CH425788A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins

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CH425788A
CH425788A CH905363A CH905363A CH425788A CH 425788 A CH425788 A CH 425788A CH 905363 A CH905363 A CH 905363A CH 905363 A CH905363 A CH 905363A CH 425788 A CH425788 A CH 425788A
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radical
methyl
acid
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carbon atoms
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Herbert Dr Kuehnis Hans
Hugo Dr Ryf
Rolf Dr Denss
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Geigy Ag J R
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3,   6-Tetrahydro-pyridins   
Die   votliegende Erfindung betrifft    ein Verfahren   zur Herstdlung von    neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6  Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologi-      schen    Eigenschaften.



   Es   wurde überraschenderweise    gefunden,   dal3    Derivate des 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridins entsprechend der Formel I,
EMI1.1     
 in welche   Rl Wasserstoff,    einen   Alkyilrest    mit   höchstens    12
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5
Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylemethylrest oder eine Phylalkylrest mit 7-9   Kohlens'toff-    atome,   Rs Wasserstoff    oder den Methylrest, R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen Phenylalklrest mit
7-9   Kohienstoffatomen,

      den   Styrylrest oder    zu sammen mit   Rs    einen   gegebenenfalls methyisub-    stitueierten Trimethylen- bis hexametylenrest und   R4 Wasserstoff oder    den methylrest bedeuten, und ihre Salze   mit anorganisehen    und organishcen Säuren wertvolle pharmakologische Eigen  schaften, ilnsbesondere    eine   ausgezeidhlnete    analgetisdhe Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler   Applikatilon und    starke   antitussive Wirksamkeit    besitzen.

   Im Gegensatz zu   andern Analtgetica    besitzen sie   ke'ine parasympathicolytischen Eigenschaften,    sondern wirken eher   parasympathicomimétisch.    Sie sind   zugleich    relativ wenig   toxisch und eignen sith des'halb    z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen   verschiedeher Genese    und   auch des Hustenreiee's.   



   In den   Verbindungen    der Formel I   und    den zu  gehöAgen we'iter    unten   genannten Ausgangsstoffen ist      Rt    z. B. durch   Wasserstoff, AlkySste wie    den    Mehyl-, Adhyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-,
Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-,   n-Decyl oder    n-Doecyl-rest ; druch Alkenylreste wie den
Allyl-, Crotyl-oder y, y-Dimethylalkylrest,   durch    den   CyclopropylEethylrest    oder   dureh Phenyl-      alkylre6te,    wie den
Benzyl-,   ss-Phenyl-äthyl-oder       y-P'heny-propyl-rest      verkörpeft.

   R3    ist   für sich alleitn    z. B. der    Metihyl,At'hy'1-,n-Propyllr,IsroPyll,n-Bu'tyl-,
Isobutyl-, sek.-Butl-, tert.-BultyI-, Phenyl-,   
Benzyl, a-Methyl-benzyl-,   a-Phenyl-äthyl-,     ss-Pehenyl-äthyl- oer Stryl-rest  (ss-Phenyl-vinyl-rest).



   R3 kann ferner zusammen mit   R2    z. B. den Trimthylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentametylen- oder hexamethylenrest bilden.



   Zur erfindungsemä2en herstellung von Verbindurngen der   Formel    I   behande'it    man eine Verbgindung der Formel II, 
EMI2.1     
 in   welchcr    X   Wassorstoff    oder   einen Acylrest bedueu-    tet und Rl, R2, R3   untel    R4 die unter Formel I angege  betne Bedeutung    haben, mit einem wasserabspaltenden bzw. säurebindenden Mittel, je nach der   Bedeutung      von X,    oder setzt sie   veiner    zur Abspaltung von X-OH   genügend hohen Temperatur    aus. Ein Acylrest X ist   vorzugsweise ein soW'cher    einer   nieldieren Alkansäure    wie z.

   B. der   Acetyl-oder Propionylrest,    der z. B.   durdh Beihandlung    von Verbindungen der   Formel 11,    die als X ein Wasserstoffatom enthalten, mit Acetanhydrid bzw. Prpionsäurenahydrid bei Raumtempe  ratur leidht eingeführt werden kann.   



   Die Abspaltung von Wasser bzw. von Säure lässt sich infolge der Bindung der hydroxylgruppe bzw.



