JPH08175976A - 発泡性カップル含有のヒスタミンｈ２−拮抗剤発泡性組成物 - Google Patents
発泡性カップル含有のヒスタミンｈ２−拮抗剤発泡性組成物Info
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- JPH08175976A JPH08175976A JP6007012A JP701294A JPH08175976A JP H08175976 A JPH08175976 A JP H08175976A JP 6007012 A JP6007012 A JP 6007012A JP 701294 A JP701294 A JP 701294A JP H08175976 A JPH08175976 A JP H08175976A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒスタミンＨ2−拮抗剤発泡性組成物の提
供。 【構成】 ８／１〜１／１０の間からなる重量比の範囲
内のクエン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよびク
エン酸水素二ナトリウムまたはカリウムの混合物からな
る制酸剤発泡性カップルおよびシメチジンと、非毒性の
医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬
組成物。 【効果】 本発明の医薬組成物は、いずれの統計的に有
意な生物学的利用率の減少を伴うことなく、標準錠剤形
態よりはるかに迅速に有効な血漿濃度に到達することが
できる。
供。 【構成】 ８／１〜１／１０の間からなる重量比の範囲
内のクエン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよびク
エン酸水素二ナトリウムまたはカリウムの混合物からな
る制酸剤発泡性カップルおよびシメチジンと、非毒性の
医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬
組成物。 【効果】 本発明の医薬組成物は、いずれの統計的に有
意な生物学的利用率の減少を伴うことなく、標準錠剤形
態よりはるかに迅速に有効な血漿濃度に到達することが
できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、発泡性カップルを含有
するヒスタミンＨ2−拮抗剤発泡性組成物に関する。こ
れらの組成物は、発泡を伴って溶解する粉末および錠剤
として処方される。
するヒスタミンＨ2−拮抗剤発泡性組成物に関する。こ
れらの組成物は、発泡を伴って溶解する粉末および錠剤
として処方される。
【０００２】
【従来の技術および課題】哺乳動物に内生する生理学的
に活性な化合物であるヒスタミンは、受容体と称するあ
る種の部位と相互作用することによってその活性を発揮
する。１つの型の受容体は、ヒスタミンＨ1−受容体と
して知られており(アッシュおよびシルド、ブリティシ
ュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂrit．Ｊ．
Ｐharmac．),１９６６,２７,４２７)、これらの受容体
を介して伝達されるヒスタミンの活性は、通常「抗ヒス
タミン剤」(ヒスタミンＨ1−拮抗剤)と称する薬剤、一般
的な例としてはメピラミンにより抑制される。もう１つ
の型のヒスタミン受容体は、Ｈ2−受容体として知られ
ている(ブラックら、ネイチャー(Ｂlack et al．Ｎat
ure),１９７２,２３６,３８５)。これらの受容体はメピ
ラミンにより抑制されないが、ブリマミドにより抑制さ
れる。これらのヒスタミンＨ2−受容体を抑制する化合
物は、ヒスタミンＨ2−拮抗剤と呼ばれている。標準的
ヒスタミンＨ2−拮抗剤として、シメチジン、フアモチ
ジン、ラニチジン、ニザチジン、エチンチジン、ルピチ
ジン、ミフェンチジン、ニペロチジン、ロキサチジン、
スホチジン、ツバチジンおよびザルチジンを挙げること
ができる。
に活性な化合物であるヒスタミンは、受容体と称するあ
る種の部位と相互作用することによってその活性を発揮
する。１つの型の受容体は、ヒスタミンＨ1−受容体と
して知られており(アッシュおよびシルド、ブリティシ
ュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂrit．Ｊ．
Ｐharmac．),１９６６,２７,４２７)、これらの受容体
を介して伝達されるヒスタミンの活性は、通常「抗ヒス
タミン剤」(ヒスタミンＨ1−拮抗剤)と称する薬剤、一般
的な例としてはメピラミンにより抑制される。もう１つ
の型のヒスタミン受容体は、Ｈ2−受容体として知られ
ている(ブラックら、ネイチャー(Ｂlack et al．Ｎat
ure),１９７２,２３６,３８５)。これらの受容体はメピ
ラミンにより抑制されないが、ブリマミドにより抑制さ
れる。これらのヒスタミンＨ2−受容体を抑制する化合
物は、ヒスタミンＨ2−拮抗剤と呼ばれている。標準的
ヒスタミンＨ2−拮抗剤として、シメチジン、フアモチ
ジン、ラニチジン、ニザチジン、エチンチジン、ルピチ
ジン、ミフェンチジン、ニペロチジン、ロキサチジン、
スホチジン、ツバチジンおよびザルチジンを挙げること
ができる。
【０００３】これらの製品は、胃十二指腸粘膜の潰瘍
(十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、再発性潰瘍および外科手
術後の消化性潰瘍)、消化性食道炎、食道から生じた出
血、胃または十二指腸の潰瘍またはびらんおよびゾリン
ジャー−エリソン症候群の治療に有用である。再発性十
二指腸潰瘍の前歴を有する患者において、これらは、再
発防止に有用である。経口投与のために、ヒスタミンＨ
2−拮抗剤は、錠剤または懸濁水溶液形態に処方でき
る。ヨーロッパ特許出願公告ＥＰ第０１３８５４０号
は、シメチジンの苦味を減少させるため、所望によりフ
レーバーを加えた懸濁水溶液として処方したシメチジン
の経口投与用組成物を開示しており、これらの組成物
は、また、制酸剤、すなわち、アルカリ性で、例えば、
炭酸カルシウムのような胃の酸性度を中和できる医薬上
許容される化合物を含有することができる。
(十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、再発性潰瘍および外科手
術後の消化性潰瘍)、消化性食道炎、食道から生じた出
血、胃または十二指腸の潰瘍またはびらんおよびゾリン
ジャー−エリソン症候群の治療に有用である。再発性十
二指腸潰瘍の前歴を有する患者において、これらは、再
発防止に有用である。経口投与のために、ヒスタミンＨ
2−拮抗剤は、錠剤または懸濁水溶液形態に処方でき
る。ヨーロッパ特許出願公告ＥＰ第０１３８５４０号
は、シメチジンの苦味を減少させるため、所望によりフ
レーバーを加えた懸濁水溶液として処方したシメチジン
の経口投与用組成物を開示しており、これらの組成物
は、また、制酸剤、すなわち、アルカリ性で、例えば、
炭酸カルシウムのような胃の酸性度を中和できる医薬上
許容される化合物を含有することができる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】以前から知られるヒスタ
ミンＨ2−拮抗剤の経口投与用の医薬形態、とりわけ、
ヨーロッパ特許出願公告ＥＰ第０１３８５４０号のもの
とは異なり、本発明の組成物はそのままでは投与されな
いが、それらはその場で水性担体(例えば、飲料水)中に
入れ、その中で発泡して該ヒスタミンＨ2−拮抗剤化合
物の迅速な溶解をもたらす。好ましい態様により、本発
明の医薬組成物は、容易に風味を加えることのできる透
明溶液を形成し、特に快適な処方を提供する。本発明の
組成物は、貯蔵の間の特に良好な安定性および補足的な
制酸剤活性により特徴づけられる。本発明の医薬組成物
は、さらに詳しくは、咀嚼可能なまたは嚥下可能な錠剤
の場合のような容積要件の制限がないので、それらは、
また、例えば、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグ
ネシウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
炭酸塩もしくは炭酸水素塩、好ましくは、アルカリ金属
炭酸水素塩のような制酸剤を相当量含有可能である。さ
らに、標準的な錠剤処方と比較した場合、アルカリ金属
炭酸水素塩を含有する本発明の発泡性組成物は、Ｈ2−
拮抗剤の生物学的利用率を変化させないが、その吸収の
促進を誘発するということが認められた。したがって、
本発明の発泡性形態は、いずれの統計的に有意な生物学
的利用率の減少をもともなわずに標準錠剤形態よりはる
かに迅速に有効な血漿濃度に到達させる。
ミンＨ2−拮抗剤の経口投与用の医薬形態、とりわけ、
ヨーロッパ特許出願公告ＥＰ第０１３８５４０号のもの
とは異なり、本発明の組成物はそのままでは投与されな
いが、それらはその場で水性担体(例えば、飲料水)中に
入れ、その中で発泡して該ヒスタミンＨ2−拮抗剤化合
物の迅速な溶解をもたらす。好ましい態様により、本発
明の医薬組成物は、容易に風味を加えることのできる透
明溶液を形成し、特に快適な処方を提供する。本発明の
組成物は、貯蔵の間の特に良好な安定性および補足的な
制酸剤活性により特徴づけられる。本発明の医薬組成物
は、さらに詳しくは、咀嚼可能なまたは嚥下可能な錠剤
の場合のような容積要件の制限がないので、それらは、
また、例えば、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグ
ネシウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
炭酸塩もしくは炭酸水素塩、好ましくは、アルカリ金属
炭酸水素塩のような制酸剤を相当量含有可能である。さ
