CH426828A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporins C - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporins CInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporins C Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfah- ren. zur Herstellung von Cephalosporin C-Derivaten der Formel I
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worin R2 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet. Diese Derivate lassen- sich in ihre Salze oder in das Lacton der Formel
EMI0001.0011
umwandeln.
Als Salze der 7-Amino-cephalosporansäure sind insbesondere Salze mit Basen, wie Alkali- oder Erd- alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Calei- umsalze, oder Salze mit organischen Aminen zu nen nen.
7-Amino-cephalosporansäure, ihre Salze und an dere Derivate sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin C verwandten Ver- bindungen, die andere Seitenketten als den u-Ämino- adipyl-rest aufweisen, -wie z. B. das- Phenylacetyl- derivat (Benzyl-cephalosporin), - welches eine wert volle bactericide Wirkung aufweist.
Bisher konnte die Säure nur in äusserst geringer Ausbeute (unter 1 %) erhalten werden. Es wurde nun gefunden, dass man 7-Amino-cephalosporansäure oder ihre Salze in vorteilhafter Weise und besserer Ausbeute erhält, wenn man die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung -der Formel I @hydxolisiert. Wenn erwünscht, kann man die erhaltene freie Säure in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freie Säure überführen.
Die Hydrolyse,-zu der 7-Amino-cephalosporan- -säure_ oder-Ihren_ Salzerz erfolgt- vorzugsweise" in-eGe- genwart eines sauren Katalysators sowie gegebenen falls eines inerten Lösungsvermittlers, wie z. B. Di- oxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran etc. Als saure Katalysatoren kommen beispielsweise starke organi sche oder anorganische Säuren in Frage, wie z. B.
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfon- säure, Polyphosphorsäure oder stark saure Ionen- austauscher und dergleichen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, falls erforderlich bei schwach er höhter, vornehmlich aber bei erniedrigter Tempera tur und/oder in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die 7-Amino- cephalosporansäure in freier Form oder in Form ihrer Salze.
Die 7-Amino-cephalosporansäure lässt sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln oder aus den Salzen kann in üblicher Weise die freie Säure herge stellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind neu. Sie sind antibakteriell wirksam, z. B. gegen grampositive Bak terien, wie Bacillus subtilis, Bacterium megatherium oder Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Stämme. Sie können daher als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin oder als Zusatz zu Futtermitteln verwendet werden.
Man erhält diese Verbindungen, wenn man erfin dungsgemäss in Cephalosporin C die a-Carboxyl- und Aminogruppe mit einem Isothiocyansäureester zum Ring schliesst und die 4-Carboxylgruppe verestert.
Die Veresterung erfolgt beispielsweise .durch Um setzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegen wart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodi- imids oder, besonders im Falleder Alkylester, :durch Umsetzung mit entsprechenden Diazoverbindungen, wie z. B. Diazomethan oder Diazoäthan.
Die genannten Umsetzungen erfolgen, der Emp findlichkeit des Cephalosporins und seiner Derivate Rechnung tragend, vorteilhaft nur unter milden Be dingungen und in Gegenwart von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, z. B.
Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Ketonen, wie Aceton, Äthern, wie Diäthyl- äther, Tetrahydrofunan oder Dioxan, oder haloge- nierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid und/oder Kondensationsmitteln.
Die Reaktionen können bei Raumtemperatur, falls erfor derlich, bei schwach erhöhter, vornehmlich aber bei erniedrigter Temperatur und/oder in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organi schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä germaterial enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel:</I> 15 g Cephalosporin C werden in 150 ml Wasser und 150 ml Pyridin gelöst (pH 7,5), auf 37 erwärmt und mit 11,9 ml 1-n. Natronlauge versetzt (pH 9,0). Nach Zugabe von 7,5 ml Phenylisothiocyanat hält man unter Rühren die Temperatur (37 ) und das pH (9) durch Zutropfen von 1-n. Natronlauge konstant.
In den ersten 10 Minuten werden 60 % der berech- neten Menge Lauge verbraucht.
Nach 70 Minuten beträgt der Laugenverbrauch 71 % der Theorie. Man verdünnt mit 400 ml Wasser und schüttelt 3 mal mit je 1 Liter Benzol und 1 mal mit 500 ml Äther aus. Dann stellt man die wässrige Phase mit konzentrier ter Salzsäure auf pH 1,7, bringt das dabei ausgefal lene Produkt durch Zugabe von 600 ml Dioxan wie der in Lösung und lässt 21/2 Stunden bei 22 stehen.
