Verfahren zur Herstellung eines neuen Carbaminsäureesters
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Carbaminsäureesters der Formel
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Die bekannten Dicarbamate, insbesondere die dem 2 - Isopropyl - 2-methyl-1,3tropandiol-dicarb- amat verwandten, sind durch eine starke muskelentspannende Wirksamkeit ausgezeichnet. Sie besitzen nur eine sehr schwache sedative und tranquillierende Wirksamkeit, worunter eine beruhigende Wirkung zu verstehen ist, welche die physische und geistige Reaktionsfähigkeit nicht wesentlich beeinträchtigt.
Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen zeigt nun das erfindungsgemässe Dicarbamat eine ausgesprochene trauquillisierende Wirkung, welche durch eine mässige muskeiemspannende und eine vernachlässigbare sedative Wirksamkeit ergänzt wird. Diese trauquiflisierende Wirkung lässt sich hauptsächlich am künstlich gereizten oder von Natur bösartigen Tier zeigen. So verlieren unter dem Einfluss des erfindungsgemässen Dicarbamats solche Tiere ihre Gereiztheit oder Bösartigkeit, während ihre geistige oder physische Reaktionsfähigkeit voll erhalten bleibt. Die neue Verbindung kann somit als Beruhigungsmittel mit nur schwachem, aber erwünschtem muskelentspannendem Effekt, z. B. bei Überaktivität, Agressivität usw., verwendet werden.
Das 2- Cyclopentyl-2-methyl- 1,3 -propan-diol-di- carbamat kann als Heilmittel Verwendung finden, besonders in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche diese Verbindung zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X ein Wasserstoffatom oder den Carbamylrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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worin Y einen abspaltbaren Rest, wie verestertes Hydroxy oder Halogen bedeutet, Z für die Aminogruppe oder für eine durch Umsetzung mit Ammoniak in die Aminogruppe überführbare Gruppe steht, oder mit Isocyansäure oder einem Salz davon umsetzt und eine durch Umsetzung mit Ammonik in die Aminogruppe überführbare Gruppe mit Ammoniak in die Aminogruppe überführt.
Als Verbindungen der Formel III können reaktionsfähige Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide oder reaktionsfähige Diderivate der Kohlensäure verwendet werden.
Die Reaktion mit Isocyansäure wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Isocyansäure im Reaktionsmedium gebildet wird, indem man ein Metallisocyanat, wie ein Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumisocyanat, oder ein Erdalkalimetail-, wie Magnesium- oder Calciumisocyanat, in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, welche auch gasförmig verwendet werden kann, oder Schwefelsäure verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyl äther, oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wenn erwünscht, unter Kühlen und/oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.
Ferner kann man Ausgangsstoffe auch mit entsprechenden reaktionsfähigen Carbaminsäureestern, wie Alkylestern, oder einem Carbaminsäurehalogenid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators oder Kondensationsmiftels, vornehmlich für die ersteren z. B. ein Alhminiumalkoxyd, wie Aluminium-isopropoxyd, oder anderen basischen Mitteln, wie tertiären Aminen, z. B. einem N,N-Dialkyl-anilin, wie N,N-Dimethyl-anilin, und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, z. B. Toluol, umsetzen.
Man kann das Ausgangsmaterial aber auch mit einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure, wie einem Dihalogenid der Kohlensäure, z. B. Phosgen, einem Halogenkohlensäureester, z. B.
Chlorameisensäurealkylester, Chlorameisensäurephenylester, oder einem Kohlensäurediester, z. B. Kohlensäurediäthylester und Ammoniak, umsetzen.
Wird bei Verwendung der Halogenkohlensäurederivate in Gegenwart von Ammoniak gearbeitet, so kann direkt der entsprechende Carbaminsäureester entstehen.
