schönen derben Kristallen auskristallisiert.
Smp. : 192 bis 194 C. Ausbeute : 80%.
Analog hergestellt werden : a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure-(p-dimethyl- amino-isopropanol)-ester-hydrochlorid. Smp. : 140/ 142 C. a, a-Diphenyl--phenyl-propargoxy-essigsäure- (ss- methyl-y-dimethylaminopropyl)-ester-hydrochlorid, Smp. : 124/126 C, sintert bei 94-96 C (wird aber bei 100 C wieder fest). a, a-Diphenyl-a-methylpropargoxy-essigsäure-(p-di- methylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Smp. : 150/ 152 C. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsaure- (ss-diäthyl aminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Smp. :
148/150 C, Kristalle sind hygroskopisch. a, a-Diphenyl-x-phenyl-propargoxy-essigsaure- (i- diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid, Smp. : 150/ 152 C. a, a-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure- [1-methyl- a, a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-essigsäure- [1- methyl-piperidyl- (4)]-ester-hydrochlorid, Smp. : 182/ 184 C.