CH426809A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins

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CH426809A CH932563A CH932563A CH426809A CH 426809 A CH426809 A CH 426809A CH 932563 A CH932563 A CH 932563A CH 932563 A CH932563 A CH 932563A CH 426809 A CH426809 A CH 426809A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   l2,    3, 6-Tetrahydro-pyridins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6  Tetrahydropyridins    mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins entsprechend der Formel I,
EMI1.1     
 in welcher   Ri    Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5
Kohlenstoffatomen, den   Cyclopropylmethylrest    oder einen   Phenylalkylrest    mit 7-9   Kohlenstoff-    atomen,   R2    Wasserstoff oder den Methylrest,   R3    Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens
3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen    Phenylalkylrest    mit 7-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

   insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirk  samkeit    bei oraler wie parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu andern   Analgetica    besitzen sie keine para  sympathicolytischen    Eigenschaften, sondern wirken eher   parasympathicomimetisch.    Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschie  dener    Genese und auch des Hustenreizes.



   In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist   Ri    z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste, wie den
Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-,   Isopropyl-,    n-Butyl-,   Isobutyl-,      sek.-Butyl-,    n-Amyl-,    Isoamyl-,    n-Hexyl-,   n-Octyl-,    n-Decyl-oder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenylreste, wie den
Allyl-, Crotyl-oder    y, y-Dimethylalkylrest    ; durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenyl  alkylre'ste,    wie den
Benzyl-,   ss-Phenyläthyl-oder    y-Phenylpropylrest verkörpert.



     Rg    ist z. B. Wasserstoff, der Methyl-, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl-, Phenyl-, Benzyl-,   a-Phenyl-      äthyl-oder ss-Phenyläthylrest.   



   Zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel   1    behandelt man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 in welchen   Ri,      R2,      R3    und   R4    die oben angegebene Bedeutung haben, mit   Quecksilberionen    enthaltender Schwefelsäure. Die Behandlung zum Zwecke der   Wasseranl'agerung    an die Dreifachbindung und Wasserabspaltung erfolgt unter Verwendung von mindestens 84%iger Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, z. B. bis etwa   60 .    Die Reaktionstemperatur kann bei höherer Säurekonzentration niedriger gewählt   und/oder    die Reaktionsdauer verkürzt werden.



   Einzelne Vertreter von Ausgangsstoffen der Formel II mit Wasserstoff als   Ra    und R3 sind in der französischen Patentschrift Nr. 665 M beschrieben, und. weitere sind ebenfalls in der dort angegebenen Weise, das heisst durch Umsetzung von Propargylbromid mit   amalgamiertem Magnesium,    Zink oder Aluminium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol, und Kondensation der entstandenen metallorganischen Verbindung mit einem entsprechend der Definition von Ri und R4 substituierten 4-Piperidon herstellbar. Anstelle des Propargylbromids können auch analoge Verbindungen, wie z.

   B. das   3-Brom-l-butin    oder das   l-Brom-2-butin,    eingesetzt werden, die Ausgangsstoffe der Formel   II    mit von Wasserstoff verschiedenem Rest R2   und/oder    R3 liefern. Das in der genannten französischen Patentschrift beschriebene Verfahren wird mit Vorteil dadurch modifiziert, dass man anstelle von bloss mit   Quecksilberchlorid      amalgamiertem    Aluminiumgries solches verwendet, das zunächst mittels metallischem Quecksilber   amalgamiert    und hierauf mit Quecksilberchlorid behandelt wurde.



   Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel   II,    die als Ri ein Wasserstoffatom enthalten, kann   z.    B. nach dem vorstehend genannten Verfahren unter Verwendung der doppelt molaren Menge Pro  pargylbromid    oder eines Analogen und entsprechend erhöhter   Metallmengei    erfolgen.



   Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemässen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweisegenannt :
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,  Äthandisulfonsäure,   ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung   der tezfindungsgemässen    Verfahren, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben vor. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) 4,05 g Aluminiumgries werden mit 10 g Quecksilber versetzt und mit einem Rührer gut vermischt. Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25 ml abs. Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg Quecksilberchlorid kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Hierauf werden bei   50-60  von    insgesamt 20,5   ml    Propargylbromid. so viel ohne Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen   70  steigt ;    nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mit 35 ml abs. Benzol, zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Hierauf werden bei   20-25  50    g 1-   (ss-Phenyl-äthyl)-4-piperi-    don in 150 ml abs.

   Benzol unter Eiskühlung langsam zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt. Dann wird es mit Eis und 2n Salzsäure zersetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht, und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die   Chloroformlösung    wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das   1- (, B-Phenyl-äthyl)-4- (2'-propinyl)-4-piperi-    dinol vom Kp.   003 130-140     erhalten wird.