らに、標準的な錠剤処方と比較した場合、アルカリ金属
炭酸水素塩を含有する本発明の発泡性組成物は、Ｈ2−
拮抗剤の生物学的利用率を変化させないが、その吸収の
促進を誘発するということが認められた。したがって、
本発明の発泡性形態は、いずれの統計的に有意な生物学
的利用率の減少をもともなわずに標準錠剤形態よりはる
かに迅速に有効な血漿濃度に到達させる。
【０００５】標準的錠剤および本発明に従って製造した
発泡性錠剤の相対的生物学的利用率を比較するため、８
００mgのシメチジンを配合した錠剤を用いて、４日間連
続して１２人の患者に２つの別の経路で投与した。これ
らの患者には男女が含まれ、平均年令は２５才(±１
才)、体重６２kg(±３kg)であり、彼らの血液予備試験
は、何ら異常を示さなかった。１０日間の間隔で、標準
的錠剤および発泡性錠剤を用いて治療を施した。それぞ
れの場合において、１９時の夕食の最中に投与を行なっ
た。該夕食は、野菜スープ、マヨネーズをかけた２個の
かたゆでタマゴ、グリーンサラダおよびフルーツサラダ
からなる。高速液体クロマトグラフィーで患者の血漿お
よび尿からシメチジンを測定した。血漿において、Ｃma
x平均値(両方の錠剤形態の１回目および４回目の投与後
に観察された血漿濃度ピークの指標)は接近していたが
(それらは、１日目および４日目に３％および８％しか
違わない)、発泡性錠剤の１回目および４回目の投与後
１時間の間に測定し、次表に示したシメチジン血漿濃度
(mg／ml-1)の平均値は、標準錠剤の吸収後に観察された
ものより有意に高いということを分析は示した。
発泡性錠剤の相対的生物学的利用率を比較するため、８
００mgのシメチジンを配合した錠剤を用いて、４日間連
続して１２人の患者に２つの別の経路で投与した。これ
らの患者には男女が含まれ、平均年令は２５才(±１
才)、体重６２kg(±３kg)であり、彼らの血液予備試験
は、何ら異常を示さなかった。１０日間の間隔で、標準
的錠剤および発泡性錠剤を用いて治療を施した。それぞ
れの場合において、１９時の夕食の最中に投与を行なっ
た。該夕食は、野菜スープ、マヨネーズをかけた２個の
かたゆでタマゴ、グリーンサラダおよびフルーツサラダ
からなる。高速液体クロマトグラフィーで患者の血漿お
よび尿からシメチジンを測定した。血漿において、Ｃma
x平均値(両方の錠剤形態の１回目および４回目の投与後
に観察された血漿濃度ピークの指標)は接近していたが
(それらは、１日目および４日目に３％および８％しか
違わない)、発泡性錠剤の１回目および４回目の投与後
１時間の間に測定し、次表に示したシメチジン血漿濃度
(mg／ml-1)の平均値は、標準錠剤の吸収後に観察された
ものより有意に高いということを分析は示した。
【０００６】
【表１】
【０００７】したがって、本発明の発泡性錠剤形態は、
生物学的利用率のいずれもの統計的有意性の減少をとも
なうことなく、標準的錠剤形態より迅速に有効な血漿濃
度に到達させる。尿において、０時間目と２４時間目お
よび２７時間目と９６時間目の間に排泄されたシメチジ
ンの全量は、両方のタイプの錠剤について実質的に同じ
であった。該組成物を粉末または錠剤形態のどちらに処
方するかにより、それは、また、公知の種々の添加剤を
含有させることができ、そのような添加剤としては、結
合剤および滑沢剤(例えば、ポリビニルピロリドン、安
息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、Ｌ−ロイ
シンまたはラウリル硫酸マグネシウム)ならびにフレー
バーおよび着色剤が挙げられ、それらのうち本明細書で
滑沢剤として考えられているシリコーン処理安息香酸ナ
トリウムが特に注目された。
生物学的利用率のいずれもの統計的有意性の減少をとも
なうことなく、標準的錠剤形態より迅速に有効な血漿濃
度に到達させる。尿において、０時間目と２４時間目お
よび２７時間目と９６時間目の間に排泄されたシメチジ
ンの全量は、両方のタイプの錠剤について実質的に同じ
であった。該組成物を粉末または錠剤形態のどちらに処
方するかにより、それは、また、公知の種々の添加剤を
含有させることができ、そのような添加剤としては、結
合剤および滑沢剤(例えば、ポリビニルピロリドン、安
息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、Ｌ−ロイ
シンまたはラウリル硫酸マグネシウム)ならびにフレー
バーおよび着色剤が挙げられ、それらのうち本明細書で
滑沢剤として考えられているシリコーン処理安息香酸ナ
トリウムが特に注目された。
【０００８】発泡性医薬組成物を製造するための原則は
知られており(例えば、リーバーマン、エッチ・エーお
よびラクマン,エル、ファーマシューティカル・ドーセ
ツジ・フォームズ(タブレッツ／第１巻)、エム・デッカ
ー編(Ｐharmaceutical Ｄosage Ｆorms(Ｔablets／vo
l．１)by Ｌieberman Ｈ．Ａ．and Ｌachman Ｌ．,
Ｍ．Ｄekker editions Ｎew Ｙork)、１９８０、第
５章、アール・モール、エファベッセント・タブレッツ
(Ｅffervescent Ｔablets by Ｒ．Ｍohrle)、２５５
〜２５８頁参照)、組成物の改良した安定性またはその
製造の手段について種々の方法が記載されている。例え
ば、フランス特許第１４８４２０２号は、有機ポリ酸を
粉末形態で該有機ポリ酸の中和を完結するのに必要な化
学量論量より少ない量にて炭酸水素ナトリウムと反応さ
せるという事実により特徴づけられる発泡性組成物用酸
性化合物の製造法を記載しており、米国特許第２９８４
５４３号は、二酸化炭素発生化合物(すなわち、細かく
分割した形態の炭酸塩または炭酸水素塩)をゴム糊また
は天然もしくは合成親水性ガム溶液に浸漬した粉末形態
の炭酸水素塩発泡性組成物の安定化方法を開示してお
り、米国特許第２９８５５６２号は、少量のモノカルボ
キシルアミノ酸の添加、ついで６０〜１２０℃の間の熱
処理による発泡性組成物の自由流動特性の改良方法を開
示しており、米国特許第３１０５７９２号は、予備熱処
理の間に該炭酸水素塩粒子表面が対応する炭酸塩に変換
される該炭酸水素塩の該処理による発泡性錠剤の物理特
性の改良方法を開示しており、米国特許第３８７５０７
３号は、水分に対する発泡性混合物の安定化のためのタ
ンパク質の添加を特許請求しており、米国特許第３７７
３９２２号、同第３９４６９９６号、ＰＣＴ特許出願８
４／０２４６８およびベルギー特許第７８１３５８号
は、発泡性錠剤または顆粒製造のための種々の装置また
は方法を開示しており、ベルギー特許第７６０２８８号
は、炭酸塩または炭酸水素塩および酸成分が純粋なクエ
ン酸二水素ナトリウムで構成されている酸から製造され
た発泡性粉末および錠剤を開示しており、ヨーロッパ特
許第００１１４８９号は、発泡形成物質がクエン酸二水
素ナトリウムまたはクエン酸水素二ナトリウムのいずれ
かであることを特徴とする鎮痛性発泡粉末の製造法を開
示しており、ヨーロッパ特許第００７６３４０号は、数
回の反復工程からなるプロセスで該顆粒の表面の皮膜保
護を達成させる発泡性顆粒の製造法を特許請求してお
り、フランス特許出願公告第２５５２３０８号は、結晶
化固体有機酸および二酸化炭素源により形成され、該酸
結晶が炭酸カルシウム含有保護皮膜を有する発泡性混合
物を特許請求しており、英国特許出願第２０９１６２５
号、同第２０９３０５２号および同第２０９３３７６号
は、発泡性顆粒の製造および水分に対するその抵抗性の
増加のためのその表面の処理を許容する装置の別の変形
を開示している。
知られており(例えば、リーバーマン、エッチ・エーお
よびラクマン,エル、ファーマシューティカル・ドーセ
ツジ・フォームズ(タブレッツ／第１巻)、エム・デッカ
ー編(Ｐharmaceutical Ｄosage Ｆorms(Ｔablets／vo
l．１)by Ｌieberman Ｈ．Ａ．and Ｌachman Ｌ．,
Ｍ．Ｄekker editions Ｎew Ｙork)、１９８０、第
５章、アール・モール、エファベッセント・タブレッツ
(Ｅffervescent Ｔablets by Ｒ．Ｍohrle)、２５５
〜２５８頁参照)、組成物の改良した安定性またはその
製造の手段について種々の方法が記載されている。例え
ば、フランス特許第１４８４２０２号は、有機ポリ酸を
粉末形態で該有機ポリ酸の中和を完結するのに必要な化
学量論量より少ない量にて炭酸水素ナトリウムと反応さ
せるという事実により特徴づけられる発泡性組成物用酸
性化合物の製造法を記載しており、米国特許第２９８４
５４３号は、二酸化炭素発生化合物(すなわち、細かく
分割した形態の炭酸塩または炭酸水素塩)をゴム糊また
は天然もしくは合成親水性ガム溶液に浸漬した粉末形態
の炭酸水素塩発泡性組成物の安定化方法を開示してお
り、米国特許第２９８５５６２号は、少量のモノカルボ
キシルアミノ酸の添加、ついで６０〜１２０℃の間の熱
処理による発泡性組成物の自由流動特性の改良方法を開
示しており、米国特許第３１０５７９２号は、予備熱処
理の間に該炭酸水素塩粒子表面が対応する炭酸塩に変換
される該炭酸水素塩の該処理による発泡性錠剤の物理特
性の改良方法を開示しており、米国特許第３８７５０７
３号は、水分に対する発泡性混合物の安定化のためのタ
ンパク質の添加を特許請求しており、米国特許第３７７
３９２２号、同第３９４６９９６号、ＰＣＴ特許出願８
４／０２４６８およびベルギー特許第７８１３５８号
は、発泡性錠剤または顆粒製造のための種々の装置また
は方法を開示しており、ベルギー特許第７６０２８８号
は、炭酸塩または炭酸水素塩および酸成分が純粋なクエ
ン酸二水素ナトリウムで構成されている酸から製造され
た発泡性粉末および錠剤を開示しており、ヨーロッパ特
許第００１１４８９号は、発泡形成物質がクエン酸二水
素ナトリウムまたはクエン酸水素二ナトリウムのいずれ
かであることを特徴とする鎮痛性発泡粉末の製造法を開
