Procédé pour la préparation de nouvelles compositions antiacides
La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de nouvelles compositions anti- acides consistant dans des coprécipités d'hydroxy- carbonates de magnésium-et/ou de calcium-aluminium. Les antiacides préparés selon l'invention possè- dent une capacité tampon se manifestant avec une rapidité, une constance, une invariabilité et un caractère soutenu surprenant vis-à-vis des acides tels que l'acide chlorhydrique, étant capables de stabiliser le pH dans l'intervalle de 3 à 5 pendant au moins une heure. Ces antiacides ont donc une grande valeur pour combattre l'hyper-acidité stomacale.
Les préparations antiacides sont maintenant employées très généralement pour le traitement des ulcères peptiques, de l'hyper-acidité gastrique et de la dyspepsie. Gwilt, Livingstone et Robertson, dans le < Journal of Pharmacy and Pharmacology > ), X, No 12, 770-775 (1958), ont décrit les caractéristiques d'un antiacide idéal.
Ils ont mis en évidence que ce dernier doit présenter l'effet neutralisant maximum dans le temps le plus court possible, qu'il doit neutraliser une quantité adéquate de l'acide chlorhydrique gastrique et maintenir son action au cours de la période normale de digestion gastrique, que tout excès, même important, au-delà de la quantité nécessaire pour neutraliser l'acide gastrique libre ne doit pas provoquer une alcalinisation, qu'il doit élever le pH du contenu gastrique jusqu'à un niveau auquel l'activité de la pepsine est notablement réduite mais pas totalement inhibée, que des doses adéquates et répétées doivent être susceptibles d'être absorbées par le patient hyperacidifié et que son usage ne doit pas donner lieu à des effets secondaires laxatifs, constipants ou autres, tels qu'une irritation gastrique.
En plus de ces facteurs, la composition antiacide doit être peu coûteuse et ne pas s'altérer notablement d'aucun point de vue au vieillissement. Ces auteurs résument les divers élé- ments de la littérature concernant les intervalles de pH désirables pour l'antiacide idéal, et concluent qu'un pH de l'ordre d'environ 3 à environ 5 est apparem- ment l'optimum pour assurer un soulagement adéquat de l'hyper-acidité, en particulier si une'ne ulcérée existe, et en même temps pour permettre le activité résiduelle suffisante de la pepsine pour er les dé- rangements digestifs secondaires,
y
La pratique thérapeutique moderne ainsi abandonné l'administration de quantités excessives d'antiacides forts tels que le bicarbonate de sodium, en faveur des tampons acides tels que l'hydfoxydc d'alu- minium, en vue de contrôler l'acidité gastrique à des niveaux physiologiquement plus désirables, en minimisant ainsi la sécrétion ultérieure des acides stomacaux et en évitant le risque d'alcalinose. L'un des buts de l'invention est donc d'éviter un accroissement initial excessif du pH du suc gastrique, tout en donnant un antiacide d'activité constante et soutenue.
Edwards, dans a The Chemist and Druggist) ), 14 décembre 1957, page 647, a également discuté les propriétés d'un antiacide idéal, et suggéré que le produit le plus proche de cet idéal à l'époque était le gel d'alumine activé humide. L'opinion du Dr Edwards sur les propriétés de l'antiacide idéal concordent pra tiquement avec celles de Gwilt et ses collaborateurs.
Le gel d'hydroxyde d'aluminium liquide est très proche de l'idéal pour un antiacide, mais sa forme liquide en rend l'usage incommode, en particulier dans le cas des patients ambulatoires. Le gel liquide a une action très rapide et procure un effet antiacide prolongé dans l'intervalle de pH optimum. Il n'est pas notablement affecté dans ses propriétés antiacides par la pepsine et il ne, perd pas non plus de façon notable ses caractéristiques antiacides au vieillassement. Cependant, ainsi que le Dr Edwards et d'autres l'ont noté, il peut avoir un effet constipant modéré auquel beaucoup ont tenté de remédier en le combinant avec d'autres ingrédients tels que l'hydroxyde ou le carbonate de magnésium.
Les avantages du gel séché sont évidents. Le gel d'hydroxyde d'aluminium sec est en fait cependant loin de constituer un antiacide idéal. Il présente un décalage indésirable dans sa vitesse de réaction avec les acides stomacaux. R ne donne pas un effet antiacide prolongé dans l'intervalle optimum de pH, et ses propriétés antiacides sont gravement affectées par la pepsine. Son activité antiacide est en outre inférieure à celle du gel liquide, étant abaissée par le séchage, et l'activité réduite diminue encore au vieillissement. Ses inconvénients ont été notés par Gwilt ainsi que d'autres auteurs dans ce domaine.
En vue de surmonter les inconvénients propres à l'usage de l'hydroxyde d'aluminium comme antiacide, on en a essayé divers mélanges avec d'autres bases et sels basiques, de façon à atteindre une action de tampon soutenue dans l'intervalle de pH désiré. Parmi de tels mélanges se trouve celui décrit par Loewig dans le brevet allemand ? 70175 qui ajoute lentement une solution d'un aluminate alcalin à une solution contenant un excès de bicarbonate de magnésium, en obtenant un gel d'hydroxyde d'alumi- nium et du carbonate de magnésium dans une composition à laquelle il affecte la formule A, 12HGOc, MgCO3, qu'il lave, sèche et pulvérise. Le produit contient des proportions molaires approximativement égales d'aluminium et de magnésium, calculés en oxydes.
Cependant, ce produit réagit assez lentement, ne différant pas de ce point de vue d'avec le gel d'hydroxyde d'aluminium séché.
Beckman, dans le brevet des Etats-Unis d'Améri- que No 2797978, a montré que le produit obtenu en précipitant du carbonate de magnésium en présence d'un gel d'hydroxy-carbonate d'aluminium est supérieur à celui de Loewig en vitesse de réaction et en capacité de consommation d'acide. Le produit de
Beckman est identifié comme étant un hydroxy-carbo- nate d'aluminium et de magnésium et il est obtenu par précipitation à un pH d'environ 8. in contient une quantité relativement petite de magnésium, à savoir de 5 à 25 /o Mg calculés en MgO pour 150 parties du total des oxydes de magnésium et d'aluminium.
L'hydroxy-carbonate d'aluminium et de magnésium de Beckman a en fait établi un standard élevé d'efficacité antiacide, non égalé par les autres combinaisons proposées. La composition est de loin supérieure aux mélanges secs d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium, qui ne peuvent pas maintenir un pH dans l'intervalle optimum de 3 à 5 pendant plus d'une demi-heure environ. Cependant, sous forme de gel humide ou de suspension, le produit a tendance à s'épaissir ou à durcir.
Schenk, dans la Schweizerische Medizinische Wochenschrift) > N 51, pages 1418-1420 (1954), a proposé un mélange à 3 : 1 de AIl (OH) 3 et de Mg (OH) 2 qui s'est révélé meilleur que le gel d'hydroxyde d'aluminium seul. Cependant, initialement, il se produit une élévation marquée du pH au-dessus de 5, jusqu'à 6 ou 7, ce qui est indésirable. La composition de
Beckman, par ailleurs, maintient le pH au-dessus de 3 et sans jamais dépasser 4, 5 bien au-delà de 2 heures.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique Nô 2880136 et le brevet anglais No 745493 coprécipitent tous les deux de l'hydroxyde d'aluminium et du carbonate de magnésium et/ou de calcium à un pH d'environ 8, 5.
Cependant, ce coprécipité provoque également une rapide élévation du pH initial jusqu'à plus de 6 et le pH demeure. supérieur au maximum de 5 pendant plus d'une heure.
Schenk, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N"2958626, décrit un'procédé pour la préparation d'un antiacide, consistant à faire réagir de l'aluminate de sodium avec du bicarbonate de magnésium et de l'anhydride carbonique. Le produit de cette réaction est l'hydroxy-carbonate d'aluminium et de magnésium du brevet Beckman.