  Acyloxygruppe an ein tertiäres Kohlenstoffatom mit   versizihiedenartigen Mitteln    zum Teil bereits unter milden Bedingungen vollziehen. So   genügt mehrstündiges    Erwärmen in ln natronaluge auf 70-90  für die Abspaltung von Wasser wie von Essigsäure oder Pro  pionsäure.    Als weitere basische Mittel zur Abspaltung   von Wasser    oder Säure in der Wärme seien   Stick-    stoffbausen wie Piperidin, chinolin, Lutildin, Colldin und Piperazin genannt und als saure wasserabspaltenden Mittel z. B. konz.

   Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis etwa   60 ,    weiter   Polyphosphorsdure    bei Temperaturen um   100-150     und anorganische Säureanhylride und   -halogeh5d'e wie    Phosphorpentoxyd,   Boroxyd,    Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B.   Chqoroform    bei deren Siedetemperatur   so-    wie organische Säuren, Säurenydride und -halogenide wie Ameisensäure, Oxalsäure, p-Tolfuosflfonsäure, Acetanydrid, Phthalsäueanhydrie, Acetyl  chilotid    und   Acetylbromid    bei mässig erhöhter bis   Siedetemperatur.

   Al's    weitere Wasserabspaftungsmittel eignen sich z. B. Kaliumbisulfat, Dimethylsulfoxyd, Phenylisocyanat und Ionenaustauschharze, z. B. Kon  ddnsationsprod'aikte    von   PhenolsuRfonsäuren und      Formaldehyrt.   



   Die Ausgangsstoffe der formel II mit Wasserstoff   als Rest    X lassen   sidh    in   iiberraschedd einfacher    Weise   herstei31en,    indem   man ein 4-Piperidon    der   Formel III,   
EMI2.2     
 mit einem Keton der Formel   IV,   
R3-CO-CH2-R2 (IV)   wobei Rt, R2,    R3 und R4 die unter der Formel I an  gogebene    Bedeutung haben, in   Gegenwart eines    in homogener oder   heterogener Phase voriiegenden    basi   ssc'hen Stoffes umsetzt.



   Als basische Kondensationsmittel kommen einer-      sei'ts an, organische    Basen wie Natriumhydroxyd und organische Basen, wie Piperidin, Piperazin, und in   wasserfreiem Medium oder    in Abwesenheit von   Lö-    sungsmitteln auch alkalimetalalkoholte und anderseits basische Ionenaustauscher, vorzugswiese soclhe mit quaternären Ammoniumgruppen wie z. B. Am  berllite    IRA 400   (OHe),    aber acuh schwächer   basisch, e wie Amberfite    IR 4B in Frage, welche in anstzweisem oder gegebenenfalls auch in   kontinuier-    lichem Verfahren augewendet werden können. Als   Reaktionsmed'ium kann    je nach der   Löslichkeit    der   Aulslgangsstoffe    z. B.

   Wasser, ein wasserhaltiges und   sdhheJ31ich auidh    ein   wasserfreies niederes Alkanol    oder ein anderes polares   Lösungsmittel di, enen.   



   Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur, das   heisst    der bevorzugte   Temperaturbereiclh für    die Gewinnung von ausgangsstoffen der Formel II liegt zwi  scihen    etwa 20   und 60 .

   Bei höhleren    Temperaturen tritt nach erfolgter billdung der Hydroxyverbindung im allgemeinen Wasserabspaltung ein, wobei   aTs      HauptdFuck    direkt die   entsprechende Verbindung    mit cyclischer Doppelbindung, das heisst eine   Verbindiung      dler Pormel I, entsteht.    Daraus ergibt   sikh    ein   weiteres      VerfaEren zur Herstellung    dieser   Verbindungen,    das weiter unten   näher erläutert wird.   



   Die Trannung der eigentilchen Aldolkonzentra  tion    und der Wasserabspaltung in zwei   versehiedene    Arbeitsgände bedeutet jedoch nicht in allen Fällen eine mstänbdlichere Gewinung der Endstoffe der Formel I, ausgehend von Verbidnungen der Formeln III und IV, sondern kann unter Umständen hinsichtlich ausbetue an   Rivinprodukt der Forrnel    I   orteil-    haft sein.



   Bei den   Verbindungen der Formel    III   hande'lt    es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls definitions  gemäss    substituierten 4-Piperidone und   3-Methy2-4-      piperidone. Verbindungen dieser    Formel sind bereits   bekannt und    weitere in analoger Weise   h ! erstellbar.   



