CH426808A - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten

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CH426808A
CH426808A CH932463A CH932463A CH426808A CH 426808 A CH426808 A CH 426808A CH 932463 A CH932463 A CH 932463A CH 932463 A CH932463 A CH 932463A CH 426808 A CH426808 A CH 426808A
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acid
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piperidyl
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Herbert Dr Kuehnis Hans
Hugo Dr Ryf
Rolf Dr Denss
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Geigy Ag J R
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   P-iperidinderivaten mit    wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass   Piperidinderivate    der Formel   I,   
EMI1.1     
 in welcher Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5
Kohlenstoffatomen, den   Cyclopropylmethylrest    oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoff atomen,   Ra    Wasserstoff oder den Methylrest, R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens
3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen
Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen.

   Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes.



   In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist   Ri    z. B. durch Wasserstoff, Alkylreste, wie den    Methyl-,    Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,    n-Butyl-, Isobutyl-,    sek.-Butyl-, n-Amyl-,    Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl,    n-Decyl-oder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenylreste, wie den    Allyl-,    Crotyl-, Methallyl-oder    y,      y-Dimethylallylrest    ; durch den   Cyclopropylmethylrest    oder durch Phenyl  alkylrestc,    wie den
Benzyl-,   -Phcnyläthyl-oder      y-Phenylpropylrest    verkörpert.



     R8    ist z. B. Wasserstoff, der   Methyl-,      Äthyl-,      n-Propyl-,    Isopropyl-, Phenyl-, Benzyl-, a-Phenyl  äthyl-oder ss-Phenyläthyirest   
Die Verbindungen der Formel I lassen sich, wie weiter gefunden wurde, in überraschend einfacher Weise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
EMI1.2     
 in welcher   Ri,    R2,   R3    und   Ri    die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Quecksilberionen enthaltenden wässrigen Mineralsäure bei   Raumtempera-    tur von mässig erhöhter Temperatur behandelt. Als wässrige Mineralsäure für die Durchführung der Hy  dratisierung    eignet sich beispielsweise 10-84 % ige Schwefelsäure, ferner kann z.

   B. auch etwa   15%    ige bis 36% ige (konzentrierte) Salzsäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur wird bei steigender Säurekonzentration niedriger gewählt, bei Verwendung von   84 %    iger Schwefelsäure wird die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit 10 % iger Schwefelsäure oder etwa 1 :   1    verdünnter Salzsäure bei   50-60  durchgeführt.   



   Einzelne Vertreter von Ausgangsstoffen der Formel II mit Wasserstoff als R2 und R3 sind in der französischen Patentschrift Nr. 665 M beschrieben, und weitere sind ebenfalls in der dort angegebenen Weise, das heisst durch Umsetzung von Propargylbromid mit   amalgamiertem    Magnesium, Zink oder Aluminium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Toluol, und Kondensation der entstandenen metallorganischen Verbindung mit einem entsprechend der Definition von Ri und R4 substituierten   4-Piperidon    herstellbar. Anstelle des Propargylbromids können auch analoge Verbindungen, wie z. B. das   3-Brom-l-butin    oder das 1-Brom-2-butin, eingesetzt werden, die Ausgangsstoffe der Formel II mit von Wasserstoff verschiedenem Rest R2 und/oder R3 liefern.

   Das in der genannten französischen Patentschrift beschriebene Verfahren wird mit   Orteil    dadurch modifiziert, dass man anstelle von bloss mit    Quecksilberchlorid amalgamiertem Aluminiumgries    solches verwendet, das zunächst mittels metallischem Quecksilber amalgamiert und hierauf mit Quecksilberchlorid behandelt wurde.



   Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel   II,    die als   Ri    ein Wasserstoffatom enthalten, kann z. B. nach dem vorstehend genannten Verfahren unter Verwendung der doppelt molaren Menge Propargylbromid oder eines Analogen und entsprechend erhöhter Metallmenge erfolgen. Die Herstellung von Ausgangsstoffen, welche eine Keto-, Cyano-oder Estergruppierung in Ri enthalten, kann z. B. durch partielle Umsetzung der metallorganischen Verbindungen mit entsprechend substituierten   4-Piperidonen    bezüglich deren   reaktionsfähigerer,    4ständiger Ketogruppe des Piperidinringes, unter Erhaltung der zweiten reaktionsfähigen Gruppe, erfolgen.



