Verfahren zur Herstellung neuer Carbaminsäureester
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbaminsäureestern der allgemeinen Formel
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worin Ri für einen cycloaliphatischen Rest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatisch substituierten Alkylrest, R2 für einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen cycloaliphatischen Rest oder einen cycloaliphatisch substituierten Alkylrest und Rs, R4, R5 und Ro für Wasserstoff oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit l bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.
Der cycloaliphatische Teil des cycloaliphatisch substituierten Alkylrestes Ri ist besonders ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8, in erster Linie mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptyl-, aber auch ein Cyclopropyl-, Cyclobutyloder Cyclooctylrest. Der cycloaliphatische Rest Ri enthält 7 bis 8 Kohlenstoffatome und ist besonders ein Cycloheptyl-oder Cyclooctylrest. Die cycloaliphatischen Reste können auch einen Cycloalkenylrest, z. B. einen solchen mit 5 bis 8, besonders mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, darstellen, wie einen l-, 2-oder 3 Cyclopentenyl-, einen l-, 2-oder 3-Cyclohexenyl-, einen l-, 2-oder 3-Cycloheptenyl-oder auch einen 2-Cyclooctenylrest.
Diese cycloaliphatischen Reste können einen oder mehrere Substituenten, z. B. Alkylreste, wie Methyl-oder Athylreste, tragen.
Der cycloaliphatisch substituierte Alkylrest enthält vorzugsweise l-3 Kohlenstoffatome und ist besonders ein Methyl-, thyl-, Propyl-oder Isopropylrest, wobei sich der cycloaliphatische Rest in beliebiger Stellung befinden kann. Ri kann somit einen Cycloalkyl-alkyl-, z. B. den
Cyclopropyl-methyl-, Cyclobutyl-methyl-,
Cyclopentyl-methyl-, l-Cyclopentyl-äthyl-, 2-Cyclopentyl-äthyl-, 3-Cyclopentyl-propyl-,
Cyclohexyl-methyl-, 2-Cyclohexyl-äthyl-oder
Cycloheptyl-methylrest oder einen
Cycloalkenyl-alkyl-, z.
B. den
1-Cyclopentenyl-methyl-, 2- (2'-Cyclopentenyl)-äthyl-, 1-Cyclohexenyl-methyl-,
3-Cyclohexenyl-methyl-, 2-(2'-Cyclohexenyl)-äthyl-oder den
2-Cycloheptenyl-methylrest, darstellen. Der Rest Ra ist ein Alkylrest mit 1 bis 7, besonders mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dieser Alkylrest kann eine gestreckte oder verzweigte Kohlenstoffkette aufweisen und ist z. B. ein
Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl- oder auch ein n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-oder n-Heptylrest.
Rs kann aber auch einen cycloaliphatischen Rest oder einen cycloaliphatisch substituierten Alkylrest bedeuten.
Die Reste R3, RI, R ; ; und R, ; stehen vorzugsweise für Wasserstoff. Sie können aber auch einen aliphatischen Rest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen, in erster Linie einen Alkylrest, wie einen Methyl-, Athyl-, n-Propyl-oder Isopropylrest, oder einen anderen aliphatischen Rest, z. B. einen Alkenyl-, wie den Allyl-oder 2-Methallyl-, oder einen Alkinyl-, wie den Propargylrest.
Die bekannten Dicarbamate, insbesondere die dem 2-Isopropyl-2-methyl-1, 3-propan-diol-dicarbamat verwandten, sind durch eine starke muskelentspannende Wirksamkeit ausgezeichnet. Sie besitzen nur eine sehr schwache sedative und tranquillisierende Wirksamkeit, worunter eine beruhigende Wirkung zu verstehen ist, welche die physische und geistige Reaktionsfähigkeit nicht wesentlich beeinträchtigt. Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen zeigen nun die erfindungsgemässen Dicarbamate eine ausgesprochene tranquillisierende Wirkung, welche durch eine untergeordnete sedative und eine milde muskelentspannende Wirksamkeit begleitet wird. Diese tranquillisierende Wirkung lässt sich hauptsächlich am künstlich gereizten oder von Natur bösartigen Tier zeigen.
So verlieren unter dem Einfluss der erfindungsgemässen Dicarbamate solche Tiere ihre Gereiztheit oder Bösartigkeit, während ihre geistige oder physische Reaktionsfähigkeit voll erhalten bleibt. Die neuen Verbindungen können somit als Beruhigungsmittel mit nur schwachem, aber erwünsch- tem muskelentspannendem Effekt, z. B. bei Uberaktivi- tät, Aggressivität usw., verwendet werden.