L'analyse du produit obtenu par les exemples de Schenk confirme que le produit est amorphe, qu'il n'a pas de spectre de diffraction de rayons X, qu'il correspond à un mélange des produits précédents par analyse aux infrarouges, et qu'il a la même teneur approximative en A1203, MgO, Na2O et C02 ainsi que le même pH et la même capacité de consommation d'acide que le produit Beckman. Il agit comme si c'était le même antiacide dans l'essai de Holbert, Noble et Grote.
En raison du fait qu'il a une basse teneur en oxyde de magnésium, l'hydroxy-carbonate d'aluminium et de magnésium de Beckman a une activité cathartique faible ou nulle. Cela n'est pas avantageux si une activité cathartique est désirable pour surmonter l'effet constipant du gel d'hydroxyde d'aluminium. Cependant, il n'a pas été possible jusqu'ici de préparer un antiacide ayant une teneur élevée en oxyde de ma gnésium et qui ne donne pas également un pH initial rapide et trop élevé, supérieur au 5 admissible, en raison de l'alcalinité élevée de. l'oxyde de magnésium.
Le mélange Al (OH) 3-Mg (OH) 2 de Schenk est un exemple de 1'effet de la magnésie. Les systèmes
Mg (OH) 2-MgCO3 ont également un pH élevé : même un mélange à 1 : 3 a un pH de 10.
Un autre problème présenté par les systèmes antiacides antérieurs, et cela est particulièrement le cas de ceux contenant du gel d'hydroxyde d'aluminium, est une tendance à adsorber ou occlure du sodium et autres sels étrangers, sous-produits de la réaction par laquelle sont formés les précipités d'antiacide. Même le produit de Beckman peut contenir jusqu'à 2 ouzo de sodium en raison de cet effet. Cela pose un problème au consommateur qui doit suivre un régime à faible teneur en sodium ou en sel.
Les gels et suspensions aquouses d'antiacides ont présenté la difficulté supplémentaire d'épaissir et de durcir au cours du stockage, et pour cette raison les systèmes en poudres et analogues sous forme solide ont rencontré plus de faveur. Il a été possible en fait de préparer des systèmes aqueux stables, mais seulement avec l'aide d'adjuvants tels que des polyalcools (brevets des Etats-Unis d'Amérique N s 2755220 et 2999790) et même ces systèmes ne sont pas complè tement satisfaisants. On n'a jamais disposé d'un système suffisamment stable en l'absence de ces adjuvants.
L'invention fournit une composition antiacide ayant une teneur en magnésium extraordinairement élevée calculée en oxyde, mais probablement présente sous forme d'un carbonate complexe, une très petite teneur en sels étrangers et une efficacité rapide, demeurant au-dessus d'un pH de 3, mais sans dépasser un pH de 5, pendant au moins une heure et jusqu'à 2 heures ou plus. Les systèmes aqueux à base de ces compositions sont extraordinairement stables vis-à-vis de l'épaississement et du durcissement. Le magnésium peut etre remplacé en tout ou partie par du calcium avec une efficacité antiacide équivalente.
L'antiacide obtenu selon le procédé de l'invention peut être défini chimiquement comme étant un hy droxy-carbonate de magnésium-et/ou de calciumaluminium. Cependant, cela ne signifie pas nécessai- rement qu'il s'agit d'un composé chimique unique car sa composition et sa structure sont encore inconnues. L'antiacide n'est certainement pas un simple mélange de gel d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de magnésium ou de calcium, car il n'a aucune des propriétés d'un tel mélange.
Ce n'est pas non plus un mélange de Ca (OH) gMg (OH) j et Al (OH) s car la présence de Cao, MgO, Ca (OH) ou Mg (OH) n'a pas été détectée et son activité antiacide est telle qu'elle indique l'absence de CaO, MgO, Ca (OH) ou Mg (OH) 2. Les groupes aluminium-magnésium et/ou -calcium, et carbonate et hydroxyle peuvent être associés sous une certaine forme d'ions complexes ou de complexes de coordination.
On peut complètement caractériser l'antiacide ré- sultant de l'invention en utilisant les éléments sui vants : il s'agit d'un hydroxy-carbonate d'aluminium et de magnésium ou de calcium ayant un pH d'environ 7 à 9 en suspension ou bouillie aqueuse à 2 /o et un rapport moléculaire Al.. O > : MO de 4 : 1 à 1 : 10, M représentant le magnésium et/ou le calcium.
Ces antiacides sont capables, si l'on suit le processus d'essai de Holbert, Noble et Grote, de maintenir un pH stomacal dans l'intervalle de 3 à 5 et de préférence de 3, 5 à 4, 5 pendant 2 heures et plus, et de porter rapidement le pH dans cet intervalle sans dépasser le pH optimal maximum de 5.
L'efficacité antiacide des antiacides résultant de l'invention est déterminée par la méthode de Holbert,
Noble et Grote, telle que décrite dans Journal of the American Pharmaceutical Association) y (Edition scientifique), 36, 149 (1947) ; 37, 292 (1948) et 41, 361 (1952), modifiée par Steward M. Beckman, 49, 191 (1960). Dans cette méthode, on ajoute un échantillon d'essai de l'antiacide à 150 ml de suc gastrique artificiel consistant en de l'acide chlorhydrique 0, 0316 N contenant 2 g de pepsine. Le suc gastrique artificiel est maintenu à une température de 37, 5 C.
On conduit l'essai en introduisant de façon continue du suc gastrique artificiel frais en commençant à la dixième minute de la période d'essai et en prélevant par trop-plein le mélange suc gastrique-antiacide à raison de 2 ml par minute. L'effet antiacide est déterminé par mesure du pH du suc gastrique artificiel pendant la période d'essai qui est de 2 heures ou plus. C'est ce processus d'essai qui est utilisé dans les exemples.
Les antiacides déjà connus contenant de l'alumi- nium et du magnésium ont un pH de 8 à 11 selon la proportion d'aluminium par rapport au magnésium.
L'alcalinité élevée de ces antiacides préparés de la façon classique a pour résultat un accroissement indésirable du pH initial au-delà de 5, comme il a été décrit ci-dessus. Au contraire, les antiacides obtenus selon l'invention en suspension dans 1'eau ayant un pH de 7 à 9 n'ont pas cet effet. En raison de l'absence de cet effet les antiacides obtenus selon l'invention peuvent avoir une proportion inhabituellement élevée de magnésium et/ou de calcium par rapport à l'aluminium.
Les proportions d'aluminium par rapport au ma gnésium ou au calcium sont définies par le rapport moléculaire AI203 : MO, dans lequel M représente
Mg ou Ca, ou un mélange des deux, c'est-à-dire par Al203 : MgO ou Altos : CaO. Les antiacides obtenus selon l'invention, calculés sous forme de leurs oxydes équivalents peuvent avoir un rapport de l'ordre d'environ 4 : 1 à environ 1 : 10 sans provoquer une augmentation rapide indésirable du pH au-dessus de 5 à la suite de l'administration. Il n'y a pas de limite su périeure à la proportion d'aluminium par rapport au calcium ou au magnésium en dehors de celle imposée par la capacité de neutralisation d'acide et le pH du produit final.
Un rapport magnésium : aluminium relativement élevé préféré, entraînant un antiacide ayant un effet cathartique contrecarrant les effets consti- pants possibles dus à l'hydroxyde d'aluminium est d'environ 5 : 8.
On prépare les antiacides selon l'invention par coprécipitation dans une solution commune contenant des ions magnésium et/ou calcium, aluminium et hydroxyde. Cette solution peut éventuellement renfermer de l'anhydride carbonique. Ces ions peuvent être fournis par n'importe quels moyens pourvu que le pH au cours de la coprécipitation en l'absence d'anhydride carbonique soit maintenu dans l'intervalle d'environ 9 à 10, et, en présence d'anhydride carbonique, dans l'intervalle d'environ 6 à 10. Après achèvement de la coprécipitation, le pH cesse d'être critique et peut être autorisé à descendre à sa valeur propre.