     Geei'gnete    Ketone der Formel IV sind beispielsweise Methylakyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter   A, lkyl'gruppe,    wie z. B. Aceton, Butanon, Methyln-propyl-keton, methyl-iospropyl-keton, Methyl-nbutyl-ketion, Methyl-isobutyl-keton, methyl-sek.-butyl keton und Pinaklin, bei deren Verwendung Verbin  dungen    mit ehem Wasserstoffatom R2 entstehen ;

   weiter das Diäthylketon und Äthyl-sek.-alkyl-ketone wie Äthyl-isopropyl-keton, welche Verbidnungen der Formel I mit einer   MethyFgruppe als    R2   tiefern, únd      weiter Cyclfoalkanone,    wie   Cyclopentanon, Cyclo-    hexanon, Cycloheptinon und cyclooctanon, sowie armatisch-aliphatische und daraliphatsich-alliphatische Ketone wie Acetophenon, Propiophenon, Benzyl   methyl-keton (α-Pheyl-äthyl)-methyl-keton, (ss-Phe nyl-äthyl)-methyl-keton, (γ-Phenyl-propyl)-methyl-      peton    und Benzalaceton.



   Für die Herstellung von Ausgansstoffen der For  met 11    kommen   noch we'itere Verfahren ih Betracht,    wie z. B. die Kondensation von Lithiumverbidnungen von   N-Cyclohexyl-iminen    von   Kdtonen    der   Formel    IV mit Piperidonen der   Formel    III   wnd anschliessende      saur-e Hydrolyse sowie    die Wasseranlagerung an   en't-      sprechend der    Definition   van Rl substituierbe    4-Pro  pinyl-4-piperidinale    in quecksilberionen enthaltendes minerasllauere wässriger lösung.

   Acuh diese Verfahren   l'assen sich durch Steigerung    der Temperatur und/   ocrer    der Säurekonzentration leicht derartig modifizieren, dass anstelle der Hydroxyverbidnungen der For  mel II    direkt   ungesa'ttigte    Verbindungen der Formel I   enitsgteWlen.   



   Als anoranische und   organische Säuren, die    zur   SaIzbiqldung    mit den erfindungsgemässen Base für die   Hersteqqung    von kristallisierten analgetischen und   antitussiven    Wirkstoffen und   tleilweise auch für d'ie      Reinigung d'er    Basen in Frage kommen, seien bei  spielswei ! se    genannt :

  
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,    Salpetersäure, Pho'sphorsäure,    methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,  ss-Hydroxyäthyunsulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Weisäure,
Citronensäure, Benzoesäre, Salicylsäure,    Phenyllessigsäure    und Mandelsäiure. die nachfolgenden Beisiele erläutern die Druchf2hrung der erfindungsgemässen Verfahren, stelen   jedoch    keineswegs die einzigen ausführungsformen   dlerselben    vor. Die emperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   I    a) In eine Mischung von 120 g neutral gewaschenem Amberlite IRA 400   (OHe), welches    zuvor währnd 15 Stunden mit   2nNatrorllauge bel    Raum  ternperatur geruhrt    wurde, und 176 g Aceton werden unter gutem Rühren innerhalb 5 Stunden 67, 8 g 1-Methyl-4-piperidon bei   Zimmertemperaitur    zutropfen   gelassen und    das gemisch anschliessend 19 Stun  den weitergerührt.    Dann wird der   Ionenaustauscher    abfiltriert, mit   Methanol gewaschen    und   das Fil'trat    am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.



  Das   Rohprodukt wird    im   Hocivakuum destilliert,    wobei man das 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)  2-propanLon    vom Kp. 0,01 75  edrhält. Zur   tÇberführulig      E ein kristallisiertes    Salz wird die obige Base in Aceton gelöst und unter Rühren so   lange    mit einer gesättigten Lösung von citronensäure in Aceton versetzt, bis die lösung sauer reagiert. Das ausgefallene   Salez    wird abfiltriert und aus Aceton/methanol umkristallisiert.

   Das 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperi  dyl)-2-prolpanon-citrat zeigt e, inen    Smp. von 103 bis 105 . b) 5, 1 g   1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-    propanon werden mit 50 ml   AcètylcKorid    1 Stude unter Rückfluss gekocht. anschiessend wird das Re  aktlionsgemisch    im rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit   Eils versetzt,    mit konz.   Kalitauge    alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen.