Eine besonders hohe Wirksamkeit besitzen Verbindungen der Formel
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worin m für eine ganze Zahl von 1-4 und n für 1 oder 2 stehen.
Diese Verbindungen können als Heilmittel Verwendung finden, besonders in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche diese Verbindungen zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X für ein Wasserstoffatom oder einen Carbamylrest der Formel
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steht, in welchem Rs und Rl die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin Y einen abspaltbaren Rest, wie verestertes Hydroxy oder Halogen bedeutet, Z für einen Rest der Formel
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oder für eine durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in einen solchen Rest überführbare Gruppe steht, oder mit Isocyansäure oder einem Salz davon, oder mit einem entsprechenden aliphatischen Isocyanat umsetzt und eine durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in den Rest der Formel IV bzw.
V überführbare Gruppe Z mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in einen Rest der Formel IV bzw. V, worin R3 bis R die oben genannte Bedeutung haben, überführt.
Als Verbindungen der Formel III können entsprechende reaktionsfähige Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide oder reaktionsfähige Diderivate der Kohlensäure verwendet werden.
Die Reaktion mit Isocyansäure wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Isocyansäure im Reaktionsmedium gebildet wird, indem man ein Metallisocyanat, wie ein Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumisocyanat, oder ein Erdalkalimetall-, wie Magnesium-oder Calciumisocyanat, in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, welche auch gasförmig verwendet werden kann, oder Schwefelsäure verwendet.
Dabei erhält man N-unsubstituierte Carbamate. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungs- mittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B.
Chloroform, einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthy- lenglykol-dimethyläther, oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, wenn erwünscht, unter Kühlen und/oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt. Ferner kann man Ausgangsstoffe auch mit entsprechenden reaktionsfähigen Carbaminsäureestern, wie Alkylestern, oder einem Carbaminsäurehalogenid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Katalysators oder Kondensationsmittels, vornehmlich für die ersteren z. B. ein Aluminiumalkoxyd, wie Aluminiumisopropoxyd, oder anderen basischen Mitteln, wie tertiären Aminen, z. B. einem N, N-Dialkyl-amin, wie N, N-Dimethyl-anilin, und wenn erwünscht, in Gegenwart eines inerten Lösungs- mittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, z. B.
Toluol, umsetzen.
Man kann das Ausgangsmaterial aber auch mit einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure, wie einem Dihalogenid der Kohlensäure, z. B. Phosgen, einem Halogenkohlensäureester, z. B. Chlorameisensäurealkylester, Chlorameisensäurephenylester, oder einem Kohlensäurediester, z. B. Kohlensäurediäthylester, und Ammoniak oder einem entsprechenden Amin umsetzen. Diese Reaktion kann direkt oder stufenweise durchgeführt werden.
Man kann aber auch zunächst das Diol oder einen durch die oben genannte Reaktion erhaltenen Monokohlensäureester mit reaktionsfähiger Gruppe durch Umsetzung mit der Isocyansäure-oder Carbaminsäure- verbindung in ein Mono-carbamat-monocarbonat mit reaktionsfähiger Gruppe überführen und dann diese mit Ammoniak oder einem entsprechenden Amin umsetzen.
Wird bei Verwendung der Halogenkohlensäurederi- vate in Gegenwart von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen Aminen gearbeitet, so kann direkt der entsprechende Carbaminsäureester entstehen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Diole sind neu und lassen sich z. B. erhalten, indem man in einem Dialkyl-a-Rl-a-R2-malonsäureester die veresterten Carb oxylgruppen nach an sich bekannten Methoden in die Carbinolgruppe überführt, beispielsweise mit einem ge eigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetall-alu- miniumhydrid, z. B. Lithium-aluminiumhydrid, in Gegenwart eines entsprechenden Lösungsmittels. Gleichfalls neu sind die gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhältlichen Mono-carbaminsäureester.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer kalten Lösung von 2, 5 g 2-Cycloheptyl-2 methyl-1, 3-propan-diol in 100 cm3 Chloroform gibt man 2, 5 g Natriumisocyanat und behandelt die Reaktionsmischung während 2 Stunden mit trockenem Salzsäuregas. Dann fügt man 1, 1 g Natriumisocyanat zu und fährt während einer weiteren Stunde mit der Salzsäurebehand lung fort. Man rührt die Reaktionsmischung 1/2 Stunde bei 0 , trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab und trocknet das erhaltene 2-Cycloheptyl-2-methyl-1, 3-propan-diol-dicarbamat der Formel
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an der Luft. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Athanol bei 185-186 .