Si l'anhydride carbonique est absent au départ, il peut diminuer, mais habituellement il s'élève à environ 10-10, 5, ce qui est avantageux en assurant une précipitation complète du magnésium.
La température de caprécipitation n'est pas critique. Il est commode d'employer la température ambiante, et des températures allant jusqu'à 650 C ont été utilisées avec de bons résultats. On peut utiliser des températures plus élevées si la durée de réaction est raccourcie de façon correspondante.
Une fois la réaction achevée, on peut refroidir la solution pour aider à l'achèvement de la précipitation.
On peut également la laisser vieillir pendant un certain temps pour assurer une précipitation complète et également la formation complète du complexe des composants pour former l'antiacide. Un coprécipité ayant été vieilli pendant une heure a une activité supérieure à celui qui a été coprécipité fraîchement, ce qui, avec la modification du pH au cours du vieillissement, suggère que bien que la coprécipitation puisse être complète, les réactions conduisant à la formation du complexe peuvent ne pas l'être.
On fait réagir l'anhydride carbonique avec le coprécipité soit simultanément au cours de sa formation si l'anhydride carbonique est présent à ce moment, soit après que la coprécipitation soit intervenue partellement ou complètement, par addition d'anhydride carbonique après coprécipitation ou après vieillissement. Si on fait réagir l'anhydride carbonique pendant la coprécipitation ou pendant le vieillissement, le pH est maintenu dans l'intervalle d'environ 6 à 11. Si on fait réagir l'anhydride carbonique après le vieillissement, on l'introduit dans la suspension réactionnelle jusqu'à ce que le pH de celle-ci ait été réduit à environ 6-7, 5.
La réaction avec l'anhydride carbonique exige ha bituellement une heure. La source d'anhydride carbonique est l'anhydride carbonique gazeux, mais on peut également utiliser une solution d'anhydride carbonique dans l'eau. L'anhydride carbonique produit un coprécipité avec un pH réduit et aucune tendance visible à occlure des ions étrangers tels que des ions sodium ou sulfate. L'antiacide est ensuite séparé et lavé à l'eau pour éliminer les sels.
Le produit peut être commercialisé sous forme d'un gel humide ou d'une suspension qui n'épaissit pas au vieillissement, en vue de son emploi sous forme de suspension, ou bien il peut être séché par pulvéri- sation ou filtré sous vide en un gâteau sec que l'on broie en poudre. La poudre peut être commercialisée telle quelle ou mise en comprimés, avec les excipients usuels, par exemple un polyol, un adoucissant et un lubrifiant tels que le mannitol, le dextrose et le stéarate de magnésium.
Bien que diverses méthodes pour amener en contact simultanément les ions aluminium, magnésium et/ou calcium et hydroxyde de façon à effectuer la coprécipitation dans les conditions indiquées apparaîtront aux techniciens, il est préférable de mélanger une solution d'un aluminate de métal alcalin, tel que de l'aluminate de sodium ou de potassium, et une solution d'un sel soluble dans l'eau de calcium et/ou de magnésium tel que le chlorure, le bromure, l'iodure ou le nitrate. On règle le pH de ces solutions au moyen d'un alcali dilué, tel que l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium, de façon à maintenir le pH pendant la coprécipitation dans l'in- tervalle d'environ 9 à 10.
S'il est important que l'anti- acide soit exempt d'ions sodium ou potassium, on ne doit pas utiliser l'hydroxyde de sodium ou de potassium avec les antiacides contenant du calcium en raison de la forte tendance à former des coprécipités de calcium à alcalinité élevée. Cela ne se produit pas avec les antiacides contenant du magnésium.
On mélange ensuite les deux solutions, dans les proportions stcecbiométriqucs approximatives pour donner la composition antiacide désirée en les mélangeant avec de l'eau puis en les laissant réagir pour former le coprécipité. La réaction donne naissance, comme sous-produits aux sels du métal alcalin, de l'aluminate et de l'anion du sel ide magnésium et/ou de calcium. Ces sels sont solubles et ne précipitent pas. On en débarrasse aisément par lavage le copré- cipité, qui ne présente aucune tendance à occlure ces sels par séparation du mélange réactionnel.
Les exemples suivants représentent des modes de réalisation préférés de l'invention.
Exemples 1 à 6
On prépare un hydroxy-carbonate de magnésium et d'aluminium en dissolvant 226, 8 g d'aluminate de sodium dans 3460 g d'eau déionisée mélangée avec 380 g d'une solution à 50 /o de soude, en, dilssolvant 856g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 4680g d'eau déionisée, puis en ajoutant simultanément ces solutions à 4300 g d'eau déionisée, à température ambiante, à une vitesse telle et en proportions telles que le pH soit maintenu entre 9, 5 et 10. Une heure est nécessaire pour achever la réaction. A la fin de l'addition simultanée, le pH est de 9, 65 et un précipité blanc gélatineux s'est formé.
On fait vieillir la suspension pendant une heure, sous agitation continue. Pendant ce temps, le pH de la suspension diminue jusqu'à 9, 5. On fait alors barboter à travers la suspension aqueuse 250 g d'anhydride carbonique en poursuivant l'agitation à température ambiante pendant 90 mn, temps pendant lequel le pH diminue jusqu'à 6, 1.
On laisse la suspension reposer pendant environ 3 heures, on la filtre et lave à plusieurs reprises le gâteau filtré au moyen d'eau déionisée pour éliminer les ions sodium et chlorure. On obtient 1863 g de gel comprimé sous forme d'une pâte. L'analyse du gel comprimé est la suivante :
Tableau 1
Gel comprimé
Rapport moléculaire Algol :
MgO 1 : 3, 4
Ions Cl= 0,1 %
Ions Na 0, zoo CO2 1, 6 ouzo
Suspension du gel comprimé dans H2O
pH 8, 0
Capacité de consommation d'acide 23, 4 cc HCl 0,1 N/gramme de suspension
EMI5.1
<tb> A1203 <SEP> équivalent <SEP> dans <SEP> la <SEP> suspension <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> */o <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> t <SEP> 4 <SEP> /o <SEP> sur <SEP> le <SEP> total <SEP> des <SEP> oxydes
<tb> MgO <SEP> équivalent <SEP> dans <SEP> la <SEP> suspension <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> /o <SEP> J <SEP>
<tb>
On a trouvé que ces caractéristiques ne sont pas affectées de façon appréciable et que le gel n'épaissit ou ne durcit pas par stockage prolongé.
On sèche à l'air à 450 C pendant 21, 5 heures 488 g du gel comprimé, jusqu'à un poids constant de 116 g.
On pulvérise le produit à travers un tamis au point de chausson de 0, 4 mm, pour obtenir une poudre blanche douce. On analyse cette poudre et les résultats obtenus sont réunis dans le tableau ci-dessous :
Tableau 2
Rapport moléculaire Algol : MgO 1 : 3, 43
Al2O3 équivalent dans la poudre 22, 6 /o
MgO équivalent dans la poudre30,5"/o
Ions Cl-1, 4 /o
Ions Na+ 0, 03 %
Capacité de consommation d'acide 269 cc HCl0, 1 N/gamme de poudre
CO2 8, 40/o
pH (resuspension à 4"/o ALOg) 7, 8
On a trouvé que ces caractéristiques ne sont pas altérées même après un stockage prolongé.
On délaye une autre portion du gel comprimé dans de l'eau et on la sèche par pulvérisation dans un dessiccateur à pulvélsation à fond plat commercial de 6 mètres à une température d'entrée de 3430 C et une température de sortie de 93O C.