示しており、ヨーロッパ特許第００７６３４０号は、数
回の反復工程からなるプロセスで該顆粒の表面の皮膜保
護を達成させる発泡性顆粒の製造法を特許請求してお
り、フランス特許出願公告第２５５２３０８号は、結晶
化固体有機酸および二酸化炭素源により形成され、該酸
結晶が炭酸カルシウム含有保護皮膜を有する発泡性混合
物を特許請求しており、英国特許出願第２０９１６２５
号、同第２０９３０５２号および同第２０９３３７６号
は、発泡性顆粒の製造および水分に対するその抵抗性の
増加のためのその表面の処理を許容する装置の別の変形
を開示している。
【０００９】ヒスタミンＨ2−拮抗剤(シメチジン)、二
酸化炭素源(炭酸水素ナトリウム)および酸(クエン酸)の
混合物からの発泡性組成物の製造は、酸の存在下におけ
るヒスタミンＨ2−拮抗剤の不安定性に帰因する特定の
問題を生じ、クエン酸をクエン酸二水素ナトリウムに代
替してもヒスタミンＨ2−拮抗剤安定性は充分に改善さ
れないが、クエン酸をクエン酸水素二ナトリウムに代替
すると該溶液の発泡性およびヒスタミンＨ2−拮抗剤の
溶解性が強く減少するということが認められた。にもか
かわらず、これが本発明の目的であり、クエン酸が、８
／１〜１／１０の間、好ましくは、２／１〜６／１０の
間からなる重量比でクエン酸二水素ナトリウムまたはカ
リウム／クエン酸水素二ナトリウムまたは二カリウムカ
ップルとして存在する場合、ヒスタミンＨ2−拮抗剤安
定性を損うことなく許容できる発泡濃度を維持すること
が可能であることが判明した。例えば、クエン酸含有発
泡性シメチジン錠剤を製造した場合、シメチジンの即時
分解が認められ、クエン酸の代わりに純粋なクエン酸モ
ノナトリウムを用いた場合、７０℃で一週間後に３０％
の分解が認められるが、同一条件にて、本発明のカップ
ルを用いた場合、分解は認められない。
酸化炭素源(炭酸水素ナトリウム)および酸(クエン酸)の
混合物からの発泡性組成物の製造は、酸の存在下におけ
るヒスタミンＨ2−拮抗剤の不安定性に帰因する特定の
問題を生じ、クエン酸をクエン酸二水素ナトリウムに代
替してもヒスタミンＨ2−拮抗剤安定性は充分に改善さ
れないが、クエン酸をクエン酸水素二ナトリウムに代替
すると該溶液の発泡性およびヒスタミンＨ2−拮抗剤の
溶解性が強く減少するということが認められた。にもか
かわらず、これが本発明の目的であり、クエン酸が、８
／１〜１／１０の間、好ましくは、２／１〜６／１０の
間からなる重量比でクエン酸二水素ナトリウムまたはカ
リウム／クエン酸水素二ナトリウムまたは二カリウムカ
ップルとして存在する場合、ヒスタミンＨ2−拮抗剤安
定性を損うことなく許容できる発泡濃度を維持すること
が可能であることが判明した。例えば、クエン酸含有発
泡性シメチジン錠剤を製造した場合、シメチジンの即時
分解が認められ、クエン酸の代わりに純粋なクエン酸モ
ノナトリウムを用いた場合、７０℃で一週間後に３０％
の分解が認められるが、同一条件にて、本発明のカップ
ルを用いた場合、分解は認められない。
【００１０】本明細書において「カップル」の意味は、湿
式造粒、ついでポリカルボン酸および該媒体の酸性度に
関して少なくとも化学量論量のアルカリ性二酸化炭素源
の混合物の乾燥により、酸が一部中和されるような操作
条件下で得られる生成物として定義される。すなわち、
本発明のカップルは、医薬上許容されるポリカルボン酸
および二酸化炭素源から製造される制酸剤発泡性カップ
ルであって、それらが、８／１〜１／１０の間、好まし
くは、２／１〜６／１０の間からなる重量／重量比でク
エン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよびクエン酸
水素二ナトリウムまたは二カリウムを含むことを特徴と
する制酸剤発泡性カップルである。化学量論量のクエン
酸および炭酸水素ナトリウムから製造したカップルにつ
いては、そのような結果は、二酸化炭素の潜在的量の２
４〜５４％が遊離した時点で反応が停止することによっ
て達成される。
式造粒、ついでポリカルボン酸および該媒体の酸性度に
関して少なくとも化学量論量のアルカリ性二酸化炭素源
の混合物の乾燥により、酸が一部中和されるような操作
条件下で得られる生成物として定義される。すなわち、
本発明のカップルは、医薬上許容されるポリカルボン酸
および二酸化炭素源から製造される制酸剤発泡性カップ
ルであって、それらが、８／１〜１／１０の間、好まし
くは、２／１〜６／１０の間からなる重量／重量比でク
エン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよびクエン酸
水素二ナトリウムまたは二カリウムを含むことを特徴と
する制酸剤発泡性カップルである。化学量論量のクエン
酸および炭酸水素ナトリウムから製造したカップルにつ
いては、そのような結果は、二酸化炭素の潜在的量の２
４〜５４％が遊離した時点で反応が停止することによっ
て達成される。
【００１１】該カップルは、また、前記の最終組成物と
同様の方法にて別の添加物を含有させることができる。
これらの添加物のうち、微粉化し、かつ、シリコーン処
理した安息香酸アルカリ塩の形態の安息香酸塩が特に有
用であることが判明した。付言するならば、当業者は主
に水分の存在下における該酸／二酸化炭素源カップルそ
れ自体の安定性を取扱っていたが、本発明において、第
一目的は、医薬活性成分も安定化することであるのに注
意すべきである。
同様の方法にて別の添加物を含有させることができる。
これらの添加物のうち、微粉化し、かつ、シリコーン処
理した安息香酸アルカリ塩の形態の安息香酸塩が特に有
用であることが判明した。付言するならば、当業者は主
に水分の存在下における該酸／二酸化炭素源カップルそ
れ自体の安定性を取扱っていたが、本発明において、第
一目的は、医薬活性成分も安定化することであるのに注
意すべきである。
【００１２】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例１ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃(±５℃)に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸４３．２５０kgおよび炭酸水素
ナトリウム５６．７５０kgを１mm開口格子篩に通して供
給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４０℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサ
ーモスタットを７５℃(±１℃)に設定する。該混合物の
温度が４５℃(±１℃)に達したら、減圧下(６００mmＨ
g)で水１６０mlを加え、大気圧排出装置を開ける。該混
合物を激しく撹拌しながら４０分間反応させる。ついで
撹拌速度を減じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下
を引き起こす激しく、かつ、連続的な吸引下での乾燥に
よって反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上
昇させる。ついで真空を緩め、２mm開口格子篩を通して
塊りを分類する。３２．２％クエン酸二水素ナトリウ
ム、３１．４％クエン酸水素二ナトリウムおよび３６．
４％炭酸水素ナトリウムの組成物に対応する６４．２％
発泡活性(最初の潜在的二酸化炭素の百分率で示す)を有
する化学量論量のカップル７８．５kgが得られる。ここ
で百分率は全て重量／重量であり、二酸化炭素量は、既
知のクエン酸および炭酸水素ナトリウムの量にて決定し
た標準化に基づいて体積測定により行なった。
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例１ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃(±５℃)に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸４３．２５０kgおよび炭酸水素
ナトリウム５６．７５０kgを１mm開口格子篩に通して供
給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４０℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサ
ーモスタットを７５℃(±１℃)に設定する。該混合物の
温度が４５℃(±１℃)に達したら、減圧下(６００mmＨ
g)で水１６０mlを加え、大気圧排出装置を開ける。該混
合物を激しく撹拌しながら４０分間反応させる。ついで
撹拌速度を減じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下
を引き起こす激しく、かつ、連続的な吸引下での乾燥に
よって反応を止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上
昇させる。ついで真空を緩め、２mm開口格子篩を通して
塊りを分類する。３２．２％クエン酸二水素ナトリウ
ム、３１．４％クエン酸水素二ナトリウムおよび３６．
４％炭酸水素ナトリウムの組成物に対応する６４．２％
発泡活性(最初の潜在的二酸化炭素の百分率で示す)を有
する化学量論量のカップル７８．５kgが得られる。ここ
で百分率は全て重量／重量であり、二酸化炭素量は、既
知のクエン酸および炭酸水素ナトリウムの量にて決定し
た標準化に基づいて体積測定により行なった。
【００１３】実施例２ それぞれ２０℃(±２℃)および２０％(±１％)相対湿度
のモニターした温度および相対湿度雰囲気下にて、シメ
チジン１kg、実施例１の最後に得られた該カップル１５
kgおよび微粉化安息香酸ナトリウム７００gを充分に混
合する。１．６７０gの重量の直径２０mm円形平面型押
しを取付けた交番プレスで該混合物を圧縮して、１００