   Verwendet man zur Zersetzung des aus der metallorganischen Umsetzung resultierenden Reaktionsgemisches zusammen mit Eis. anstelle der Essigsäure eine Mineralsäure, z. B. konz. Salzsäure, so erhält man eine organische und eine mineralsaure wässrige Phase. Letztere enthält die Reaktionskomponenten für das erfindungsgemässe Verfahren, das heisst die gewünschte Verbindung der Formel II und   Quecksilberionen    in mineralsaurer, z. B. salzsaurer Lösung, und stellt, sofern durch ein geeignetes Mischungsverhältnis von Eis und Säure, z. B. gleiche Teile Eis und konz. Salzsäure, für eine geeignete Säurekonzentration gesorgt wurde, bereits die Ausgangsmischung für das erfindungsgemässe Verfahren dar, bei deren Erwärmen der Endstoff der Formel I entsteht.



   Mit anorganischen und organischen Säuren, wie    SalzsäurB Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   
Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,  Äthandisulfonsäure,   ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   
Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die Verbindungen der Formel I Salze, die teilweise gut wasserlöslich sind.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben vor. Die Temperaturen sind in   Celsius-    graden angegeben.



   Beispiel   1    a) 4, 05 g   Aluminiumgries    werden mit 10 g Quecksilber versetzt und mit einem Rührer gut vermischt. Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25 ml abs. Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg   Quecksilberchlorid    kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Hierauf werden bei   50-60     von insgesamt 20, 5 ml Propargylbromid so viel ohne Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen   70  steigt    ; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt   mi't    35 ml abs. Benzol, zugefügt. Das Gemisch wird   30    Minuten gerührt.

   Hierauf werden bei   20-25  50    g   l- (-Phenyl-äthyl)-4-piperi-    don in 150 ml abs. Benzol unter Eiskühlung langsam zugetropft und das Gemisch weitere 15   Stun-    den gerührt Dann wird es mit Eis und 2n Salzsäure zersetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit Chloroform gewaschen und mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht, und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das   l-(ss-Phenyl-äthyl) 4 (2'-propinyl) +piperi-    dinol vom Kp.   0, 03 130-140  erhalten    wird.



   Auf analoge Weise erhält man z. B. :    l-Benzyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol,   
Kp.0.   o3128-135     ;
1-Methyl-4-   (2'-propinyl)-4-piperidinol,   
Smp. 91-93  ;   
1-Methyl-4- (l'-methyl-2'-propinyl)-4-piperidinol,
Kp. o. oi 75-78  ;   
1-Äthyl-4-(2'-propinyl)-4-piperdinol ;    l-n-Butyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol    ;
1-n-Dodecyl-4-(2'-propinyl)-4-piperidinol ;
1-(1-Methyl-ss-phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)
4-piperidinol;    1- (y-Phenyl-propyl)-4- (2'-propinyl)-4-piperidinol.    b) 5, 3 g   1-(ss-Phenyl-äthyl)-4-(2'-propinyl)-4-pi-    peridinol werden mit 21 ml   10SSiger Schwefelsäure    und 300 mg   Quecksilbersulfat    5 Stunden bei   60     gerührt.

   Hierauf wird das Gemisch mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit   gesät-    tigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes liefert das   l-[l'-(ss-Phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-4'-pipe-      ridyl]-2-propanon    vom Kp.   o,      or      135-140 .   



   Das aus einer Lösung der Base in Isopropanol/   Ather    mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung ausgefällte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei   127-129 .   