Das Ausgangsmaterial lässt sich z. B. erhalten, indem man eine Lösung von 5, 4 g Diäthyl-a-cycloheptyl-a- methyl-malonat, Kp. 175 /12 mm, in 50 cm3 Diäthyl- äther langsam innert 11/2 Stunden zu einer am Rück- flusskühler kochenden Suspension von 1, 6 g Lithium aluminiumhydrid in 50 cm3 Diäthyläther gibt und die Reaktionsflüssigkeit am Rückflusskühler kocht. Nach dem Abkühlen gibt man unter gutem Rühren 8, 8 cm3 Wasser zu, lässt über Nacht stehen und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Salzsäure aufgenommen.
Man extrahiert mit Diäthyläther, trocknet die organische Lösung mit Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man das 2 Cycloheptyl-2-methyl-1, 3-propan-diol der Formel
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vom F. 60 erhält.
Beispiel 2
Man gibt 4, 23 g Natriumisocyanat zu einer kalten Lösung von 4, 2 g 2-Cyclopentyl-methyl-2-methyl-1, 3propan-diol in Chloroform, lässt Salzsäuregas durch die Lösung durchperlen, fügt dann weitere 2, 12 g Natriumisocyanat zu und fährt mit der Behandlung mit Salzsäure 2 Stunden fort. Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält so das 2-Cyclopentyl-methyl-2-methyl-1, 3-propan-dioldicarbamat der Formel
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das nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Athanol bei 119-121 schmilzt.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich gewinnen, wenn man z. B. eine Lösung von 6, 6 g Diäthyl-a-cyclopentyl-methyl-a-methyl-malonat, Kp. 146-148 /12 mm, in 30 cm3 Diäthyläther zu einer am Rückflusskühler kochenden Suspension von 1, 95 g Lithium-aluminiumhydrid in 50 cm3 Diäthyläther zugibt.
Der entstandene Komplex wird durch Zufügen von 11, 2 cm3 Wasser zersetzt und das erhaltene 2-Cyclopen tyl-methyl-2-methyl-1, 3-propan-diol der Formel
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wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert. Das unreine Material schmilzt bei 70-78 . Es kann direkt weiter verarbeitet werden.
Beispiel 3
Eine Lösung von 32, 0 g 2-Cyclopentyl-methyl-2 methyl-1, 3-propan-diol in 500 cm3 Toluol und 24, 2 g N, N-Dimethyl-anilin wird auf 5 gekühlt. Man gibt 30 g Phosgen in 210 cm3 Toluol langsam zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert sie mit 5 0 iger wässriger Salzsäure und trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 2000 cm3 einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung 24 Stunden behandelt. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, wobei das 2-Cyclopentyl-methyl-2-methyl-1, 3-propan-diol-dicarbamat ausfällt.
Es schmilzt nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus wässrigem Athanol (1 : 1) bei 119-121 .
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 3, 0 g 3-Carbamyloxy-2-cyclopentyl-methyl-2-methyl-propanol in 150 cm3 Toluol gibt man 1, 32 cm3 Pyridin, kühlt die Mischung auf 5 und gibt 1, 66 g Phosgen in 10 cm3 Toluol zu, wobei man die Temperatur bei 5 hält. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das Pyridin-hydrochlorid ab, wäscht das Filtrat mit 5 % iger wässriger Salzsäure, trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man versetzt mit 1000 cm3 einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung, lässt 24 Stunden stehen, extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird aus wässrigem Athanol (1 : 1) umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-Cyclopentyl-methyl 2-methyl-1, 3-propan-diol-dicarbamat schmilzt bei 119 bis 121 .
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten.
Eine Lösung von 32, 0 g 2-Cyclopentyl-methyl-2 methyl-1, 3-propan-diol in 500 cm3 Toluol und 24, 2 g N, N-Dimethyl-anilin wird auf 5 gekühlt. Man gibt 20 g Phosgen in 140 cm3 Toluol langsam zu, rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert sie mit 5% iger wässriger Salzsäure und trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 1000 cm3 einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung 24 Stunden behandelt. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, die Lösung filtriert und das Filtrat 3 Tage stehengelassen. Man erhält so das 3-Carbamyloxy-2cyclopentyl-methyl-2-methyl-propanol der Formel
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