mgシメチジン投与量の錠剤を得る。クラフト／ポリエチ
レン(１２．５g)／アルミナ(３００μm)／ポリエチレン
(２５g)複合シートをシールして形成した袋で錠剤を包
装する。錠剤の安定性を測定するために、シートを乾燥
オーブン中７０℃(±１℃)にて７日間および６０℃(±
１℃)にて１０日間貯蔵し、ＰＡＲＴＩＳＩＬ（登録商
標）−１０−ＳＣＸカラム(ワットマン・インコーポレ
ーション、クリフトン、ニュージャージー、ユー・エス
・エー(ＷＨＡＴＭＡＮ Ｉnc．,Ｃlifton,Ｎ．Ｊ．,
Ｕ．Ｓ．Ａ)により製造、販売されているカチオン交換
樹脂)上、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付
し、移動相として硫酸アンモニウム０．０７５Ｍ(６５
容)、スペクトル用メタノール(３５容)、アンモニアqsp
pＨ７を用いて、シメチジン分解生成物、すなわちＮ
−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび
Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル]グアニジンの最終的存在を調べ
た。これらの条件において、痕跡のシメチジン分解生成
物も検出されなかったので錠剤の完全な安定性を示して
いる。
のモニターした温度および相対湿度雰囲気下にて、シメ
チジン１kg、実施例１の最後に得られた該カップル１５
kgおよび微粉化安息香酸ナトリウム７００gを充分に混
合する。１．６７０gの重量の直径２０mm円形平面型押
しを取付けた交番プレスで該混合物を圧縮して、１００
mgシメチジン投与量の錠剤を得る。クラフト／ポリエチ
レン(１２．５g)／アルミナ(３００μm)／ポリエチレン
(２５g)複合シートをシールして形成した袋で錠剤を包
装する。錠剤の安定性を測定するために、シートを乾燥
オーブン中７０℃(±１℃)にて７日間および６０℃(±
１℃)にて１０日間貯蔵し、ＰＡＲＴＩＳＩＬ（登録商
標）−１０−ＳＣＸカラム(ワットマン・インコーポレ
ーション、クリフトン、ニュージャージー、ユー・エス
・エー(ＷＨＡＴＭＡＮ Ｉnc．,Ｃlifton,Ｎ．Ｊ．,
Ｕ．Ｓ．Ａ)により製造、販売されているカチオン交換
樹脂)上、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付
し、移動相として硫酸アンモニウム０．０７５Ｍ(６５
容)、スペクトル用メタノール(３５容)、アンモニアqsp
pＨ７を用いて、シメチジン分解生成物、すなわちＮ
−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−
４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび
Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル]グアニジンの最終的存在を調べ
た。これらの条件において、痕跡のシメチジン分解生成
物も検出されなかったので錠剤の完全な安定性を示して
いる。
【００１４】他方、同一の圧縮および貯蔵条件下にて、
シメチジン１kg、安息香酸ナトリウム７００gおよび実
施例１の最後で得られたカップルのそれと同じ発泡(６
３．２％)活性を有するクエン酸二水素ナトリウム４．
５７５kg、クエン酸水素二ナトリウム５．０５０kgおよ
び炭酸水素ナトリウム５．３８５kgからなる混合物の単
純混合物は、７０℃で７日後に５．８％の含量のＮ−カ
ルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび０．
５％の含量のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンを示し、
６０℃で１０日後に８．５％の含量のＮ−カルバミル−
Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび０．６％の含量
のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
シメチジン１kg、安息香酸ナトリウム７００gおよび実
施例１の最後で得られたカップルのそれと同じ発泡(６
３．２％)活性を有するクエン酸二水素ナトリウム４．
５７５kg、クエン酸水素二ナトリウム５．０５０kgおよ
び炭酸水素ナトリウム５．３８５kgからなる混合物の単
純混合物は、７０℃で７日後に５．８％の含量のＮ−カ
ルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび０．
５％の含量のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４
−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンを示し、
６０℃で１０日後に８．５％の含量のＮ−カルバミル−
Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび０．６％の含量
のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
【００１５】実施例３ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃(±５℃)に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸３３．５６０kgおよび炭酸水素
ナトリウム４４．０４０kgを１mm開口格子篩に通して供
給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４３℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサ
ーモスタットを６５℃(±１℃)に設定する。混合物の温
度が５１℃(±１℃)に達したら、減圧下(６００mmＨg)
で水１６５mlを加え、大気圧排出装置を開ける。該混合
物を激しく撹拌しながら３５分間反応させる。ついで撹
拌をゆるめ、激しく、かつ、連続的な吸引下で乾燥によ
り反応を止める。塊りが乾燥したら、真空を軽減し、２
mm開口格子篩に通して塊りを分類する。３８．６％クエ
ン酸二水素ナトリウム、２２．９％クエン酸水素二ナト
リウムおよび３８．５％炭酸水素ナトリウムの組成物に
対応する６７．８％発泡活性(最初の潜在的二酸化炭素
の百分率で示す)を有する化学量論のカップル６１．２k
gが得られる。ここで百分率は全て重量／重量であり、
二酸化炭素量は、既知のクエン酸および炭酸水素ナトリ
ウムの量にて決定した標準化に基づいて体積測定により
行なった。
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃(±５℃)に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸３３．５６０kgおよび炭酸水素
ナトリウム４４．０４０kgを１mm開口格子篩に通して供
給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４３℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサ
ーモスタットを６５℃(±１℃)に設定する。混合物の温
度が５１℃(±１℃)に達したら、減圧下(６００mmＨg)
で水１６５mlを加え、大気圧排出装置を開ける。該混合
物を激しく撹拌しながら３５分間反応させる。ついで撹
拌をゆるめ、激しく、かつ、連続的な吸引下で乾燥によ
り反応を止める。塊りが乾燥したら、真空を軽減し、２
mm開口格子篩に通して塊りを分類する。３８．６％クエ
ン酸二水素ナトリウム、２２．９％クエン酸水素二ナト
リウムおよび３８．５％炭酸水素ナトリウムの組成物に
対応する６７．８％発泡活性(最初の潜在的二酸化炭素
の百分率で示す)を有する化学量論のカップル６１．２k
gが得られる。ここで百分率は全て重量／重量であり、
二酸化炭素量は、既知のクエン酸および炭酸水素ナトリ
ウムの量にて決定した標準化に基づいて体積測定により
行なった。
【００１６】実施例４ 前記実施例２の方法を用い、実施例３にて製造したカッ
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。７０℃(±１℃)にて７日間貯蔵後、高速液体
クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によりシメチジン分解生
成物(それぞれ、Ｎ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−
[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ル]グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン)
の痕跡も検出されなかった。
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。７０℃(±１℃)にて７日間貯蔵後、高速液体
クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によりシメチジン分解生
成物(それぞれ、Ｎ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−
[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ル]グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン)
の痕跡も検出されなかった。
【００１７】実施例５ 真空ポンプに連結した全容量１３０l(有効容量９０l)の
循環ジャケット付容器、固体物質供給装置、分散形態の