  Der Extrakt wird   über Natriumsullfat getrocknet    und   eingedamp±t    und der Rückstand destilliert, wobei das Resktionsprodukt unter 0, 01 Torr bei 65-685 siedet.



   Das obige Destillat wird in Aceton gelöst und unter Rühren allmählich mit so viel   gesättigter Lö-    sng von Citrnesäure in Aceton versetzt, da die Lösung sauer   (pH    4) reagiert.



   Ds ausgefallene Citrat des 1-('-methyl1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon wird   abfi@triert    und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Smp.   153    bis 154 .



     Nach dèm vorstehend besUhriebenen    Verfahren   koninen    z. B. auch die folgenden Verbindungen   archal-    ten werden :    1-(1'-Methyl-l',    2', 3',   6'-tEtrahydro-4'-pyridyl)-   
2-butanon, Citrat Smp.   135-136 ,    aus   l-(l'-Methyl-4'whydroxy-4'-piperidyl)-   
2-butanon, Kp. 0,01 95   (Citrat Smp. 145-146 ) ;
1-(1'-Metyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydor-4'-pyridyl)0
2-pentranon, Citrat Smp.   131-133 ,       aus l-(l'-Methylu4'-hydroxy-4'-piperidyl)-   
2-pentanon, Kp. 0,003 119-121  (Citrat Smp. 126-128 ) ;

  
1-(1'-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-methyl-2-butanon, Citrat Smp. 122-123 , au 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
3-methyl-2-butanon, Kp.   o, oos 85      (Citrat Smp. 132-134 ) ;
1-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
2-hexanon, Citrat Smp.   117-119 ,    aus 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-pipridyl)
2-hexanon, Kp. 0,01 116-118  ;
1-(1',3'-dimethyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro
4'-pyridyl)-2-propanon, Citrat Smp. 120 , aus 1-(1',3'-Dimetyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon,   Citât    Smp.   120     ;
2-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-t6etraphydro-4'-pyridyl) cyclohexanon, Citrat Smp.   126-129 ,    aus   2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperildyl)-       cyclohexanon,    Kp. o,   ou 125'    ;

  
2-(1'-methyl-1'-, 2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
6-methyl-cyclohexanon, Smp. 95-96 , aus 2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
6-methyl-cyclohexanon, Kp. 0,002 119-124  ;    1-(1'-n-Propyl-l',    2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)    2-propanon, Hydrochlorid    Smp.   148-149 ,    aus 1-(1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0,01 80-82 ,
Hydrochlorid Smp. 137-139  ;
1-(1'-n-Hexyl-1'-, 2', 3', 6'-tetrahydor-4'-pyridyl)
2-propanon, aus 1-(1'-n-Hexyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0.005 98 ;

      l-(l'-Benzyl-1',    2', 3',   6'4etrahydro¯4'-pyridyl)-   
2-propanon, Hydrochlorid Smp. 184-186 , aus 1-(1'Benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)    2-propanon, Hydrochlor'id Smp. 166-168     ;
1[1'-(ss-Phenyläthyl)-1', 2', 3',6'-tetrahydro
4'-pyridyl]-2=propanon,    Hydrooblorid    Smp.   177-179 ,    aus 1-[1'-(2-Phenylätnyl)-4'-hydroxy
4'-piperidyl]-2-propanon,
Hydrochlorid Smp.   127-129     ;
1-(1'-Allyl-1', 2', 3',   6'-tetrahyd'ro4'-pyridyl)-   
2-propanon, Kp. 0,01 74-80 ,    Citât    Smp.   75-78 ,    aus 1-(1'-Allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)    2-p'ropanon, Citrat    Smp.   75-78     ;

      α-(1'-methyl-1',    2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyD)-    acetophenon, Citrat Smp. 143-145 ,    aus α-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-       aceophenon,    Kp.   o, o1 123-125 ,   
Hydrochloird Smp. 146-174  ;
1-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-phenyl-2-propanon, aus 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
3-phenyl-2-propanon, Kp. 0, 003 132-135 ,
1-(1'-methyl-1', 2', 3', 6'-tetraydro-4'-pyridyl)
3-benzyliden-2-propanon, aus -(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-peperidyl)
3-benzyliden-2-propanon,
Citrat Smp. 165-167  ;

  
3-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'pyridyl)
2-butanon, Citrat Smp. 104-105 , aus 3-(1'-Methyl-4'-hydydroxy-4'-piperidyl)   2-buttanon und   
2-(1'-ethyl-1'2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-butanon, Citrat   Smp. 101102 ,    aus 2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)   3-pentanon.   



