CH426819A

CH426819A - Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-[N-Äthyl-N-hydroxyäthylamino]-1'-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin

Info

Publication number: CH426819A
Application number: CH1269263A
Authority: CH
Inventors: Henning Munksgaard Asger; Gelardi Kalsboll Mogens Axel
Original assignee: Ercopharm A S
Priority date: 1962-10-15
Filing date: 1963-10-15
Publication date: 1966-12-31
Also published as: AT243796B

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-(4'- [N-Äthyl-N-hydroxyäthylamino l-l'-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin
Die Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von
4-(4'-[N-Äthyl-N-hydroxyäthylamino]-
1 '-methyl-butylamino)-7 -chlor-chinolin, das als ein Mittel gegen Malaria und Rheumatismus bekannt ist.

Bei einem bekannten Verfahren zur Herstellung dieses Chinolinderivats wird zunächst die Seitenkette aus a-Azetylbutyrolakton synthetisiert, das über l-Chlor-4-pentanon und Einführung der tertiären Aminogruppe in l-(N-Athyl-N-hydroxyäthylamino)- 4-pentanon umgewandelt wird, aus dem man 4-(N-Äthyl-N-hydroxyäthylamino)- 1 - methylbutylamin durch Reduktion in ammonikalischer Flüssigkeit erhält. Dieses Amin wird danach mit 4,7-Dichlorchinolin zu der gewünschten Verbindung umgesetzt.

Die Gesamtausbeute bei diesem Verfahren beträgt lediglich ungefähr 20 % berechnet auf das als Ausgangsstoff verwendete Lacton, weil insbesondere die Einführung der tertiären Aminogruppe zu Verlusten führt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Ausbeute selbst, wenn die Zahl der Reaktionsstufen nicht vermindert wird, mehr als verdoppelt werden kann, wenn man die tertiäre Aminogruppe erst nach Kondensieren des übrigen Teils der Seitenkette mit dem Dichlorchinolin einführt.

Genau wie bei dem bekannten Verfahren geht man bei dem vorliegenden Verfahren von a-Azetylbutyrolacton aus, das jedoch erfindungsgemäss durch Decarboxylieren in l-Hydroxy-4-pentanon umgewandelt wird. Durch katalytische Reduktion in ammoniakalischer Flüssigkeit ergibt diese Verbindung 4-Amino-l-pentanol, das mit 4,7-Dichlorchinolin zu 4-(4'-Hydroxy- 1 -methylbutylamino)-7-chlor- chinolin umgesetzt wird. Beim Behandeln des letzteren mit Thionylchlorid erhält man 4-(4'-Chlor-1Q methylbutylamino)-7-chlorchinolin, das durch Erhitzen mit N-Äthyläthanolamin zu der gewünschten Verbindung umgesetzt wird.

Das
4-(4'-[N-Athyl-N-hydroxyäthylamino]-
1 '-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin kann aus dem Reaktionsgemisch ausgefüllt und wenn gewünscht, in ein Salz, z. B. das Sulfat oder Phosphat, übergeführt werden. Die Herstellung erfolgt gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
EMI1.1

EMI2.1
und wird durch das folgende Beispiel illustriert:
640,5 Gramm (5 Mol) a-Azetylbutyrolacton werden ungefähr 1 Stunde lang mit 20 Milliliter konzentrierter Schwefelsäure und 1500 Milliliter Wasser gekocht, bis die Entwicklung von CO2 aufhört. Danach wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert, und die organische Phase wird von der wässrigen Phase dekantiert, und diese wird mit Azeton extrahiert.

Der Azetonextrakt wird mit der organischen Phase gemischt, Azeton und Wasser werden abdestilliert und das verbleibende l-Hydroxy-4-pen- tanon wird im Vakuum destilliert. Die Ausbeute beträgt 450 Gramm und der Siedepunkt 85-95 C bei 10 Millimeter Quecksilberdruck.

Die genannten 450 Gramm werden in 2000 Milliliter 5n ammoniakalischem Methanol aufgelöst und katalytisch bei Raumtemperatur mit Raney-Nickel als Katalysator reduziert. Nachdem die theoretische Menge des Wasserstoffs verbraucht worden ist, wird der Katalysator abfiltriert, das Methanol abdestilliert und das abgetrentne 4-Amino-l-pentanol im Vakuum destilliert. Die Ausbeute beträgt 420 Gramm mit einem Siedepunkt von 100-105 C bei 10 Millimeter Quecksilbersäule.

Die 420 Gramm 4-Amino-l-pentanol werden zusammen mit 410 Gramm 4,7 Dichlorchinolin und 70 Gramm Phenol erhitzt auf 140-1500 C, bis die Reaktionsmischung auf 4,7-Dichlorchinolin negativ reagiert. Die Mischung wird danach in Wasser gegossen und mit Natriumhydroxyd versetzt, wodurch 4-(4' -Hydroxy-l '-methylbutylamino) -7-chlorchinolin niedergeschlagen wird. Dieses wird anschliessend abgesaugt und aus Äthanol urnkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 455 Gramm und der Schmelzpunkt 179-1810 C.

Aus der Mutterlauge werden 210 Gramm nicht umgesetzten 4-Amino-l-pentanols durch Aussalzen und Vakuum-Destillation zurückgewonnen.

Die 455 Gramm des Chlorchinolinderivats werden in 2000 Milliliter Chloroform aufgelöst, und insgesamt 175 Milliliter Thionylchlorid werden in kleinen Mengen hinzugefügt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Chloroform abdestilliert, der letzte Rest durch Vakuum-Destillation, woraufhin 1750 Milliliter N-Äthyläthanolamin hinzugefügt werden und die Mischung auf 100-1100 C erhitzt wird.

Wenn die Reaktion beendet ist, wird der Überschuss an N-Äthyläthanolamin ab destilliert, Wasser hinzugefügt und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Das führt zu einem Niederschlag von
4-(4'-[N-. 2ithyl-N-hydroxyäthylamino]-
1'-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin, das abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert wird.

Die freie Base wird so in einer Ausbeute von 405 Gramm mit einem Schmelzpunkt von 79-83 C erhalten.

Durch Umwandeln der freien Base in das entsprechende Sulfat wird eine Ausbeute von 93 % erreicht, und dies entspricht, berechnet auf die Menge des verwendeten a-Azethylbutyrolactons, einer Ausbeute von ungefähr 45 % für das gesamte Verfahren.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4 -(4'- [N-Äthyl-N-hydroxy äthylamino] - 1 '-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Azetylbutyrolacton zu l-Hydroxy-4-pentanon decarboxyliert, dieses in ammoniakalischer Flüssigkeit katalytisch zu 4-Amino-l-pentanol reduziert, das letztere mit 4,7 Dichlor-chinolin zu 4-(4'-Hydroxy-l'-methylbutyl amino)-7-chlorchinolin umsetzt, dieses durch Behandeln mit Thionylchlorid in 4-(4'-Chlor-l'-methyl- butylamino)-7-chlorchinolin überführt und dieses durch Erhitzen mit N-Äthyläthanolamin zu der gewünschten Verbindung umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4'-[N-Äthyl-N-hydroxyäthylamino]- 1 '-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4'-[N-j2ithyl-N-hydroxyäthylamino]- 1 '-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin in ein Salz überführt.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4'-[N-Athyl-N-hydroxyäthylamino]- 1 '-methyl-butylamino)-7-chlor-chinolin in das Sulfat überführt.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4'-[N-Äthyl-N-hydroxyäthylamino] - 1 '-methyl-butylamino) -7-chlor-chinolin in das Phosphat überführt.