   Auf analoge Weise erhält man z. B. :
1-Benzyl-4-   (2'-propinyl)-4-piperidinol,   
Kp.   003 128135     ;    1-Methyl- (2'-propinyl)-4-piperidinol,   
Smp.   91-93     ;   
1-Methyl-441'-methyl-2'-propinyl)-4-piperidinol,
Kp. 0, 0175-78  ;       1-Äthyl-4-      (2'-propinyl)-4-piperidinol    ;    1-n-Butyl-4-      (2'-propinyl)-4-piperidinol    ;

      1-n-Dodecyl-4-      (2'-propinyl)-4-piperidinol    ;    1- (a-Methyl-ss-phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)-   
4-piperidinol ;    1- (y-Phenyl-propyl)-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol.    b) 12 g   1 tss-Phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)-4-pi-    peridinol werden langsam in 35   ml    konz. Schwefelsäure, die 350 mg Quecksilbersulfat enthält, eingetragen und das Gemisch 6 Stunden auf   50  erhitzt.   



  Dann wird es auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das   l-[l'g'-Phenyl-äthyl)-1', 2', 3', 6'-tetra-      hydro-4'-pyridyl]-2-propanon    geht unter 0,01 Torr bei   140  über.   



   Das aus einer Lösung der Base in Isopropanol/ Äther mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung ausgefällte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus   Isopropanol/Äther    bei   177-179 .   



   In analoger Weise werden z. B. folgende Verbindungen erhalten :    l-    (l'-Benzyl-1', 2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-propanon, Hydrochlorid, Smp.   184-186     ;    1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-propanon, Kp.   o,      o,      65-68 ,   
Citrat Smp.   153-154     ;    3- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) ¯   
2-butanon, Kp. 0, 01   55 ,   
Citrat Smp. 105-107  ;

       1- (1'-Äthyl-1', 2',    3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-propanon, Citrat Smp.   131-132     ;    1- (1'-n-Butyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-propanon ;    1- (1'-n-Dodecyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'pyridyl)-   
2-propanon ;    l-    [l'-(a-Methyl-ss-phenyl-äthyl)-1', 2',   3',      6'-tetra-       hydro-4'-pyridyl]-2-propanon    ;    1- [1'- (7-Phenyl-propyl)-11, 21,    3', 6'-tetrahydro   4'-pyridyl]-2-propanon.   



   Beispiel 2
8,35 g   1-Methyl-4-(1'-methyl-2'-propinyl) 4pi-    peridinol (vgl. Beispiel   1    a) werden langsam unter Kühlung in 25 g   84%    ige Schwefelsäure und 0,4 g   Quecksilbersulfat    eingetragen und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge   alka-    lisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die   Chloroformlösung    wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.

   Das   3-(1'-Methyl-      1',      2',    3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-butanon    geht unter 0,01 Torr bei   55  über.    Citrat Smp.   105-107     (vgl. auch Beispiel   1    b).



   Nach der in den Beispielen   1    und 2 beschriebenen Arbeitsweise können z. B. auch die folgenden Verbindungen erhalten werden :    1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-       2-butanon,    Citrat Smp.   135-136     ;    1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-pentanon, Citrat Smp.   131-133  ;       1- (1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-hexanon, Citrat Smp. 117-119  ;    1- (1'-n-Propyl-1',    2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
2-propanon, Hydrochlorid Smp.   148-149 .   



   Beispiel 3 a) 8,85 g   1-Äthyl-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol    werden in 90 ml abs. Chloroform gelöst und unter Rühren 4 ml Thionylchlorid langsam zugetropft.



  Unter Selbsterwärmung färbt sich die Lösung dunkel.



  Sie wird anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgegossen.



  Die   Atherlösung    wird getrocknet und eingedampft.



  Bei der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum wird das   l-Athyl-4-(2'-propinyl)-1,    2,3,6tetrahydro-pyridin vom Kp.   o,      ol 60-66  erhalten.   



  Citrat Smp.   127-128 .    b)   1    g rohes   1-Athyl-4-(2'-propinyl)-1,    2,3,6  tetrahydropyridin,    das durch   1-Athyl-4-(2'-propinyl-    iden)-piperidin verunreinigt ist, wird mit 4 ml   25 % iger    Schwefelsäure und 50 mg Quecksilber-IIsulfat 4 Stunden unter Rühren auf   60  erhitzt.    Nach dem Erkalten wird das Gemisch alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Fraktion von 95-100 /12 Torr wird in Aceton gelöst und mit acetonischer Citronensäurelösung bis pH 4 versetzt.

   Das rohe Citrat wird abgesaugt und aus   Aceton/Methanol      umkristaJlisiert,    das erhaltene Citrat des   l-(l'-Äthyl-1',    2', 3',   6'-tetra-      hydro-4-pyridyl)-2-propanon    schmilzt bei   131-132     (vgl. Beispiel   1).   



   Die Mutterlauge enthält das Citrat des   1- (1'-      Athyl-4'-hydroxy-'4 !-piperidyl)-2-propanons.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydropyridins der Formel I, EMI3.1 in welcher Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in welchen Rl, Rs,
    Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Quecksilberionen enthaltender Schwefelsäure behandelt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Sälze überführt.
CH932563A 1963-07-19 1963-07-26 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins CH426809A (de)

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