   Beispiel 2
3 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro  panon    werden mit 30 ml Acetanyhydrid 3   Stund'en    unter Rückflu geckocht. Dann wird das Eaktionsgemisch unter   Vakuum eingedampft,    der Rückstand   mit Wasser versetit,    mit konz.

   Klailauge alkalisch gemacht und mit   Chloroform auisgezogen.    Die   Chloro-      fotrmlösung    wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand destilliert und das erhaltent Reaktionsprodukt von Kp. o, ol   65-68     in das   im    Beispiel   1 besch, riebene    Citrat des 1-(1'-Methyl-1', 2', 3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon umgewandelt
Beispiel 3
3 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden mit 10 ml konz. Schwefellsäure 30 Mi  nuenawf60 arwarmt.Nadhdm    Erkalten wird das   Reaktionsgemisch    auf   Eis gegossen,    die erhaltene Schweflsäurelösung mit konz.

   Kalilauge alkalisch   ge-      gt, oht    und mit   Chloraform awsgezagen.    Die Chloroformlösung wird 2ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand im hochvakuum destilliert. Das   erNhaltene Reak'tionsprodukt    vom Kp. o,   ot    65-68  wird in das im Beispiel   1 besdhriebene    Citrat des 1-(1'-Methyl1', 2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyriidyl)-2-      propanon umgewandelt.   



   Beispiel 4
3 g 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro panon werden mit 10 g   Polyphosphorsäure    5   Stuladen    auf120  erhitzt. nach dem Erkalten wird   dlas Reak-      tionsgemisch    mit Eis zersetzt   umd aufgearbeitet,    wie im Beispiel 3 beschrieben. Man   erhält    das dort genannte Citrat.



      Beispiel S   
2 g 1-(1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden in 10 ml abs.   Chlorofotrm    mit 1, 73 g Phosphroxychlorid 3   Stunden unter Rückfluss    gekocht. Das reaktionsgemsich wird mit Eis zersetzt und   analog BeispieW    3 weiter   anxfgearbeitet    zur Gewin  nnlng    des dort geneaten Citrats.



   Anstelle des   PhosphoroxycSorids kanln man    bei im übrigen völig gleicem Vorgehen auch 1, 32 g   Thionylchlorid oder    1, 51 g   Phosphortrichl'ori, d ver-    wenden.



   Beispiel 6
2 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro  panon werden mit    10   ml Piperidin    20   SSnden unter    Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Piperidein unter vermindertem Druck   abdestilliert,    der Rückstand mit   Natroulauge    versetzt und mit   Chloroform extrahiert.   



  Die   tAoroformlösung    wird über natriumsulfat getocknet und eingedampft, der   Rückstand im Hoch-    vakuum destilliert und das Reaktionsprodukt vom   Kp.    o, 01 65-68  in das Citrat des 1-(1'-Methyl-1', 2', 3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon vom Smp.



  153-154  (vgl. Beispiel 1) übergführt.



   Beispiel 7
2 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden mit 10 ml   ln Natronlauge    6   Stunden    auf   60  erhi'tzt. Nach    dem   Erkalten extrahiert    man   mit Chloroform    und   verfffirt    weiter analog Beispiel 6   zur Gewinnung des dlort genanaten    Citrats.



   Beispiel 8
2 g 1-(1'-Methyl-4'-acetox-4'-piperidyl)-2-pro  panan werden m'it    10 ml 1n Natronlauge 5 Stunden aur 70  und anschliessend 5 Studen auf 90  er  wärmt. Nach dem    Erkalten extrahiert man mit Chloroform und   arbeiitet weiter    auf analgog Beispiel 6 zur   Gewinniing    des dort genannten Citrats.



   AnsteRe der obigen Acetoxy-verbindung kann   man'auch    2 g 1-(1'-Methyl-4'-propionyloxy-4'-piperi  dyl)-2-propanon    verwenden. 



   Beispiel 9
2 g   1-(Methyl-4'-acetoxy-4'-piperi)-2-propanon    wrden mit 5 ml konz. Schwefelsäure 15 Stunden stehenglassen und   schliesslich noch    15 Minuten auf 60  erhitzt. Nach Versetzen mit Eis und Aufarbei  tung analog Beïspiel    3   erhiilt    man das dort genannte Citrat.