   Auf analoge Weise werden z. B. erhalten   :   
1-   {l'-Benzyl4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,   
Kp. o, oi   130-135 ,   
Hydrochlorid Smp.   166-168     ;    l-(l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon,       Kp. o, oi 75     ;   Kp.      X2125-130 ,   
Hydrochlorid Smp.   125-127     (aus Iso propanol), Citrat Smp.   103-105     ;
3-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-butanon,
Kp.   o,    oi   78-80 ,    Citrat Smp.   125-126     ;    1- (1'-Athyl-4.'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon ;   
1-(1'-n-butyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon ;

      1- (l'-n-Dodecyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-   
2-propanon, Kp.0,09 135-138 ;    l-[l'-(a-MethylnB-phenyl-äthyl)-4'-hydroxy-       4'-piperidyl]-2-propanon    ;    1- [l'- (y-Phenyl-propyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-   
2-propanon.



   Beispiel 2 a) 4, 05 g   Aluminiumgries    werden mit   10 g Queck-    silber versetzt und mit einem Riihrer gut vermischt.



  Dann wird das unverbrauchte Quecksilber abdekantiert. Das amalgamierte Aluminium wird in 25   mi    absolutem Tetrahydrofuran und 15 ml abs. Benzol mit 15 mg   Quecksilberchlorid    kurz aufgekocht und anschliessend 15 Minuten,   weitergeruhrt.    Hierauf werden bei 50-60  von insgesamt 20, 5 ml Propargylbromid so viel Lösungsmittel zugegeben, bis die Reaktion in Gang kommt und die Temperatur gegen 70  steigt ; nachher wird das restliche Propargylbromid, verdünnt mit 35 ml abs. Benzol, zugefügt.



  Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Hierauf werden bei 20-25  50 g   1-(ss-Phenyl-äthyl)-4-piperidon    in 150 ml abs. Benzol unter Eiskühlung zugetropft und das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit etwa 150 g Eis und   150    ml konz. Salzsäure zersetzt und die Benzolphase abgetrennt.    b)    Die erhaltene   salzsaure Lösung    wird 4-6 Stunden bei   40-60     gerührt. Dann wird sie mit Chloroform gewaschen, mit konz. Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

   Die   Chloroformlösung    wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das    1- [1'- (-Phenyl-athyl)-4'-hydroxy-4'-piperidyl]-   
2-propanon vom Kp.   o, oi 135-140  erhalten    wird.



   Analog zur Arbeitsweise von Beispiel 1 oder 2 können z. B. auch folgende Verbindungen erhalten werden :
1-(1'-Merthyl-4'-hdyroxy'-4-piperidyl)-2-butanon,
Kp. o, 0195 , Citrat Smp.   145-146     ;    1- (l'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pentanon,       KP. o, oos 119-121 ,    Citrat Smp.   126-128     ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-hexanon,    Kp. o, or 11g118     ;
1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-phneyl
2-propanon, Kp.   0,      003      132-135     ;
2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-3-pentanon,
Kp. o, 008 95-100 , Citrat   130-132     ;

  
1-(1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0, 01   80-82 ,    Hydrochlorid
Smp.   137-139 .   



   Beispiel 3 a) 12 g fein   gepulvertes    Hydrochlorid des 4-Piperidinols werden zu   20    g fein gepulvertem Natriumhydroxyd in 80 ml Chloroform   bei-20  zugegeben.   



  Dann werden langsam 2   ml    Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt. Durch Kühlen wird dafür gesorgt, dass sie nicht über   10     steigt.



  Dann wird Natriumsulfat zugegeben, das Reak  tionsgemisch    filtriert und das Filtrat im Rotations verdampfer eingedampft, zuletzt für 5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das   4-Piperidinol zurück-    bleibt. 9 g Magnesium werden in 20 ml abs. Ather vorgelegt, 0, 1 g Quecksilberchlorid zugegeben und   bei-10      bis-5  44,    5 g APropargylbromid in 100 ml abs.   Ather    zugetropft. Anschliessend wird noch 20 Minuten bei-5  weitergerührt. Bei-5 bis   0     werden hierauf 28, 95 g   4-Piperidinol in    250 ml abs.



  Benzol zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird   30    Minuten bei   0     und   anschlie-    ssend etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Hierauf gibt man Eis und Eisessig zu, trennt die Benzolphase ab und extrahiert sie mit 2n Essigsäure. Die essigsauren Lösungen werden vereinigt, mit   Ather    geschüttelt und hierauf alkalisch gestellt.