On obtient une poudre blanche douce dont l'analyse est la suivante :
Tableau 3
Rapport moléculaire Al2O9 : MgO 1 : 3, 62
Al03 équivalent 22,3 %
MgO équivalent 32, 3 O/o
pH (resuspension à 4"/o ALOg) 8, 2
Ions Cl-1, 5"/o
Ions Na-"0, 035 o/o
Capacité de consommation d'acide 271 cc HCl0, 1 N/gramme de poudre e
Les résultats de 1'essai Holbert, Noble et Grote pour ces antiacides sont réunis dans le tableau 4.
Ces résultats montrent que les compositions antiacides préparées selon l'invention sont capables de maintenir un pH dans l'intervalle de 3 à 5 pendant une période de 84 à 142 mn. Le temps initialement nécessaire pour atteindre un pH compris entre 3 et 5 est au plus de 4 mn, et inférieur à 2 mn pour 4 des 6 échantillons d'antiacides résultant de l'invention.
Les antiacides même à doses élevées n'élèvent pas le pH initial à plus de 4, 9.
Tableau 4
pH du suc gastrique artificiel
suspension de gel gel séché
Temps comprimé gel seche parpulvérisation
(minutes) dans H20
5 cc 10 cc 0, 445 g 0, 89 g 0, 5 g 1 g
Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6
0 1, 3 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5
1/4 2, 0 2, 1 2, 0 2, 1 2, 0 2, 5
1/2 2, 0 2, 3 2, 0 2, 4 2, 0 3, 5
1 2, 0 2, 8 2, 0 3, 0 2, 3 3, 9
2 2, 4 3, 9 2, 3 3, 9 3, 5 4, 0
3 3, 3 2, 0 2, 7 4, 0 3, 9 4, 0
4 3, 9 4, 0 3, 7 4, 1 4, 0 4, 0
5 3, 9 4, 0 3, 9 4, 1 4, 0 4, 0
6 3, 9 4, 0 3, 9 4, 1 4, 0 4, 1
7 3, 9 4, 0 3, 9 4, 1 4, 0 4, 1
8 3, 9 4, 0 3, 9 4, 1 4, 0 4, 1
9 4, 0 4, 1 3, 9 4, 1 4, 0 4, 1
10 4, 0 4, 1 3, 9 4, 1 4, 0 4, 1
20 3, 7 4, 0 3, 7 4, 0 3, 8 4, 1
30 3, 7 3, 9 3, 7 3, 9 3, 8 4,
0
40 3, 7 3, 9 3, 7 3, 9 3, 8 3, 9
50 3, 6 3, 8 3, 6 3, 8 3, 7 3, 9
60 3, 5 3, 8 3, 5 3, 8 3, 7 3, 8
70 3, 4 3, 8 3, 4 3, 7 3, 6 3, 8
80 3, 2 3, 7 3, 2 3, 7 3, 5 3, 8
90 2, 9 3, 7 2, 9 3, 6 3, 4 3, 7
100 2, 5 3, 6 2, 6 3, 6 3, 1 3, 7
110 2, 3 3, 5 2, 3 3, 5 2, 6 3, 7
120 2, 1 3, 4-3, 4 2, 3 3, 6
130-3, 3-3, 3 2, 1 3, 5
140-3, 0-3, 1-3, 5
150-2, 6-2, 8-3, 3
160-2, 3-2, 5-2, 8
170-3, 1-2, 3-2, 4 180---2, 2--
Des doses équivalentes d'antiacide donnent des résultats de neutralisation équivalente, que ce soit la forme humide de la suspension d'antiacide ou une resuspension de sa poudre séchée que l'on utilise.
Les antiacides peuvent ainsi être administrés avec une égale efficacité sous forme humide ou sèche.
La composition antiacide séchée par pulvérisation des exemples 5 et 6 a été capable de maintenir un pH dans l'intervalle de 3 à 5 pendant une période d'environ 100 à plus de 150mn.
A titre de comparaison avec les antiacides ob- tenus selon l'invention, on a préparé plusieurs suspen-
sions mixtes hydroxyde d'aluminium-hydroxyde de
magnésium et hydroxy-carbonate d'aluminium-carbo-
nate de magnésium, en mélangeant des quantités pe-
sées des deux gels dans une quantité mesurée d'eau déionisée. Les mélanges ont été agités à 1000 tours/mn dans un mélangeur Lightnin'pendant une heure, puis
homogénéisés dans un homogénéiseur à main.
On a préparé trois compositions AI (OH) S-
Mg (OH) z en utilisant des produits du commerce, de la façon suivante :
A-On mélange 110, 5g d'une suspension ré
active épaisse de gel compressé d'hydroxyde d'alumi- nium avec 72 g de pâte humide d'hydroxyde de ma gnésium et on les délaye dans 418 g d'eau déionisée.
B-On mélange 108, 2 g d'une suspension diluée d'un gel compressé d'hydroxyde d'aluminium réactif
avec 72 g de pâte humide d'hydroxyde ! de magnésium et on délaye dans 420 g d'eau déionisée.
C-On mélange 80, 8 g d'un gel fortement concentré d'hydroxyde d'aluminium ayant une réactivité un peu plus faible que celle du gel comprimé ci-dessus d'hydroxyde d'aluminium avec 72g de pâte humide d'hydroxyde de magnésium et on délaye dans 447 g d'eau déionisée.
L'analyse des trois suspensions ci-dessus indique dans chaque cas une teneur en Aloi de 1, 86 /o, une teneur en MgO de 2, 5 /o et un rapport moléculaire AIgOg : MgO de 1 : 3, 4. Le pH de la suspension de l'échantillon A est de 8, 15, celui de l'échantillon B est de 8, 5 et celui de l'échantillon C est de 8. La capacité de consommation d'acide de ces échantillons est de 23, 5, 24, 3 et 22, 8 cc HCI 0, 1 N/gramme de suspension, respectivement.
L'efficacité antiacide des trois suspensions cidessus a été déterminée pour une dose de 10 cc, et elle est indiquée dans le tableau 6, en même temps que l'exemple 2, à titre de comparaison.
D-On prépare comme suit une suspension d'hydroxyde d'aluminium :
On dissout 226, 8gd'aluminate de sodium dans 2000 g d'eau déionisée et on fait barboter de l'an- hydride carbonique à travers la solution à raison de 283 litres par heure jusqu'à ce qu'un pH de 7, 35 soit atteint. On laisse alors vieillir la suspension pendant une heure, on la filtre, et on la lave pour obtenir 296, 7 g de gel comprimé contenant 34, 4 O/o en poids s de Aloi. On prépare à partir de ce dernier une suspension à 1, 86 /o de Al2OS ayant un pH de 7, 55 et une capacité de consommation d'acide de 0, 5 cc HCl 0, 1 N/gramme de suspension.
L'efficacité antiacide de cette suspension est éva- luée et elle est indiquée dans le tableau 6 à la colonne
D, pour une dose de 10 ce.
E-On mélange 65, 8 g de ce gel comprimé avec 146 g d'hydroxyde de magnésium, puis on délaye avec 1006 g d'eau détonisée. Ce mélange est agité pendant une heure dans un mélangeur Lightnin'à 1000 tours/ minute et homogénéisé. L'analyse de ce gel mixte donne :
Tableau 5
Rapport moléculaire Al203 : MgO1 : 3, 4
Teneur de la suspension en Al203 1, 86 /o
Teneur de la suspension en MgO 2, 50 /o pH 9, 5
Capacité de consommation d'acide13, 9 ec HCt 0, 1 N/gramme de suspension
L'efficacité antiacide est déterminée et reportée dans le tabeau 6 à ! a colonne E pour une dose de 10 cc.