液体供給装置、完全な均質化を確実にする混合装置、高
速回転カッターおよび大気圧排出装置からなる６５℃に
加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉末無水クエン酸２
０．９７５kg、炭酸水素ナトリウム２７．５２５kgおよ
びポリエチレングリコール(分子量６０００)１．５００
kgを１mm開口格子篩に通して供給する。該塊りを回転カ
ッターで破壊し、ついで激しく撹拌しながら加熱する。
混合物の温度が５１℃に達したら、水３００mlを等量ず
つ６回に分けて３分間隔でそれに加え、最初の水の添加
から３１分間激しく撹拌しながら該混合物を反応させ
る。混合装置を用い、低速かつ不連続的計画により該塊
りの均質性を維持しながら、激しく、かつ、連続的な吸
引下に乾燥により該反応を停止させる。乾燥後、化学量
論カップル３９．２００kgを得る。このカップルは、４
２．２５％クエン酸二水素ナトリウム、１５．５％クエ
ン酸水素二ナトリウム、３８．６５％炭酸水素ナトリウ
ムおよび３．６％ポリエチレングリコールの組成物に対
応する７０．３％発泡活性(最初の潜在的二酸化炭素の
百分率で示す)を有する。ここで百分率は全て重量／重
量であり、二酸化炭素量は、既知のクエン酸および炭酸
水素ナトリウムの量にて決定した標準化に基づいて体積
測定により行なった。
循環ジャケット付容器、固体物質供給装置、分散形態の
液体供給装置、完全な均質化を確実にする混合装置、高
速回転カッターおよび大気圧排出装置からなる６５℃に
加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉末無水クエン酸２
０．９７５kg、炭酸水素ナトリウム２７．５２５kgおよ
びポリエチレングリコール(分子量６０００)１．５００
kgを１mm開口格子篩に通して供給する。該塊りを回転カ
ッターで破壊し、ついで激しく撹拌しながら加熱する。
混合物の温度が５１℃に達したら、水３００mlを等量ず
つ６回に分けて３分間隔でそれに加え、最初の水の添加
から３１分間激しく撹拌しながら該混合物を反応させ
る。混合装置を用い、低速かつ不連続的計画により該塊
りの均質性を維持しながら、激しく、かつ、連続的な吸
引下に乾燥により該反応を停止させる。乾燥後、化学量
論カップル３９．２００kgを得る。このカップルは、４
２．２５％クエン酸二水素ナトリウム、１５．５％クエ
ン酸水素二ナトリウム、３８．６５％炭酸水素ナトリウ
ムおよび３．６％ポリエチレングリコールの組成物に対
応する７０．３％発泡活性(最初の潜在的二酸化炭素の
百分率で示す)を有する。ここで百分率は全て重量／重
量であり、二酸化炭素量は、既知のクエン酸および炭酸
水素ナトリウムの量にて決定した標準化に基づいて体積
測定により行なった。
【００１８】実施例６ 前記実施例２の方法を用い、実施例５にて製造したカッ
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。４０℃(±１℃)にて２０日間貯蔵後、高速液
体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分解生成物(そ
れぞれ、Ｎ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５
−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニ
ジンおよびＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン)の痕跡も
検出されなかった。
プルを用いてシメチジン錠剤を製造し、袋中の安定性を
試験した。４０℃(±１℃)にて２０日間貯蔵後、高速液
体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分解生成物(そ
れぞれ、Ｎ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５
−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニ
ジンおよびＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン)の痕跡も
検出されなかった。
【００１９】実施例７ シメチジンをベースにした発泡性組成物の許容限界を決
定するため、前記実施例の発泡活性より高い発泡活性を
有するカップルを製造した。この目的のため、反応時間
を４０分から２５分に減じる以外前記実施例１の方法に
従った。７８％発泡活性を有する化学量論のカップル８
５kgを得、実施例２の方法に従ってシメチジン錠剤を製
造するためにこのカップルを用いた。安定性試験は、錠
剤製造の終了時にＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−
[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ル]グアニジン０．８９％および７０℃(±１℃)にて１
週間貯蔵後６％のシメチジンの有意な分解を示した。さ
らに、実施例２の方法に従って、シメチジン１kg、安息
香酸ナトリウム７００gならびにクエン酸二水素ナトリ
ウム８．４０５kgおよび炭酸水素ナトリウム６．５９５
kgの混合物から製造し、前記で製造したカップルと同じ
発泡活性(７８％)を有する錠剤の安定性試験は、７０℃
で７日後、３８％のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'
−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エ
チル]グアニジンおよび４％のＮ−メチル−Ｎ'−[２−
(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グ
アニジンの分解生成物含量および５０℃で１０日後、４
％のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン
の含量を示した。
定するため、前記実施例の発泡活性より高い発泡活性を
有するカップルを製造した。この目的のため、反応時間
を４０分から２５分に減じる以外前記実施例１の方法に
従った。７８％発泡活性を有する化学量論のカップル８
５kgを得、実施例２の方法に従ってシメチジン錠剤を製
造するためにこのカップルを用いた。安定性試験は、錠
剤製造の終了時にＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−
[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチ
ル]グアニジン０．８９％および７０℃(±１℃)にて１
週間貯蔵後６％のシメチジンの有意な分解を示した。さ
らに、実施例２の方法に従って、シメチジン１kg、安息
香酸ナトリウム７００gならびにクエン酸二水素ナトリ
ウム８．４０５kgおよび炭酸水素ナトリウム６．５９５
kgの混合物から製造し、前記で製造したカップルと同じ
発泡活性(７８％)を有する錠剤の安定性試験は、７０℃
で７日後、３８％のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'
−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エ
チル]グアニジンおよび４％のＮ−メチル−Ｎ'−[２−
(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グ
アニジンの分解生成物含量および５０℃で１０日後、４
％のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン
の含量を示した。
【００２０】実施例８ 該方法は、実施例２の該安息香酸ナトリウムの代わりに
１０％のシリコーン油(５０センチストークス)を補足し
た同量のシリコーン処理安息香酸ナトリウムを用いる以
外実施例４の方法と同様である。この方法において、７
０℃で７日後および６０℃で１０日後において分解を示
さない錠剤を得た。
１０％のシリコーン油(５０センチストークス)を補足し
た同量のシリコーン処理安息香酸ナトリウムを用いる以
外実施例４の方法と同様である。この方法において、７
０℃で７日後および６０℃で１０日後において分解を示
さない錠剤を得た。
【００２１】実施例９ シリコーン処理安息香酸塩の限定された保護作用を実施
例７のクエン酸二水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
混合物を用いて得た錠剤に関して調べた。この目的のた
め、前記の該カップルおよび安息香酸ナトリウムをそれ
ぞれ同量のクエン酸二水素ナトリウム／炭酸水素ナトリ
ウム混合物および１０％のシリコーン油(５０センチス
トークス)を補足したシリコーン処理安息香酸ナトリウ
ムに代える以外実施例２の方法に従って、シメチジンを
ベースにした錠剤を製造し、その安定性を７０℃で７日
間保存後に試験した。これらの条件において、Ｎ−カル
バミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン含量は３８％
から１２％に減少し、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン
含量は４％から１．２％に減少した。シリコーン処理安
息香酸ナトリウムの限定された保護作用を、また、前記
実施例２のクエン酸二水素ナトリウム／クエン酸水素二
ナトリウム／炭酸水素ナトリウム混合物を用いて実施例
２の方法により得た錠剤に関して調べた。６０℃で１０
日間保存後、Ｎ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２