Die im Vakuum etwas eingeengte und dann mit Was ser wieder verdünnte Lösung wird erschöpfend mit Essigester ausgezogen. Die mit gesättigter Kochsalz lösung gewaschenen, dann über Natriumsulfat ge trockneten Auszüge geben 17,07 g Eindampfrück- stand. Die farblose, amorphe 7-[4-(1-Phenyl-2-thio- no-5-oxo-imidazolidin-4-yl)- butyryl]-amino-cepha- losporansäure .der Formel
EMI0002.0122
ist nach Papierehromatogramm, bioautographisch entwickelt (Staph.aureus),
einheitlich und hat im System n-Butanol-Methanol-Wasser (2:1:2) einen Rf-Wert von 0,68, im System n-Butanol-(gesättigt mit Wasser)- Eisessig (98:2) Rf=0,41. Hemmzonen von 1 o/oigen Lösungen in Aceton auf 6 mm Papierrondel len: Staph.aureus: 24mm, Bas.subtilis: 30mm, Staph. aureus (Penicillin-resistent): 21 mm.
Die Verbindung kann wie folgt in ihre Ester übergeführt werden: a) 800 mg 7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo- imida- zolidin-4-yl)-butyryl]-amino-eephalosporansäure wer den in 400 ml Methanol aufgenommen und bei 0 mit 40 ml 5 o/oiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach ca. 5 Sekunden stoppt man die Reak tion durch Zugabe von 3 ml Eisessig.
Das im Vakuum stark eingeengte, dann in 200 ml Essigester aufge nommene Gemisch wird mit 1-n. Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft. Man erhält so einheitlichen 7-[4-(1-Phenyi- 2-thiono-5-oxo- imidazolidin-4-yl)-butyryl]-amino- cephalosporansäure-methylestor.
b) Aus 50 mg 7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo- imidazolidin-4-yl)-butyryl]-amino- cephalosporan- säure erhält man durch Äthylierung einheitlichen 7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo- imidazolidin-4-yl)- butyryl],amino-cephalosporansäure-äthylester.
c) 60 mg 7-[4-(1-Phenyl-2-thiono-5-oxo- imidazo- lidin-4-yl)-butyryl]-amino- cephalosporansäure geben durch Butylierung einheitlichen 7-[4-(1Phenyl-2-thio- no-5-oxo- imidazolidin-4-yl)-butyryl]- amino-cepha- losporansäure-n-butylester.
125 mg der obigen Ester werden in 20 ml Me- thanol, enthaltend 0,16 ml konzentrierte Salzsäure, gelöst und 21/2 Tage bei 2 stehen gelassen. Das im Vakuum bei 0,5 mm Hg und 30 auf ca. 1 ml ein geengte Gemisch nimmt man in 30 ml Essigester auf und wäscht mit<B>30,</B> dann mit 20 ml Wasser. Die wässrigen Phasen werden mit 20 ml Essigester zu- rückgewaschen, vereinigt und im Vakuum bei 0,5 mm Hg und 30 eingedampft.
In allen drei Fällen a), b) und c) entsteht ein Ge misch vom 7-Amino-cephalosporansäure-Typus (seine mikrobiologische Wirksamkeit wird durch Phenyl- acetylch#lorid-Reagens aktiviert), das in der Hoeh- spannungspapierelektrophorese (PH 4,5; 2000 V; 11/2 Stunden) zwei Komponenten zeigt: Die langsam zur Anode wandernde 7-Amino-cephalosporansäure und das rascher zur Kathode wandernde, basische Desacetyl-7-amino-ceph.alosporansäurelacton.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHI Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin C-Derivaten der Formel I EMI0003.0049 worin R2 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Cephalospo- rin C die ö-Carboxyl- und Aminogruppe mit einem Isothiocyansäureester zum Ring schliesst und die 4-Carboxylgruppe verestert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass, man; Cephalosporin C mit Phenyl- isothiocyanat umsetzt. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Ester zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Carboxyl- gruppe und die 7-Aminogruppe durch Hydrolyse freisetzt.
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1961
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