Das als Ausgangsstoff verwendbare Diol ist neu und lässt sich z. B. erhalten, indem man in einem Di alkyl-cc-cyclopentyl-c-methyl-malonsäureester die veresterten Carboxylgruppen nach an sich bekannten Methoden in die Carbinolgruppe überführt, beispielsweise mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetall-aluminiurnhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines entsprechenden Lösungsmittels. Gleichfalls neu ist das mono Carbaminsäurederivat. Es lässt sich z. B. aus dem Diol durch Anwendung zunächst nur eines Mots des Cyansäure- oder Carbaminsäurederivats erhalten.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man kühlt eine Lösung von 9,9 g 2-Cyclopentyl2-methyl-1,3-propan-diol in 200 cm3 Chloroform auf -5 ab, gibt 11 g Natriumisocyanat zu und lässt während 2 Stunden Chlorwasserstoffgas durch die auf 0-5 gekühlte Lösung durchperlen, wobei ein weisser Niederschlag gebildet wird. Man fügt weitere 5 g Natriumisocyanat zu und lässt nochmals während 2 Stunden Chlorwasserstoffgas durch die Reaktionsmischung durchperlen. Nach halbstündigem Stehen bei 0 wird der Niederschlag abfiltriert, in Wasser aufgerührt und erneut filtriert.
Nach dem Urnkristalli- sieren aus einer 1 : 1-Mischung von Äthanol und Wasser schmilzt das so erhaltene 2-Cyclopentyl-2 methyl-1, 3-propan-diol-dicarbamat der Formel
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bei 185-1870.
Das Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt bereiten:
Zu einer Lösung von 15,1 g Natrium in 225 cm3 Äthanol gibt man 113,4 g Diäthyl-a-methyl-malonat, behandelt das entstehende Salz mit 97,6 g Cyclopentylbromid und kocht die Mischung 4 Stunden am Rückflusskühler. Man destilliert das Lösungsmittel ab, fügt Wasser zu und extrahiert die ölige Schicht mit Diäthyläther und destilliert, wobei das Diäthyl-a- cyclopentyl-a-methyl-malonat unter einem Druck von 12-13 mm bei 132-1360 übergeht. 65 g des so erhaltenen Malonats gibt man langsam zu einer Lösung von 13,6 g Likhium-aluminium-hydrid in 300 cm3 Diäthyläther und kocht die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückflusskühler.
Nach dem Kühlen und Zugeben von Wasser rührt man 1 Stunde, filtriert den Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und gibt Salzsäure zum Rückstand. Man extrahiert mit Di äthyläther, trennt die organische Schicht ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol kristallisiert. Das erhaltene 2- Cyclopentyl-2-methyl- 1,3 -propan-diol der Formel
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kann ohne weitere Reinigung weiter verwendet werden. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 94-97 .
Beispiel 2
Eine Lösung von 32,0 g 2-Cyclopentyl-2-methyl 1,3-propan-diol in 500 cm3 Toluol und 24,2 g N,N- Dimethyl-anilin wird auf 50 gekühlt. Man gibt 30 g Phosgen in 210 cm8 Toluol langsam zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert sie mit 5 % iger wässriger Salzsäure und trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 2000 cm3 einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung 24 Stunden behandelt. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, wobei das 2- Cyclopentyl - 2-methyl-1,3-propan-dioi-di- carbamat ausfällt. Es schmilzt nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol (1:1) bei 185-1870.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3,0 g 3-Carbamoyl-2-cyclo pentyi-2-methyl-propanol in 150 cm3 Toluol gibt man 1,32 cm3 Pyridin, kühlt die Mischung auf 50 und gibt 1,66 g Phosgen in 10 cm3 Toluol zu, wobei man die Temperatur bei 50 hält. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, fil triert das Pyridin-hydrochlorid ab, wäscht das Filtrat mit 5% aber wässriger Salzsäure, trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein.
Man versetzt mit 1000 cm3 einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung, lässt 24 Stunden stehen, extrahiert mit Essig säureäthylester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol (1 : 1) umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Cyclopentyl-2-methyl- 1,3 - propandioi-dicarbamat schmilzt bei 185-1870.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 32,0 g 2-Cyclopentyl-2-methyl1,3-propan-diol in 500 cm3 Toluol und 24,2 g N,N- Dimethyl-anilin wird auf 50 gekühlt. Man gibt 20 g Phosgen in 140 cm3 Toluol langsam zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert sie mit 5 % iger wässriger Salzsäure und trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 1000 cm3 einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung 24 Stunden behandelt. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, die Lösung filtriert und das Filtrat 3 Tage stehengelassen.
Man erhält so das 3-Carbamoyloxy-2cyclopentyl-2- methyl-propanol der Formel
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welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 95-1000 schmilzt.