     Ansteqle der    obigen   Acetoxy-verbindung können    auch 2 g 1-(1'-Methyl-4'-propionyloxy-4'-piperidyl)  2-propanon verwendlet    werden.



   Beispiel 10 a) 12 g fein   gepulvertes HydrocKorid    des 4-Pipe  ridinol's    werden zu 20 g fein gepulvertem Natrum  hyd, roxyd    in 80   ml Chloroform bei-20  zugegeben.   



  Dann   werdlen    langsam 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt.   Durch Kühlen    wird dafur gesorgt, dass sie   nicht über 10  steigt. Dann    wird Na  triumsulfat zugegeben,    das   Reaktionstgemisch filtriert      un, d das Filltrat    im Rotationsverdampfer eingedampft, zuletzt   für    5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das 4-Piperiodinol zurückbleibt.



   9 g Magnesium werden in 20   ml    abs. Äther vorgelegt, 0, 1 g Quecksilberchlorid   zugegeben und bei    -10 bis 5  44, 5 g   Propargzrlbromid    in 100 ml abs.



  Äther zugetropft., Anschiessend wird noch 20 Minuten   bei-5  weiter geriihrt.      Bei-5    bis 0  werden hierauf 28, 95 g 4-Piperidofl in 250 ml abs. Benzol zugetropft, wobei sich das   Reaktionsgemisch    erwäurmt. Es wird 30 Minuten bei 0  und anschliessend etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur   weitergeriihrt.   



  Hierauf gibt man Eis und Eisessig zu,   trennt die    Ben  zoTphase ab    und   extrahiert sie mit    2n   Essigsäure.    Die   essi-gsauren Losungen    werden vereinigt, mit Ather geeschüttelt und hierauf alkalisch gestelt. Die frei  gesTetzte    Base wird   m* Chloroform extrahiert, d'ie    chloroformlösung getrocknet und eingedampft,   wo-    bei 9, 3 g eines   01s zurickbleiben.    Die Destillation liefert ein Öl vom Kp.0,05 100-140  (Luftbad), das kirstallisiert.

   Das so   erhaltene 4-(2'-Propinyl)-4-pipe-      ridinyl schmilzt    bei 76-78 . b) 1, 6 g   des Produktes von    a   werden mit    16 ml 2n   Schwefelsäure und    200 mg Quecksilberuflat 3 Stunen bei Raumtermperatur stehendgelassen. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, die Chlorformlösung ge  trocknet    und   eingedlampft.    Der Rückstand wird im   Kugelrohr destiTliert,    wobei das (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon erhalten wird, Smp. 98-100 . c) 1 g   1-(4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon    werden in 5   ml konz. Sdhwefelsäure gelUst, wobei    Er   wärmung und Dunkelfärbung eintrit.

   Anschliessend    wird die Lösung noch 5-10 Minuten auf 60-80  erhitzt. Hierauf wird sie auf   Eis gogossen, mit    konz.



  Natornlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform   awslgezogen. Der    nach   Trocknen und Eind'ampfen dér      Lösung erhal'tene Rückstand wird    im Hochvakuum destilliert. Das   1- (l',    2', 3', 6'-Tetrahydor-4'-pridyl)-2  propanon gdht-dnter    0, 01 Torr bei   80-90  Luletbad-      temperatur úber.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur herstellung von neun Piperidinderivaten der Formel I, EMI5.1 in welche R, Wasserstoff, einen Alkybest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylinethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 KoMenstoff- atomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, IZ3 einen alkylres mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen Phenylfalkylrest mit 7-9 Kohllenlstoffatomen, den Styrylrest oder zu sammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsub- stituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest und R4 wasserstoff oder den Methylrest bedeuten,
    und ihren Salzen mit anorganisehen und organischen Sären, dadruch gekennzeichnet, dass man an Verbindungen der Formel II, EMI5.2 in welche X Wasserstoff odeur einen Acylrest mit höchstns 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 20 bis 150 die Verbvinung H-OX abspaltet.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadruch gekennzeichnet, dass durch ein wasserabspaltendes Mit ta1 Wasser abgespaltet wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadrcuh ge kennzeichnet, sdlass durch in säurcbindendes Mittel die Säure H-O-Acyl abgesplatet wird.
    3. Verfahren nach patentanspruch und Unteran sprüchen 1 und 2, daduroh gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit anorganischen doer organischen Säuren in Salze übrführt.
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