Tableau 6
Temps pH du suc gastrique artificiel
minutes) Ex. 1 A B C D E
0 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5
1/4 2, 1 1, 8 4, 4 2, 6 < 2 2, 6
1/2 2, 3 3, 0 4, 8 4, 1 5, 0
1 2, 8 4, 7 5, 7 4, 4 5, 9
2 3, 9 5, 2 6, 8 4, 6 6, 4
3 4, 0 5, 9 7, 2 4, 8 6, 6
4 4, 0 6, 0 7, 4 4, 9 6, 7
5 4, 0 6, 0 7, 5 5, 1) > 6, 8
6 4, 0 6, 1 7, 5 5, 2 6, 9
7 4, 0 6, 1 7, 6 5, 4) > 7, 0
8 4, 0 6, 1 7, 6 5, 5 7, 0
9 4, 1 6, 1 7, 6 5, 6 7, 1
10 4, 1 6, 1 7, 6 5, 8 7, 1
20 4, 0 5, 3 7, 2 5, 7 5,
8
30 3, 9 5, 0 6, 8 5, 4) 5, 8
40 3, 9 5, 0 6, 5 4, 9 5, 7
50 3, 8 4, 9 6, 2 4, 5 5, 7
60 3, 8 4, 8 5, 8 4, 2 > 5, 6
70 3, 8 4, 7 5, 2 4 > 1 5, 4
80 3, 7 4, 6 4, 6 4, 1 5, 3
90 3, 7 4, 5 4, 3 4, 0 4, 8
100 3, 6 4, 3 4, 1 4, 0 3, 2
110 3, 5 3, 5 3, 9 3, 8 2, 8
120 3, 4 2, 7 3, 1 3, 2 2, 5
130 3, 3 2, 5----
140 3, 0-----
Les résultats numériques du tableau 6 apparaissent graphiquement à la fig. 1.
Une comparaison des caractéristiques neutralisan- tes d'acides des gels mixtes antérieurs préparés cidessus avec l'exemple 3 indique que les gels mixtes
A, B, C et E tendent à surneutraliser . D ne porte jamais le pH au-dessus de 2. Tous échouent dans le maintien du tpH du suc gastrique artificiel dans l'inter- valle désiré pendant une période de temps aussi longue que l'antiacide obtenu selon l'invention.
On sèche à l'air à 450 C dans un four à circulation d'air pendant 32, 27, 5 et 33, 5 heures respectivement une portion de chacune des suspensions des échantil- lons A, B et C et on les pulvérise en utilisant un tamis à point de chausson de 0, 4 mm pour obtenir une poudre blanche douce.
L'efficacité antiacide des trois poudres a été déterminée en utilisant une dose de 1 g et les résultats sont réunis au tableau ci-dessous avec comparaison à l'exemple 4.
On mélange 65, 8 g du gel comprimé de E avec 146 g d'hydroxyde de magnésium et on délaye avec 1006 g d'eau déionisée. On agite ce mélange pendant une heure à 1000 tours/mn dans un mélangeur Lightnin'. On sèche 680, 6 g de cette suspension à 45 C dans un four à circulation d'air pendant 27, 5 heures, ce qui donne un gâteau que l'on pulvérise à travers un tamis à point de chausson Ide 0, 4 mm pour obtenir 49, 6 g d'une poudre blanche.
L'efficacité antiacide de la poudre séchée est dé- terminée et reportée dans le tableau 7 à la colonne E pour une dose de 1 g.
Tableau 7
Temps pH du suc gastrique artificiel
(minutes) Ex. 4 A B C E
0 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5
1/4 2, 1 2, 1 2, 2 2, 2 3, 5
1/2 2, 4 2, 3 2, 8 3, 0 5, 1
1 3, 0 3, 7 4, 3 4, 6 6, 0
2 3, 9 4, 7 4, 7 5, 0 6, 5
3 4, 0 5, 0 5, 0 5, 2 6, 7
4 4, 1 5, 2 5, 3 5, 3 6, 9
5 4, 1 5, 4 5, 5 5, 5 7, 0
6 4, 1 5, 5 5, 6 5, 5 7, 0
7 4, 1 5, 6 5, 7 5, 6 7, 1
8 4, 1 5, 7 5, 8 5, 6 7, 1
9 4, 1 5, 8 5, 8 5, 7 7, 2
10 4, 1 5, 8 5, 9 5, 7 7, 2
20 4, 0 5, 0 5, 0 4, 9 6, 0
30 3, 9 5, 0 5, 9 4, 8 5, 8
40 3, 9 4, 9 4, 7 4, 7 5, 7
50 3, 8 4, 8 4, 6 4, 4 5, 6
60 3, 8 4, 6 4, 5 4, 3 5, 4
70 3, 7 4, 5 4, 4 4, 1 5, 0
80 3, 7 4, 3 4, 3 3, 9 4, 4
90 3, 6 4, 2 4, 2 3, 6 3, 7
100 3, 6 4, 1 4, 1 3, 6 3, 5
110 3, 5 3, 9 3, 9 3, 8 3, 4
120 3, 4 3, 7 3, 6 3, 6 3, 1
130 3, 3 3, 5 3, 3 3, 4 3, 0
140 3, 1 3, 2 3, 0 3, 1 2, 9
150 2, 8 3, 0 2,
8 2, 8 2, 9
160 2, 5 2, 7 2, 6 2, 6 2, 8
Les résultats numériques du tableau 7 apparaissent graphiquement à la fig. 2.
Ces résultats indiquent que la poudre séchéc pré- parée à partir des gels mixtes tend à surneutraliser , en élevant le pH au-dessus de 5 pendant une demiheure, et ne maintenant le pH dans l'intervalle désiré que pendant les deux dernières heures de la période d'essai de 160 mn.
Cola indique que les poudres antiacides préparées selon l', invention sont sensiblement différentes de simples gels mixtes, en ce que les caractéristiques < sur neutralisantess ) indésirables de l'hydroxyde de magnésium sont effectivement masquée dans les antiacides selon l'invention.
Exemple 7
On dissout 226, 8g d'aluminate de sodium dans
2000g d'eau déionisée mélangée avec 990g d'une solution à 50 ouzo de soude. On dissout 1550 g de chlo- rure de magnésium hexahydraté dans 3000g d'eau déionisée. On ajoute ces solutions simultanément à 4500 g d'eau déionisée à température ambiante, sur 58 mn, à une vitesse et en proportions telles que le pH soit maintenu entre 9, 5 et 10. II se forme un précipité blanc gélatineux. Après addition des dernières portions des solutions, on laisse vieillir la suspension pendant une heure, temps pendant lequel le, pH augmente jusqu'à 11, 2.
On ajuste le pH à 7, 4 en faisant barboter 639 g d'anhydride carbonique à travers la suspension pendant 100 mn. On laisse alors vieillir la suspension pendant une heure, après quoi on la filtre et on lave le gâteau filtré à l'eau déionisée. On obtient 2450 g de gel comprimé sous forme pâteuse. On prépare une
suspension aqueuse de ce gel comprimé, de façon que les teneurs en soient approxi'mativement de 1, 8 O/o
Al203 et 4, 2 ouzo MgO.