  Die freigesetzte Base wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft, wobei 9,   3    g eines Öls zurückbleiben. Die Destillation liefert ein   61    vom Kp.   o,      05 100-140     (Luftbad), das kristallisiert. Das so erhaltene 4-    (2'-Propinyl)-4-      piperidinol    schmilzt bei   76-78 .    b) 1, 6 g des Produktes von a) werden mit 16 ml   2n    Schwefelsäure und   200    mg Quecksilbersulfat 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert, wobei das 1-(4'-Hydroxy  4'-piperidyl)-2-propanon    erhalten wird, Kp.   o,      ot      70 ,    Smp.   98-100 .   



   Beispiel 4 a) In einem Sulfierkolben werden 15, 35 g 4-Pi  peridon-Hydrat-Hydrochlorid    in 110 ml ln Natrium  bicarbonatlosung gelöst. Unter Kiihlung    und   Vibrie    ren werden bei 5-10    17,    1   g Benzyloxycarbonylchlorid    und 110 ml ln   Natriumbicarbonadösung    so zutropfen gelassen, dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt. Anschliessend wird es während   1%    Stunden weiter vibriert und die entstandene milchige Emulsion mit Ather ausgezogen. Die Atherlösung wird zweimal mit 2n Salzsäure und dann zweimal mit gesättigter   Natriumchloridlosung    durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

   Das   1-Benzyloxycarbo-    nyl-4-piperidon siedet bei 125-131 /0,004 Torr. b) In einem Rührkolben werden 4 g Magnesium in 6 ml abs. Ather vorgelegt und dann unter Rühren zwischen   10-15  19,    5 g Propargylbromid in 35   ml    abs.   Ather    zutropfen gelassen. Anschliessend werden 19, 1 g   1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon    in 80 ml abs. Benzol bei   2U-25  langsam    zugetropft, wobei sich ein Klumpen bildet, der sich aber beim weiteren Rühren wieder löst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere   3    Stunden gerührt. Dann wird es mit Eis und 2n Schwefelsäure zersetzt und-mit Ather ausgezogen.

   Die Atherlösung wird mit 2n Schwefelsäure gut   durchgeschüttelt,    getrocknet und   einge-    dampft. Das zurückbleibende   1-Benzyloxycarbonyl-       4-(2'-propinyl) +piperidinol siedet bei 160-163 /    0, 01 Torr. c)   50    g 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2'-propinyl)-4   piperidinol    werden in einem Gemisch von 500 ml   20 % iger Schwefelsare    und 350 ml Dioxan, das 5 g Quecksilbersulfat enthält, 1 Stunde auf 35-40  erwärmt. Hierauf wird das Dioxan im Vakuum   abge-    dampft, der Rückstand mit Chloroform ausgezogen, das Chloroformextrakt mit gesättigter   Natriumchlo-    ridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.



  Bei der Destillation des Rückstandes erhält man das
1-(1'-Benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon vom Kp. 0, 03 180-190 C. d) 30, 8 g (1-(1'-benzyloxycarbonyl-4'-hydroxy-4'  piperidyl)-2-propanon    werden in 350 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 3 g und später weiteren 1, 5 g 5 % iger Palladiumkohle Wasserstoff durchgeleitet, bis kein Kohlendioxyd mehr nachgewiesen werden kann (etwa 5 Stunden). Dann wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das 1- (4'-Hydroxy-4'-piperi  dyl)-2-propanon    geht unter 0, 01 Torr bei   80-100     Luftbadtemperatur unter teilweiser Zersetzung über Smp.   98-100 ,    vgl. Beispiel 3.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin- derivaten der Formel I, EMI4.1 in welcher Ri Wasserstoff, einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoff- atomen, Ra Wasserstoff oder den Methylrest, Ra Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
    EMI4.2 mit einer Quecksilberionen enthaltenden wässrigen Mineralsäure bei Raumtemperatur bei mässig erhöhter Temperatur behandelt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überführt.
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