CH422787A - Procédé de préparation d'un sel complexe d'éthionamide en solution - Google Patents
Procédé de préparation d'un sel complexe d'éthionamide en solutionInfo
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Description
Procédé de préparation d'un sel complexe d'éthionamide en solution
On connaît déjà, pour le traitement de la tuberculose, des médicaments tels que l'isoniazide (I.N.H.), la streptomycine, l'acide paraminosalicylique (P.A.S.) que l'on utilise seuls ou en association et l'on sait que, pour obtenir les meilleurs résultats, on a cherché à réaliser des compositions utilisables en perfusion veineuse. Le P.A.S. seul, par exemple, est perfusable et l'on y associe quelquefois extemporanément dans le même flaçon l'isoniazide et la streptomycine.
On connaît également comme principe actif dans le traitement de la tuberculose, la thioamide de l'acide a - éthylisonicotinique ou éthionamide de formule
EMI1.1
On sait qu'il existe également une nouvelle façon d'utiliser thérapeutiquement l'éthionamide, à savoir la perfusion veineuse. La forme base de l'éthionamide est peu soluble, alors que sa forme chlorhydrate est soluble et donne une solution acide.
Par ailleurs, si dans la thérapeutique par perfusion veineuse, on peut associer le chlorhydrate d'éthionamide à l'I.N.H. et à la streptomycine, on ne peut pas actuellement associer le chlorhydrate d'éthionamide au P.A.S. en raison de la faible solubilité de ces deux derniers composés en présence l'un de l'autre.
La présente invention se propose donc d'éviter cet inconvénient et de réaliser les solutions d'éthionamide à un pH déterminé, miscibles avec la solution de P.A.S., pour constituer une composition stable perfusable pour le traitement de la tuberculose.
Conformément à l'invention, on obtient un sel complexe d'éthionamide en solution, stable à des pH de l'ordre de 6 à 8, en faisant réagir, en présence d'un solvant, un sel d'éthionamide et un sel de l'acide paraminosalicylique avec un composé à fonction amide répondant à la formule générale:
R¯ CO - NH, (I) dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle. Les amides les plus appropriées utilisables selon l'invention sont la formamide, l'acétamide, la méthylacétamide et la propylacétamide.
C'est ainsi par exemple que l'on a pu associer 600 mg de chlorhydrate d'éthionamide (soit 500 mg de base) à un flacon de P. A. S. injectable (500 ml à 3 p. 100), pour constituer une solution perfusable.
Le chlorhydrate d'éthionamide ou ses autres sels, sont miscibles dans les solutions de composés répondant à la formule (I) à des pH supérieurs à 6. Les solutions obtenues conformément à l'invention sont susceptibles d'être injectées sous forme de perfusion en présence de produits complémentaires usuels tels que des électrolytes, des acides aminés, des oses, des alcools, etc. Dans de telles solutions perfusables, on concoit que le pouvoir tuberculostatique de l'éthionamide soit potentialisé du fait de la plus grande diffusibilité de cette dernière.
L'un des avantages pratiques fondamentaux des solutions de chlorhydrate ou autre sel d'éthionamide dans les solutions de composés répondant à la formule générale (I) réside en ce qu'elles sont miscibles à la solution de P.A.S. et que le mélange ainsi obtenu peut être en outre associé à d'autres composés tuberculostatiques connus, comme l'I.N.H. ou la streptomycine. On peut ainsi réaliser des solutions contenant jusqu'à 1 gramme d'éthionamide (chlorhydrate) par dose thérapeutique et comportant de 1 à 5 p. 100 de paraminosalicylate de sodium, de préfé rence 3 p. 100 et des quantités d'I.N.H., de streptomycine aux doses thérapeutiques usuelles.
En utilisant les composés de formule générale (I) à titre de facteurs solubilisants et potentialisants, on a réalisé l'association d'éthionamide et d'acide paraminosalicylique en solution injectable dont le pH est compris entre 6 et 8,5.
Pour mettre en oeuvre le procédé de préparation de telles solutions, il suffit de mélanger les composés correspondants en quantités appropriées pour obtenir une solution finale stable que l'on tamponne au voisinage du pH sanguin, c'est-à-dire pour des valeurs de pH comprises entre 6 et 8,5 et voisines de préférence de 7,5. On. a donné ci-après un certain nombre d'exemples de réalisation pratiques de telles solutions contenant l'éthionamide (chlorhydrate ou ses autres sels) en association avec le P.A.S. et d'autres produits tuberculostatiques.
Exemple - Association de l'éthionamide avec le
P.A.S. sous forme d'une solution per
fusable, au pH sanguin.
On a mélangé, en présence d'un anti-oxygène tel que l'hydrosulfite de soude, 500 mg de chlorhydrate d'éthionamide, 500 mg d'acétamide et 15 g de
P.A.S. sodique dans 500ml d'eau distillée. On y a ajouté une quantité de bicarbonate de soude suffisante pour amener le pH de la solution entre 7 et 8,5, ce que l'on a contrôlé en mesurant le pH de la solution au moyen d'un pH-mètre au fur et à mesure de l'addition du bicarbonate de soude.
On a obtenu, après stérilisation, une solution stable préparée à l'avance contenant 500 mg d'éthionamide (chlorhydrate) en association avec 15 g de P. A. S. sodique, pouvant être perfusée.
I1 est évident que l'on peut ajouter à la solution préparée à l'exemple divers produits thérapeutiques d'addition tels que amide nicotinique, sorbitol, substances sympatholytiques et même d'autres tuberculostatiques comme 1'I.N.H. ou la streptomycine utilisés aux doses thérapeutiques.
On peut réaliser des préparations analogues, contenant des quantités d'éthionamide autres que 500 mg, par exemple 600 mg d'éthionamide chlorhy- drate, avec 500mg d'acétamide, pour des quantités égales des autres constituants du mélange. Conformément à l'invention, on obtient donc une solution d'éthionamide dans un composé de formule (I) qu'on peut associer avec l'acide paraminosalicylique (P.A.S.) sous forme de son chlorhydrate, ou de ses autres sels thérapeutiquement acceptables avec des doses thérapeutiques d'éthionamide (pouvant aller jusqu'à 1 g) et des doses de P.A.S. allant de 1 à 5 p. 100.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'un sel complexe;d'éthio- namide en solution, stable à des pH de l'ordre de 6 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un solvant, un sel d'éthionamide et un sel de l'acide paraminosalicylique avec un composé à fonction amide répondant à la formule générale: R'- CO - NIl dans laquelle R' représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle.SOUS REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le sel d'éthionamide mis en oeuvre est le chlorhydrate.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé à fonction amide est la formamide.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé à fonction amide est l'acétamide.4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé à fonction amide est la méthylacétamide.5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé à fonction amide est la propylacétamide.
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