L'analyse de cette suspension
est la suivante :
Tableau 8
Rapport moléculaire AS2 S MgO 1 : 5, 9
Al2O équivallen dans la suspenison 1, 8 O/o
MgO équivalent dans la suspension 4, 2 /o
pH 8, 8
Ions Cl- 0, 070/o
Ions Na+- < 0507/
Capacité de consommation d'acide 31, 1 ccHC10, 1 N/gramme de suspension
CO2 2, 2''/o (dans le gel comprimé)
On sèche à l'air à 45 C pendant 23 heures un échantillon de 491, 8 g du gel comprimé jusqu'à un poids constant de 147, 0 g et on le pulvérise à travers un tamis à point de chausson de 0,
4 mm en une poudre blan che douoe. Cette poudre présente l'analyse suivante :
Tableau 9
Rapport moléculaire AIgO : MgO 1 : 5, 9
AloOs équivalent 13, 8 ouzo
MgO équivalent 32, 1 /o
Ions Cl-0, 5 /o Ions Na+ < 0, 07 /0
CO2 7, 350/o
Les caractéristiques antiacides de la poudre ont été déterml nées etre les suivantes :
Tableau 10
Temps pH du suc gastrique artificiel
(minutes) 0, 5 g 1, 0 g
0 1, 5 1, 5
1/4 2, 6 4, 1
1/2 4, 0 4, 3
1 4, 2 4, 4
2 4, 2 4, 5
3 4, 2 4, 6
4 4, 2 4, 7
5 4, 2 4, 8
6 4, 3 4, 9
7 4, 3 5, 0
8 4, 3 5, 1
9 4, 3 5, 2
Temps pH du suc gastrique artificiel (minutes) 0, 5 g) 1, 0 g
10 4, 3 5, 3
20 4, 0 4, 9
30 4, 0 4, 6
40 3, 9 4, 3
50 3, 8 4, 1
60 3, 7 4, 1
70 3, 4 4, 0
80 3, 1 3, 9
90 2,k8 3, 9 100 2, 6 3, 8
110 2, 4 3, 6
120 2,
2 3, 5 130-3, 3
140-3, 0
150-2, 7
160-2, 5
170-2, 3
Cet antiacide est capable de maintenir un pH dans l'intervalle de 3 à 5 pendant une période de 79 à 137 mn de la période d'essai. Le temps nécessaire pour atteindre un pH dans cet intervalle n'est que de 10 s ou 19 s. L'antiacide de, cet exemple ne provoque pas une grave surneutralisation bien que le rapport A1o03 : MgO soit très élevé. Le pH ne dépasse 5 que pendant une période de 3 mn.
Exemple 8
On dissout 226, 8 g d'aluminate de sodium dans 4700 g d'eau déionisée contenant 607 g de carbonate de sodium. On dissout 856 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 2000 g d'eau déionisée. On ajoute les deux solutions à 5500 g d'eau dé, ionisée pendant une période de 80 mn, a une vitesse et en proportions telles que le pH soit maintenu entre 9, 5 et 10. Le pH à la fin de l'addition est de 9, 5. On laisse alors vieidlir la suspension pendant une heure, temps pendant lequel le pH diminue à 9, 45. On fait ensuite barboter 180g d'anhydride carbonique pendant 60 mn, après quoi le pH est de 8, 5 et on laisse encore vieillir la suspension pendant 2 heures.
On la filtre et on lave le gâteau fi, ltré à l'eau déionisée. On obtient 1900 g de gel comprimé.
On prépare une suspension aqueuse du gel comprimé ci-dessus à une teneur approximative de 1, 8 O/o en AI. L'analyse de cette suspension est la suivante :
Tableau 11
Rapport moléculaire Al203 : MgO 1 : 4, 05
Teneur de la suspension en AIgOg1, 87"/o
Teneur de la suspension en MgO3, 00"/o pH 7, 95
Ions Cl-0, 01 zozo
Ions Na+ 0, 070/o
Capacité de neutralisation d'acide24, 7 cc HC1 0, 1 N/gramme de suspension COg4, 88"/o (dans ! e gel comprimé)
L'efficacité antiacide a été déterminée et les résul tats :
sont indiqués au tableau 12 ci-après. Ces résultats montrent que l'antiacide accroît le pH du suc gastrique artificiel à 3, 0 dans les 10s après son addition.
Cependant, cet antiacide ne < surneutralise pas l'acidité gastrique qui n'est jamais portée au-dessus de pH 4, 4. L'acidité gastrique est maintenue dans l'inter- valle dósiré de 3 à 5 pendant 90 mn.
Tableau 12
Temps pH du suc gastrique artificiel
(minutes) (dose 5 cc)
0 1, 5
1/4 3, 7
1/2 3, 9
1 4, 1
2 4, 3
3 4, 3
4 4, 3
5 4, 4
6 4, 4
7 4, 4
8 4, 4
9 4, 4
10 4, 5
20 4, 2
30 4, 1
40 4, 0
50 3, 9
60 3, 8
70 3, 7
Temps pH du suc gastrique artificiel
(minutes) (dose 5 cc)
80 3, 5
90 3, 2
100 2, 9
110 2, 6
120 2, 3
130 2, 1
Exerrzple 9
On prépare un hydroxy-carbonate d'aluminiummagnésium-calcium antiacide selon l'invention de la manière suivante :
On dissout 226, 8 g d'aluminate de sodium dans 2000 g d'eau déionisée, et on ajoute 440 g d'une solution à 50 ouzo de soude.
On dissout 856 g de chlorure de magnésium hexahydraté et 1180g de chlorure de calcium hexahydraté dans 2000 g d'eau déionisée. On ajoute ensemble ces solutions à 5500 g d'eau déionisée sur une période de 67 mn à une vitesse et en propor tions tolles que le pH soit maintenu entre 9, 5 et 10. A la fin de l'addition, le pH est de 9, 8, après quoi on laisse la solution vieillir pendant 60mn, temps pendant lequel le pH augmente jusqu'à 10, 05. On ajuste alors le pH de la solution vieillie à 6, 0 par barbotage de 297 g d'anhydride carbonique à travers la suspen- sion sur une période de 63 mn.
On fait vieillir la suspension pendant 2 heures, on la filtre et on lave le gâteau filtré à l'eau déionisée. On obtient 2482g de gel comprimé. L'analyse d'une suspension aqueuse de celui-ci est la suivante :
Tableau 13
Rapport moléculaire AI203 : MgO 1 : 3, 56
Rapport moléculaire A1203 : CaO 1 : 0, 61
A1203 équivalent dans la suspension1, 9"/o
MgO équivalent dans la suspension 2,68%
CaO équivalent dans la suspension 0,65%
pH 8, 95
Ions Cl-0, 1 %
Ions Na+...
< 0, 07/
Capacité de consommation d'acide. 25, 3 cc CH10, 1 N/gramme, de suspension
CO2 2, 2 /o (dans le gel comprimé)
On sèche à l'air à 45 C pendant 19 heures 474, 9 g du gel comprimé jusqu'à poids constant de 102, 9 g.
Ce produit pulvérisé à travers un tamis à point de chausson de 0, 4 mm donne une poudre blanche douce ayant l'analyse suivante :
Tableau 14
Rapport molóculaire A1203 : MgO1 : 3, 54
Rapport moléculaire Al203 : CaO 1 :
0, 62
Teneur en Al203 de la poudre. 19, 5 /o
Teneur en MgO de la poudre27, 4"/o
Teneur en CaO de la poudre. 6, 550/o
pH (en resuspension à 4 O/o de Api203) 8, 95
Ions Cl-1, 33 O/o
Ions Na+ < 0, 07 /o COg10. 3"/o
L'efficacité antiacide est déterminée et les résul- tats sont réunis au tableau 15.