−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]
グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン濃度
は、それぞれ、８．５％から６．３％および０．６％か
ら０．２％に減少することが観察された。
例７のクエン酸二水素ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
混合物を用いて得た錠剤に関して調べた。この目的のた
め、前記の該カップルおよび安息香酸ナトリウムをそれ
ぞれ同量のクエン酸二水素ナトリウム／炭酸水素ナトリ
ウム混合物および１０％のシリコーン油(５０センチス
トークス)を補足したシリコーン処理安息香酸ナトリウ
ムに代える以外実施例２の方法に従って、シメチジンを
ベースにした錠剤を製造し、その安定性を７０℃で７日
間保存後に試験した。これらの条件において、Ｎ−カル
バミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イ
ミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン含量は３８％
から１２％に減少し、Ｎ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン
含量は４％から１．２％に減少した。シリコーン処理安
息香酸ナトリウムの限定された保護作用を、また、前記
実施例２のクエン酸二水素ナトリウム／クエン酸水素二
ナトリウム／炭酸水素ナトリウム混合物を用いて実施例
２の方法により得た錠剤に関して調べた。６０℃で１０
日間保存後、Ｎ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２
−(５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]
グアニジンおよびＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジン濃度
は、それぞれ、８．５％から６．３％および０．６％か
ら０．２％に減少することが観察された。
【００２２】実施例１０ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉
末無水クエン酸３３．５６０kgおよび炭酸水素ナトリウ
ム４４．０４０kgを１mm開口格子篩に通して供給し、該
混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温度が
４３℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサーモスタッ
トを６５℃(±１℃)に設定する。混合物の温度が５１℃
(±１℃)に達したら、１５５mlの水を噴霧形態にて５分
間隔で２回添加し、激しく撹拌しながら、該混合物を５
０分間(最初の添加から測定)反応させる。ついで、撹拌
速度を減じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を引
き起こす激しい吸引下での乾燥によって反応を止め、塊
りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。２３．１％
クエン酸二水素ナトリウム、２３．１％クエン酸水素二
ナトリウム、４３．４％クエン酸水素二ナトリウムおよ
び３３．５％炭酸水素ナトリウムの組成物に対応する５
９％発泡活性を有する化学量論のカルバミル５７．７kg
が得られる。
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉
末無水クエン酸３３．５６０kgおよび炭酸水素ナトリウ
ム４４．０４０kgを１mm開口格子篩に通して供給し、該
混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温度が
４３℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサーモスタッ
トを６５℃(±１℃)に設定する。混合物の温度が５１℃
(±１℃)に達したら、１５５mlの水を噴霧形態にて５分
間隔で２回添加し、激しく撹拌しながら、該混合物を５
０分間(最初の添加から測定)反応させる。ついで、撹拌
速度を減じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を引
き起こす激しい吸引下での乾燥によって反応を止め、塊
りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。２３．１％
クエン酸二水素ナトリウム、２３．１％クエン酸水素二
ナトリウム、４３．４％クエン酸水素二ナトリウムおよ
び３３．５％炭酸水素ナトリウムの組成物に対応する５
９％発泡活性を有する化学量論のカルバミル５７．７kg
が得られる。
【００２３】実施例１１ 通常の室内条件(２６℃および５０〜５５％相対湿度)に
おいて、シメチジン２．５００kgおよび実施例１０の最
終で得られたカップル２５kgを充分に混合し、クラフト
複合シート５０g、ポリエチレン１２．５g、アルミニウ
ム３０μmおよびポリエチレン２５gをシールして形成し
た袋に該混合物を分配する。そのように包装した粉末の
安定性を試験するため、袋を乾燥オーブン中６０℃(±
１℃)にて６週間貯蔵した。この期間後、高速液体クロ
マトグラフィーにより分解生成物は検出されなかった
が、同一貯蔵条件下にて、シメチジン２．５kg、粉末無
水クエン酸１０．８１５kgおよび炭酸水素ナトリウム１
４．１８５kgの袋づめ混合物は、０．５％の濃度のＮ−
メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル]グアニジンを示した。同一貯蔵条件下
にて、シメチジン２．５kg、クエン酸二水素ナトリウム
１２．０５８kgおよび炭酸水素ナトリウム９．４５６kg
の混合物は、２．３％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−
メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル]グアニジンおよび０．２％の濃度のＮ
−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
おいて、シメチジン２．５００kgおよび実施例１０の最
終で得られたカップル２５kgを充分に混合し、クラフト
複合シート５０g、ポリエチレン１２．５g、アルミニウ
ム３０μmおよびポリエチレン２５gをシールして形成し
た袋に該混合物を分配する。そのように包装した粉末の
安定性を試験するため、袋を乾燥オーブン中６０℃(±
１℃)にて６週間貯蔵した。この期間後、高速液体クロ
マトグラフィーにより分解生成物は検出されなかった
が、同一貯蔵条件下にて、シメチジン２．５kg、粉末無
水クエン酸１０．８１５kgおよび炭酸水素ナトリウム１
４．１８５kgの袋づめ混合物は、０．５％の濃度のＮ−
メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル]グアニジンを示した。同一貯蔵条件下
にて、シメチジン２．５kg、クエン酸二水素ナトリウム
１２．０５８kgおよび炭酸水素ナトリウム９．４５６kg
の混合物は、２．３％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−
メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル]グアニジンおよび０．２％の濃度のＮ
−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
【００２４】実施例１２ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉
末無水クエン酸３６．７５０kgおよび炭酸水素ナトリウ
ム６３．２５０kgを１mm開口格子篩に通して供給し、該
混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温度が
４０℃に達したら、ジャケットのサーモスタットを７５
℃に設定する。該混合物の温度が４５°〜４６℃に達し
たら、激しく撹拌しながら噴霧形態の水１６０mlを加え
る。該混合物を３０分(±３分)間反応させる。ついで撹
拌速度を減じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を
引き起こす激しい吸引下での乾燥によって反応を止め、
塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。ついで、
真空を緩め、２mm開口格子篩に通して該塊を分類する。
２４．４５％クエン酸二水素ナトリウム、２８．０５％
クエン酸水素二ナトリウムおよび４７．５％炭酸水素ナ
トリウムの組成物に対応する６０．５％発泡活性を有す
る過剰の炭酸水素塩を用いたカップル７８．４kgが得ら
れる。
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉
末無水クエン酸３６．７５０kgおよび炭酸水素ナトリウ
ム６３．２５０kgを１mm開口格子篩に通して供給し、該
混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温度が
４０℃に達したら、ジャケットのサーモスタットを７５
℃に設定する。該混合物の温度が４５°〜４６℃に達し
たら、激しく撹拌しながら噴霧形態の水１６０mlを加え
る。該混合物を３０分(±３分)間反応させる。ついで撹
拌速度を減じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を
引き起こす激しい吸引下での乾燥によって反応を止め、
塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。ついで、
真空を緩め、２mm開口格子篩に通して該塊を分類する。
２４．４５％クエン酸二水素ナトリウム、２８．０５％
クエン酸水素二ナトリウムおよび４７．５％炭酸水素ナ
トリウムの組成物に対応する６０．５％発泡活性を有す
る過剰の炭酸水素塩を用いたカップル７８．４kgが得ら
れる。
【００２５】実施例１３ 実施例２の方法を用い、実施例１２のカップルを用いて
シメチジン錠剤を製造し、袋中の該安定性を試験した。
６０℃(±１℃)で１３日間貯蔵後、高速液体クロマトグ
ラフィーにより０．３％のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチ
ル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ)エチル]グアニジンが検出された。一方、同一貯蔵
条件にて、シメチジン１kgおよび安息香酸ナトリウム７
００gとクエン酸二水素ナトリウム３．７４０kg、クエ
ン酸水素二ナトリウム４．１２kgおよび炭酸水素ナトリ
ウム７．１４０kgからなる前記カップルと同じ発泡活性
を有する混合物を混合することによって製造した錠剤
は、１０．１％の分解濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−メ
チル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル]グアニジンおよび１．３８％の分解濃度
のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
シメチジン錠剤を製造し、袋中の該安定性を試験した。
６０℃(±１℃)で１３日間貯蔵後、高速液体クロマトグ
ラフィーにより０．３％のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチ
ル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ)エチル]グアニジンが検出された。一方、同一貯蔵
条件にて、シメチジン１kgおよび安息香酸ナトリウム７
００gとクエン酸二水素ナトリウム３．７４０kg、クエ
ン酸水素二ナトリウム４．１２kgおよび炭酸水素ナトリ
ウム７．１４０kgからなる前記カップルと同じ発泡活性
を有する混合物を混合することによって製造した錠剤
は、１０．１％の分解濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−メ
チル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル]グアニジンおよび１．３８％の分解濃度
のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
【００２６】実施例１４ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃(±５℃)に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸４３．２５０kgおよび炭酸水素
ナトリウム５６．７５０kgを１mm開口格子篩に通して供
給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４０℃に達したら、ジャケットのサーモスタ
ットを７５℃に設定する。該混合物の温度が４５°〜４
６℃に達し、ジャケットの温度が７５℃になったら、激
しく撹拌しながら噴霧形態の水１６０mlを加える。該混
合物を４０分間反応させる。ついで、撹拌速度を減じ、
残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を引き起こす激し
い吸引下での乾燥によって反応を止め、塊りが乾燥した
らすぐ温度を再度上昇させる。ついで真空を軽減し、２
mm開口格子篩に通して塊りを分類する。２８．８％クエ
ン酸二水素ナトリウム、３５．８％クエン酸水素二ナト
リウムおよび３５．４％炭酸水素ナトリウムの組成物に
対応する６２％発泡活性を有する化学量論のカップル７
８．６００kgが得られる。
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃(±５℃)に加熱した乾燥造粒ブレンダー
中に、粉末無水クエン酸４３．２５０kgおよび炭酸水素
ナトリウム５６．７５０kgを１mm開口格子篩に通して供
給する。該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成
物の温度が４０℃に達したら、ジャケットのサーモスタ
ットを７５℃に設定する。該混合物の温度が４５°〜４
６℃に達し、ジャケットの温度が７５℃になったら、激
しく撹拌しながら噴霧形態の水１６０mlを加える。該混
合物を４０分間反応させる。ついで、撹拌速度を減じ、
残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を引き起こす激し
い吸引下での乾燥によって反応を止め、塊りが乾燥した
らすぐ温度を再度上昇させる。ついで真空を軽減し、２
mm開口格子篩に通して塊りを分類する。２８．８％クエ
ン酸二水素ナトリウム、３５．８％クエン酸水素二ナト
リウムおよび３５．４％炭酸水素ナトリウムの組成物に
対応する６２％発泡活性を有する化学量論のカップル７
８．６００kgが得られる。
【００２７】実施例１５ 温度２０℃および相対湿度２０％に調節した室内条件に
て、シメチジン塩酸塩１．１４４５部を実施例１４で得
られたカップル１５部と充分に混合し、該混合物をクラ
フト複合シート５０g、ポリエチレン１２．５g、アルミ
ニウム３０μmおよびポリエチレン２５gをシールして形
成した袋に分配する。そのように包装した粉末の安定性
を試験するため、袋を６０℃で１週間貯蔵し、その期間
後、高速液体クロマトグラフィーにより分解生成物は検
出されなかった。同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩
１．１４５５部、炭酸水素ナトリウム８．５１２５部、
粉末無水クエン酸６．４８７５部の混合物は、６０℃で
１週間後、５９．６％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−
メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル]グアニジンおよび３．５％の濃度のＮ
−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
て、シメチジン塩酸塩１．１４４５部を実施例１４で得
られたカップル１５部と充分に混合し、該混合物をクラ
フト複合シート５０g、ポリエチレン１２．５g、アルミ
ニウム３０μmおよびポリエチレン２５gをシールして形
成した袋に分配する。そのように包装した粉末の安定性
を試験するため、袋を６０℃で１週間貯蔵し、その期間
後、高速液体クロマトグラフィーにより分解生成物は検
出されなかった。同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩
１．１４５５部、炭酸水素ナトリウム８．５１２５部、
粉末無水クエン酸６．４８７５部の混合物は、６０℃で
１週間後、５９．６％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−
メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ)エチル]グアニジンおよび３．５％の濃度のＮ
−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
【００２８】同一貯蔵条件にて、シメチジン塩酸塩１．
１４５５部、クエン酸二水素ナトリウム８．４１０部、
炭酸水素ナトリウム６．５９０部の混合物は、６０℃で
１週間後、３．６％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−メ
チル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル]グアニジンを示した。同一貯蔵条件にお
いて、実施例１４の最終で得られたカップルと同じ発泡
活性(６２％)を示すシメチジン塩酸塩１．１４４５部、
クエン酸二水素ナトリウム４．３２０部、クエン酸水素
二ナトリウム５．３８０部、炭酸水素ナトリウム５．３
００部の混合物は、６０℃で１週間後、３．２％の濃度
のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンを
示した。
１４５５部、クエン酸二水素ナトリウム８．４１０部、
炭酸水素ナトリウム６．５９０部の混合物は、６０℃で
１週間後、３．６％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−メ
チル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ)エチル]グアニジンを示した。同一貯蔵条件にお
いて、実施例１４の最終で得られたカップルと同じ発泡
活性(６２％)を示すシメチジン塩酸塩１．１４４５部、
クエン酸二水素ナトリウム４．３２０部、クエン酸水素
二ナトリウム５．３８０部、炭酸水素ナトリウム５．３
００部の混合物は、６０℃で１週間後、３．２％の濃度
のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ)エチル]グアニジンを
示した。
【００２９】実施例１６ 真空ポンプに連結した温度調節可能なジャケット付容
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉
末無水クエン酸３６．７５０kgおよび炭酸水素ナトリウ
ム６３．２５０kgを１mm開口格子篩に通して供給する。
該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温度
が４０℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサーモスタ
ットを７５℃±１℃に設定する。該混合物の温度が４５
°〜４６℃、ジャケットの温度が７５℃に達したら、激
しく撹拌しながら噴霧した水１６０mlを加える。該混合
物を２８分３０秒間反応させる。ついで、撹拌速度を減
じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を引き起こす
激しく、かつ、連続的な吸引下での乾燥によって反応を
止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。つ
いで真空を軽減し、２mm開口格子篩に通して塊りを分類
する。２６．３％クエン酸二水素ナトリウム、２５．７
％クエン酸水素二ナトリウムおよび４８％炭酸水素ナト
リウムの組成物に対応する６１．９％発泡活性を有する
化学量論量より過剰の炭酸水素ナトリウムを用いたカッ
プル７３．５２０kgが得られる。
器、固体物質供給装置、分散形態の液体供給装置、完全
な均質化を確実にする混合装置および大気圧排出装置か
らなる１００℃に加熱した乾燥造粒ブレンダー中に、粉
末無水クエン酸３６．７５０kgおよび炭酸水素ナトリウ
ム６３．２５０kgを１mm開口格子篩に通して供給する。
該混合物を激しく撹拌しながら加熱する。生成物の温度
が４０℃(±１℃)に達したら、ジャケットのサーモスタ
ットを７５℃±１℃に設定する。該混合物の温度が４５
°〜４６℃、ジャケットの温度が７５℃に達したら、激
しく撹拌しながら噴霧した水１６０mlを加える。該混合
物を２８分３０秒間反応させる。ついで、撹拌速度を減
じ、残圧および温度(約５〜１０℃)の低下を引き起こす
激しく、かつ、連続的な吸引下での乾燥によって反応を
止め、塊りが乾燥したらすぐ温度を再度上昇させる。つ
いで真空を軽減し、２mm開口格子篩に通して塊りを分類
する。２６．３％クエン酸二水素ナトリウム、２５．７
％クエン酸水素二ナトリウムおよび４８％炭酸水素ナト
リウムの組成物に対応する６１．９％発泡活性を有する
化学量論量より過剰の炭酸水素ナトリウムを用いたカッ
プル７３．５２０kgが得られる。
【００３０】実施例１７ 温度２０℃および相対湿度２０％に調節した室内条件に
て、シメチジン塩酸塩１．１４４５部を実施例１６の最
終で得られたカップル１５部と充分に混合し、該混合物
をクラフト複合シート５０g、ポリエチレン１２．５g、
アルミニウム３０μmおよびポリエチレン２５gをシール
して形成した袋を分配する。そのように包装した粉末の
安定性を試験するため袋を６０℃で１週間貯蔵し、その
期間後、高速液体クロマトグラフィーにより分解生成物
は検出されなかった。同一貯蔵条件にて、シメチジン塩
酸塩１．１４５５部、炭酸水素ナトリウム９．４８７５
部、粉末無水クエン酸５．５１２５部の混合物は、６０
℃で１週間後、４０．９％の濃度のＮ−カルバミル−
Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび０．８％の濃度
のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
て、シメチジン塩酸塩１．１４４５部を実施例１６の最
終で得られたカップル１５部と充分に混合し、該混合物
をクラフト複合シート５０g、ポリエチレン１２．５g、
アルミニウム３０μmおよびポリエチレン２５gをシール
して形成した袋を分配する。そのように包装した粉末の
安定性を試験するため袋を６０℃で１週間貯蔵し、その
期間後、高速液体クロマトグラフィーにより分解生成物
は検出されなかった。同一貯蔵条件にて、シメチジン塩
酸塩１．１４５５部、炭酸水素ナトリウム９．４８７５
部、粉末無水クエン酸５．５１２５部の混合物は、６０
℃で１週間後、４０．９％の濃度のＮ−カルバミル−
Ｎ'−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリ
ルメチルチオ)エチル]グアニジンおよび０．８％の濃度
のＮ−メチル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾ
リルメチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
【００３１】同一貯蔵条件において、シメチジン塩酸塩
１．４４５部、クエン酸二水素ナトリウム６．９７部、
炭酸水素ナトリウム８．０３部の混合物は、６０℃で１
週間後、５．４％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチ
ル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ)エチル]グアニジンを示した。同一貯蔵条件におい
て、実施例１６の最終で得られたカップルと同じ活性
(６１．９％)を示すシメチジン塩酸塩１．４４５部、ク
エン酸二水素ナトリウム３．９４部、クエン酸水素二ナ
トリウム３．８６部、炭酸水素ナトリウム７．２０部の
混合物は、６０℃で１週間後、４．９％の濃度のＮ−カ
ルバミル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
１．４４５部、クエン酸二水素ナトリウム６．９７部、
炭酸水素ナトリウム８．０３部の混合物は、６０℃で１
週間後、５．４％の濃度のＮ−カルバミル−Ｎ'−メチ
ル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ)エチル]グアニジンを示した。同一貯蔵条件におい
て、実施例１６の最終で得られたカップルと同じ活性
(６１．９％)を示すシメチジン塩酸塩１．４４５部、ク
エン酸二水素ナトリウム３．９４部、クエン酸水素二ナ
トリウム３．８６部、炭酸水素ナトリウム７．２０部の
混合物は、６０℃で１週間後、４．９％の濃度のＮ−カ
ルバミル−Ｎ'−[２−(５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ)エチル]グアニジンを示した。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、いずれの統計的に有意
な生物学的利用率の減少も伴うことなく、標準錠剤形態
よりはるかに迅速に有効な血漿濃度に到達しうる、貯蔵
の間の特に良好な安定性および補足的な制酸剤活性によ
り特徴付けられる発泡性カップル含有のヒスタミンＨ2
−拮抗剤発泡性組成物が得られる。
な生物学的利用率の減少も伴うことなく、標準錠剤形態
よりはるかに迅速に有効な血漿濃度に到達しうる、貯蔵
の間の特に良好な安定性および補足的な制酸剤活性によ
り特徴付けられる発泡性カップル含有のヒスタミンＨ2
−拮抗剤発泡性組成物が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンシオン・ジャキュ フランス国33850レオナン、リュー・デ ュ・マレシャル・ジョフル４番
Claims (7)
- 【請求項１】 ８／１〜１／１０の間からなる重量比の
範囲内のクエン酸二水素ナトリウムまたはカリウムおよ
びクエン酸水素二ナトリウムまたはカリウムの混合物か
らなる制酸剤発泡性カップルおよびシメチジンと、非毒
性の医薬上許容される担体とからなることを特徴とする
医薬組成物。 - 【請求項２】 シメチジンがその遊離塩基または塩酸塩
の形態である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 組成物を錠剤形態に処方した請求項１ま
たは２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 組成物を顆粒形態に処方した請求項１ま
たは２記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 さらに、制酸剤を含有することを特徴と
する請求項１〜４記載のいずれか１つの医薬組成物。 - 【請求項６】 制酸剤が化学量論量より過剰の炭酸塩ま
たは炭酸水素塩であることを特徴とする請求項５記載の
医薬組成物。 - 【請求項７】 制酸剤が炭酸水素ナトリウムである請求
項６記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600839A FR2593065B1 (fr) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation. |
| FR8600839 | 1986-01-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62013273A Division JPH0669964B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-20 | 発泡性カップルの製造法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP62013273A Expired - Lifetime JPH0669964B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-20 | 発泡性カップルの製造法 |
| JP6007012A Ceased JPH08175976A (ja) | 1986-01-22 | 1994-01-26 | 発泡性カップル含有のヒスタミンｈ２−拮抗剤発泡性組成物 |
Family Applications Before (1)
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