Tableau 15
pH du suc gastrique artificiel
Temps Suspension dans H20 Gel séché
(minutes) 5 cc 1'0 cc 0,5 g 1 g
0 1, 5 1, 5 1, 5 1, 5
1/4 2, 0 3, 9 2, 1 2, 5
1/2 2, 2 4, 1 2, 3 3, 0
1 2, 8 4, 2 2, 6 4, 1
2 4, 0 4, 3 3, 9 4, 3
3 4, 0 4, 4 4, 1 4, 4
4 4, 0 4, 5 4, 1 4, 4
5 4, 0 4, 5 4, 1 4, 5
6 4, 1 4, 6 4, 2 4, 5
7 4, 1 4, 7 4, 2 4, 6
8 4, 1 4, 7 4, 2 4, 6
9 4, 1 4, 8 4, 2 4, 7
10 4, 1 4, 8 4, 2 4, 7
20 3, 9 4, 6 3, 9 4, 5
30 3, 8 4, 4 3, 9 4, 4
40 3, 8 4, 2 3, 8 4, 2
50 3, 7 4, 1 3, 7 4, 1
60 3, 7 3, 9 3, 6 4, 0
70 3, 6 3, 9 3, 5 3,
9
80 3, 4 3, 8 3, 3 3, 9
90 3, 2 3, 8 3, 1 3, 8
100-3, 7-3, 8
110-3, 7-3, 7
120-3, 6-3, 6
130-3, 5-3, 6
pH du suc gastrique artificiel
Temps Suspension dans H20 Gel séché
(minutes) 5 cc 10 cc 0, 5 g 1 g
140-3, 4-3, 5
150-3, 2-3, 5 160---3, 4
170---3, 3
180---3, 3
190---3, 1
200---3, 0
Cet antiacide maintient effectivement le pH du suc gastrique artificiel entre 3 et 5 pendant un temps allant jusqu'à 200 mn. Sous forme d'une poudre sèche stable,
il a une activité particulièrement élevée et soutenue. Le pH du suc artificiel gastrique est porté entre 3 et 5 dans la demi-minute suivant l'addition de l'antiacide et y est maintenu pendant 200 mn, et il est maintenu dans l'intervalle préféré de 3, 5 à 4, 5 pendant 145 mn de la période d'essai. Bien que cet antiacide ait une efficacité rapide et prolongée, il ne < surneutralise pas l'acidité stomacale normale.
Exemple 10
On dissout 113, 4g d'aluminate de sodium dans 195 g d'une solution à 50 % de soude et 1000 g d'eau déionisée. On dissout 32 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 75 g d'eau déionisée. On ajoute simultanément ces deux solutions à 2750 g d'eau déionisée à une vitesse d'addition et en proportions telles que le pH soit maintenu entre 9, 5 et 10.
Une fois que la totalité de la solution d'aluminate ait été ajoutée, il reste encore une quantité notable de la solution de chlorure de magnésium. En vue de maintenir le pH entre 9, 5 et 10, on ajoute le reste de la solution d'aluminate tout en faisant barboter de l'anhydride carbonique dans la solution à raison de 56 litres par heure. Le pH final est de 10, 1.
On laisse alors vieilli, r la suspension, temps pendant lequel le pH augmente jusqu'à 10, 4. On utilise 280 g d'anhydride carbonique gazeux pour ajuster le pH à 7, 7 en une heure, âpres quoi on laisse vieillir la suspension pendant deux heures, on la filtre et on lave le gâteau filtré. Une suspension aqueuse préparée à partir du gel comprimé présente l'analyse suivante :
Tableau 16
Rapport moléculaire Al2O3 :
MgO 3, 29 : 1
Teneur en A1203 de ! a suspension3, 99"/o
Teneur en MgO de la suspension 0, 4 /o pH 7, 85
Ions Cl-0, 01 /0 Ions Naf < 0, 07 /0
Capacité de consommation d'acide 19, 45 cc HCI 0, 1 N/gramme de suspension CO2 5, 28 /o (dans le gel comprimé)
Les caractéristiques antiacides de la composition ci-dessus ont été déterminées. L'antiacide maintient le pH du suc gastrique artificiel dans l'intervalle désiré de 3 à 5 pendant plus d'une heure sans surneutra- lisation .
Exemple II
On prépare un hydroxy-carbonate d'aluminiumcalcium à partir d'une solution de 113, 4g d'aluminate de sodium dans 1500 g d'eau déionisée, mélangée avec 198, 5 g de carbonate de sodium et d'une solution de 590 g de chlorure de calcium hexahydraté dans 1000 g d'eau déionisée. On ajoute ensemble ces deux solutions à 2250 g d'eau sur une période de 53 mn tout en maintenant le pH entre 9, 5 et 10. Au vieillissement pendant une heure, le pH augmente à 10, 15 tandis que l'on fait barboter 460 g d'anhydride carbonique dans la suspension pour ajuster le pH à 5, 3 en une heure.
On laisse ensuite vieillir la suspension pendant deux heures supplémentaires, on la filtre et on lave le gâteau filtré à l'eau déionisée. On obtient 1108 g de gel comprimé.
Une suspension aqueuse de ce gel comprimé pré- sente l'analyse suivante :
Tableau 17
Rapport moléculaire ALOg : CaO1 : 4, 86
Teneur en AOg1.81o/
Teneur en CaO 4, 84 zozo pH 7, 8
Ions Cl-09003 /
Ions Na+ 0, 025 /o
Capacité de neutralisation d' cide 19, 7ccHC10, 1 N/gramme de suspension
9, 9, 8"/o (dans le gel comprimé)
L'hydroxy-carbonate d'aluminium-calcium antiacide maintient le pH du suc gastrique artificiel dans l'intervalle de 3 à 5 pendant deux heures sans sur neutrali, sation .
Exemple 12
On prépare un hydroxy-carbonate d'aluminium magnésium selon l'invention en dissolvant 56, 8 g d'aluminate de sodium dans 500 g d'eau déionisée mélangée avec 97, 5 g d'une solution à 50% de soude, en dissolvant 214 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 500 g d'eau déionisée, en chauffant ces solutions a 65 C, puis en les ajoutant simultanément à 1375 g d'eau déionisée également à 65"C, à une vitesse et en proportions toiles que le pH soit maintenu entre 9, 5 et 10 et la température à 62-65 C. Une heure est nécessaire pour achever la réaction.
A la fin de l'addition simultanée, le pH est de 9, 65 et un préci- pisté blanc gélatineux s'est formé.
On porte la suspension à température ambiante et on la laisse vieillir pendant une heure sous agitation continuelle. On fait ensuite barboter 467 g d'anhydride carbonique dans la suspension en poursuivant l'agitation à température ambi, ante pendant 60mn, temps pendant lequel le pH diminue à 8, 0.
On laisse vieillir la suspension pendant environ deux heures, on la filtre et on lave le gâteau fi, ltré à plusieurs reprises à l'eau déionisée, pour éliminer les ions sodium et chlorure. On obtient 651 g de gel comprimé sous forme pâteuse.
On prépare une suspension aqueuse stable à partir de ce gel comprimé, à une teneur approximative de 1, 8 /o en Al*, 03.
Tableau 18
Suspension du gel comprimé dans H20
A1203 1, 79 /o
mgo 2, 38 O/o
Rapport moléoulaire Al203 : MgO 1 : 3, 37
Ions Cl-0, 07 /o
Ions Na+ < 0, 07 /o
pH 8, 2
CO2 0, 8 oxo
Capacité de consommation d'acide 22, 1 cc HCI 0, 1 N/gramme de suspension
On a trouvé que ces caractéristiques ne sont pas affectées de façon appréciable par stockage prolongé.
On sèche à 1'air à 45 C pendant 22, 5 heures 357, 8 g du gel comprimé jusqu'à poids constant de 58, 7 g.
On pulvérise le produit à travers un tamis à point de chausson de 0, 4 mm pour obtenir une poudre blanche douce. On analyse cette poudre et les résultats sont les suivants :
Tableau 19
Rapport moléculaire A, 1203 : MgO 1 : 3, 37
Al203 équivalent dans la poudre 23, 5 /o
MgO 31, 2% Cl-0, 2 /o
Na+ moins de 0, 07 O/o
Capacité de consommation d'acide 290 cc HCl 0, 1 N/gramme de poudre C 2 10 ouzo
pH (en resuspension à 4 /o Aloi). 7, 6
On a constaté que ces caractéristiques ne sont pas altérées même après un stockage prolongé.
Les résultats d'essai Holbert, Noble et Grote pour ces antiacides apparaissent au tableau 20 ci-après. Ces résultats montrent que ces compositions antiacides sont capables de maintenir un pH dans l'intervalle de 3 à 5 pendant une. période de 150 à 180 minutes. Le e temps initialement nécessaire pour atteindre un pH compris entre 3 et 5 est au plus de 2 minutes. Ces antiacides même à doses élevées n'accroissent pas le pH initial au-dessus de 4, 35.
Tableau 20
pH du suc gastrique artificiel
Temps Suspension/H20 Gel séché
(minutes) du gel comprimé
0 1, 5 1, 5
1/4 2, 1 2, 1
1/2 2, 4 2, 2
1 2, 8 2, 45
2 3, 9 3, 0
3 4, 0 4, 0
4 4, 1 4, 2
5 4, 1 4, 25
6 4, 1 4, 25
7 4, 1 4, 25
8 4, 15 4, 3
9 4, 15 4, 35
10 4, 15 4, 35
20 4, 15 4, 2
30 4, 0 4, 1
pH du suc gastrique artificiel
Temps Suspension/H20 Gel séché
(minutes) du gel comprimé
40 4, 0 4, 0
50 3, 45 3, 9
60 3, 9 3, 85
70 3, 85 3, 8
80 3, 85 3, 7
90 3, 8 3, 7
100 3, 75 3, 65
110 3, 7 3, 6
120 3, 6 3, 5
130 3, 4 3, 45
140 3, 2 3, 35
150 2, 8 3, 3
160 2, 6 3, 25
170-3, 15
180-3, 0
Les doses d'antiacides donnent Ides résultats de neutralisation équivalents,
que l'on utilise une forme humide de la suspension antiacide ou une resuspension de sa poudre séchée. On peut donc administrer les antiacides avec une égale efficacité sous forme humide ou sèche.
Exemple 13
On dissout 75, 6 g d'aluminate Ide sodium dans 667 g d'eau déionisée avec 152, 3 g de soude en perles.
On dissout 285, 3 g de chlorure de magnésium hexahydraté dans 667g d'eau déionisée. On chauffe ces solutions à 650 C et on les ajoute simultanément à 1500g d'eau déionisée, également à 65 C avec 82, 1 g d'anhydride carbonique, à une vitesse et en proportions telles que le pH soit maintenu entre 9, 0 et 10, sur 45 mn, tout en maintenant la température entre 65 et 700 C. Il se forme un précipité blanc gélatineux.
Après addition des dernières portions des solutions, on porte la suspension à 250 C en 10 mn, on la filtre et lave le gâteau filtré à l'eau déionisée. On obtient 649 g de gel comprimé, sous forme pâteuse. On prépare une suspension aqueuse stable de ce gel comprimé, de façon à obtenir une teneur approximative de 1, 8 ouzo en Aloi. Cette suspension a l'analyse suivante : Tableau 21
Rapport moléculaire A, 1203 :
MgO1 : 3, 94
A1203 équivalent dans la suspension2, 03 */o
MgO équivalent dans la suspension 3, 16 /o
pH 8, 7
Ions Cl-0, 0080/o
Ions Na+ 0, 002%
Capacité de consommation d'acide 27, 3 cc HCI 0, 1 N/gramme de suspension
C02. 0, 78 O/o (dans le gel comprimé)
On sèche à l'air à 45 C pendant 6, 75 heures 100 g du gel comprimé jusqu'à poids constant de 26, 4 g, et on le pulvérise à travers un tamis à point de chausson de 0, 4 mm en une poudre blanche douce.
Cette poudre a l'analyse suivante : Tableau 22
Rapport moléculaire Aloi1 : 3, 94 Al203 équivalent 21, 8 /o
MgO équivalent34,0"/o
Ions Cl-0, 040/o Ions Na+ 0, 02 /o
C02 8, 4 ouzo
Capacité de consommation d'acilde 283 cc HCl 0, 1 N/gramme de poudre
pH 8, 0 (sur la suspension à 40/o de Aloi)
Les caractéristiques antiacides de la poudre et du gel ont été déterminées et sont les suivantes :
Tableau 23
pH du sue gastrique artificiel
Temps suspension/H2O gel séché
(minutes) du gel comprimé 1g 10 cc
0 1, 8 1, 8
1/4 3, 4 2, 7
1/2 4, 2 4, 0
1 4, 25 4, 3
2 4, 5 4, 5
3 4, 5 4, 6
4 4, 6 4, 65
5 4, 65 4, 7
6 4, 7 4, 7
7 4, 7 4, 75
8 4, 7 4, 75
9 4, 7 4, 8
10 4, 75 4, 8
20 4, 7 4, 7
30 4, 7 4, 65
40 4, 6 4, 6
50 4, 5 4, 55
60 4, 5 4,
45
pH du suc gastrique artificiel
Temps Suspension/H2O Gel séché
(minutes) du gel comprimé 1 g
10 cc
70 4, 45 4, 40
80 4, 45 4, 3
90 4, 4 4, 2
100 4, 35 4, 1
110 4, 3 4, 0
120 4, 25 3, 95
130 4, 25 3, 8
140 4, 15 3, 5
150 4, 1 3, 1
160 4, 0 2, 85
170 3, 87 2, 65
180 3, 7
190 3, 3
200 3, 0
Cet antiacide est capable de maintenir un pH dans l'intervalle de 3 à 5 pendant une période de 150 à 200mn. Le temps nécessaire pour atteindre un pH dans cet intervalle n'est que de 1/4 à 1/2 mn. L'anti- acide ne surneutralise pas, bien que le rapport Al203 : MgO soit très élevé.
On a découvert que les antiacides résultant de l'invention sont plus efficaces que ne le sont de simples mélanges de leurs composants. Il est inhabituel et inattendu d'obtenir un gel ou-une suspension coprécipités qui soient plus réactifs qu'un simple mé- lange de leurs composants. L'hydroxyde de magnésium lui-même est caractérisé par un pic initial élevé du pH, avec la surneutralisation qui en résulte. Cette caractéristique indésirable de l'hydroxyde de magnésium est masquée dans les antiacides obtenus selon l'invention tandis que sa propriété cathartique désirable est conservée, pour contrecarrer l'effet constipant de l'hydroxyde d'aluminium.
Bien que le gel séché d'hydroxyde d'aluminium présente un retard et une réduction dans son activité antiacide et ne donne pas un effet antiacide prolongé, étant affecté par la pepsine, l'antiacide obtenu selon l'invention ne présente aucune perte de ce genre de son activité antiacide par séchage. L'antiacide conserve également son efficacité au vieillissement. La proportion de magnésium présente dans les antiacides peut être beaucoup plus élevée que l'on ne peut l'expliquer par l'adsorb- tion ou l'absorption. En outre, ces antiacides présen- tent une grande résistance à l'occlusion des ions étrangers.
Le dégagement de gaz au cours de la réaction de neutralisation d'un antiacide n'est pas désirable.
Fuchs, dans Drug and Cosmetic Industry > y, 64, 692 (1949), indique qu'une certaine quantité de bicarbo- nates libèrent de l'anhydride carbonique gazeux presque instantanément au cours de la réaction de neutralisation et précise que cela constitue une caractéris- tique indésirable pour un antiacide. Les antiacides obtenus selon l'invention, au contraire de beaucoup des antiacides antérieurs, ne libèrent pas de grandes quantités de gaz pendant la période de neutralisation d'acide et de tamponnage.
Ils ont une teneur maximum en C02 de seulement environ 5-6 O/o en poids du gel comprimé, et la liaison C02-complexe est d'un type qui ne détermine pas un dégagement de gaz ins tantané et volumineux.
Les antiacides obtenus selon l'invention sont stables et conservent leur efficacité de neutralisation et de tamponnage sur une période de temps prolongée, qu'ils soient stockés sous forme de gel humide ou de suspension ou sous forme d'une poudre sèche. Certains antiacides connus sont instables et ne peuvent pas être stockés sous forme de gels humides ou de suspensions.