CH494242A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin-Reihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin-ReiheInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der 10-PiperazinowlO,ll-dihydrodibenzo (b,f)thiepin-Reihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenEstern der 10-PiperazinoW10,11-dihydr dibenzo (b, tiliepin-Reihe der allgemeinen Formel I EMI1.1 worin n 2 oder 3, Rt ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom in einer der Stellungen 6, 7 oder 8 und R2 einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatonen bedeutet, und deren Salzen. Diese Verbindungen besitzen hohe zentraldämpfende Aktivität, so dass sie als Mittel zur Behandlung von schweren Geisteskrankheiten, insbesondere vom Schizophrenie-Typ, geeignet sind. Eine typische Verbindung gemäss der Erfindung stellt beispielsweise 10-[4-(Acetoxypropyl)piperazino] 10,11 dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, das in Form seines kristallinischen Dimaleats untersucht wurde. Nach intravenöser Verabreichung an Mäusen bewirkt dieser Stoff beim Test mit rotierendem Stab Störungen der Bewegungskoordination in durchschnittlicher Gabe. von 435 ,uglkg (ED 50). Bei demse1- ben Test zeigt Chlorpromazin einen ED 50-Wert von 620 ,ug/kg. Der erfindungsgemässe Stoff ist demnach wesentlich wirksamer als Chlorpromazin, das als bewährtes Mittel zur Behandlung von schweren Geisteskrankheiten vom Schizophrenie-Typ bekannt ist. In höheren Gaben ist die dämpfende Wirkung des erwähnten Stoffes langzeitig und hält bis zum anderen Tag an. Der Stoff zeigt auch eine bemerkenswert hohe Wirksamkeit beim Test der Thiopentalnarkosepotenzierung, ebenfalls bei Mäusen: in einer Gabe, die 2,5 O/o der mittleren Dosis letalis (LD 50 =38 mg/kg i. v., Maus) ausmacht, verlängert er nach intravenöser Verabreichung die Thiopentalnarkose 18,9 mal. Bei den im Benzolkern mit einem Halogenatom substituierten Verbindungen ist die zentraldämpfende Aktivität noch ausgeprägter. Der interessanteste erfindungsgemäss erhaltene Stoff ist 8-Chlor-10- [4-(3-propionoxypropyl)piperazinoj - 10,1 1-dihydrodibenzo-(b,f) thiepin in Form seines Di(hydrogenmaleats.) Dieser Stoff ist in Wasser nur wenig löslich und deshalb konnte er pharmakologisch bloss nach peroraler Verabreichung untersucht werden. Die mittlere wirksame Gabe beträgt beim Test mit rotierendem Stab 3 mg/kg (Maus, ED 50). Die Toxizität ist verhältnismässig gering (LD 50 = 155 mg/kg, Maus, p.o.). Im Vergleich mit Chlorpromazin, das ebenfalls Mäusen peroral gegeben wurde, wurde bei dem erfindungsgemäss erhaltenen Stoff etwa 2mal höhere zentral dämpfende Wirksamkeit gefunden. Die kataleptische Wirkung ist ungefähr dieselbe wie bei Chlorpromazin. Der erfindungsgemäss hergestellte Stoff weist keine Antireserpinwirksamkeit auf. Gemäss der Erfindung stellt man die Ester der allgemeinen Formel I her, indem man einen Alkohol der allgemeinen Formel II EMI2.1 worin n und Rt dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III R2COOH (111) worin R2 dasselbe wie in Formel I bedeutet, acyliert, wonach man gegebenenfalls die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt. Als ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel III kann man am besten das Chlorid oder Anhydrid verwenden, wobei als Reaktionsmedium für die Acylierung inerte organische Lösungsmittel, wie aromatische oder halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol und/oder Chloroform, geeignet sind. Bei Verwendung eines Überschusses des Acylierungsmittels verläuft die Reaktion glatt bereits bei Zimmertemperatur, beim Stehen einer Lösung aller Reaktionskomponenten. Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gewinnt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von rohen Basen, welche man durch Neutralisieren mit geeigneten Säuren in entsprechende Salze überführt, die zur Herstellung von Arzneimittelformen dienen können. Beispiele 1. Zu einer Lösung von 2,5 g 10-[4-(3-Hydroxypropyl)piperazino]- 10,1 1-dihydrodibenzo(b, f)thiepin in einem Gemisch von 10 ml Benzol und 5 ml Chloroform gibt man unter Rühren 2,5 ml Acetylchlorid zu, lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, danach verdünnt man es mit 20 ml Benzol und 20 ml Wasser und schüttelt es mit 5 ml einer konz. wässrigen Ammoniaklösung durch. Die Benzolschicht trennt man ab, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 2,07 g öliges 10-[4-(3-Acetoxypropyl)piperazino] - 10,11-dihydrodibenzo(b, f)thiepin, welches man in einer ätherischen Lösung mit Maleinsäure neutralisiert. Man gewinnt 2,20 g kristallinisches Dimaleat mit F. 137-138 C (Aceton mit wenig Wasser). 2. Die Reaktion von 3,5 g 7-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)piperazino]- 10,1 1-dihydrodibenzo(b, f)thiepin mit 3,2 ml Acetylchlorid in einem Gemisch von 13,5 ml Benzol und 7 ml Chloroform führt man ähnlich wie im vorstehenden Beispiel durch. Durch analoges Isolierungsverfahren gewinnt man 3,1 g rohes 7-Chlor-10-[4-(3-acetoxypropyl)piperazino]- 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, welches nach Neutralisieren mit Maleinsäure das kristallinische Maleat mit F. 171-1730 C (Äthanol) in einer Ausbeute von 2,6 g liefert. 3. Zu einer Lösung von 3,5 g 8-Chlor-1 OL[4(2-hydroxy1thyi)-piperazinol 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 15 ml Benzol und 5 ml Chloroform gibt man 4,0 ml Acetylchlorid zu und lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach verdünnt man es mit 50 ml Benzol, versetzt es mit 50 ml Wasser, alkalisiert es mit konz. wässrigem Ammoniak und schüttelt durch. Die Benzolschicht trennt man ab, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält 3,8 g rohes 8-Chlor-10- [4-(2-acetoxyäthyl)piperazino] - 10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)tniepin, welches nach der vergleichenden Al2O3-Dtinnschicht- chromatographie einer Probe kein Hydroxyderivat enthält. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in Aceton liefert es das entsprechende Di(hydrogenmaleat) mit F. 160-161 C (wässr. Aceton). 4. ähnlich wie im Beispiel 3 acetyliert man 3,0 g 8-Chlor-10-[4-(3-hydroxypropyl)piperazino]- 10,11-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit 3,5 ml Acetylchlorid in einem Gemisch von 15 ml Benzol und 5 ml Chloroform. In fast theoretischer Ausbeute erhält man rohes 8-Chlor-lO- [4-(3-acetoxypropyl)pip erazino] - 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, welches man durch Neutralisieren mit Maleinsäure in das entsprechende Di(hydrogenmaleat) mit F. 163-164 C (wässr. Aceton) überführt. 5. Zu einer Lösung von 2,8 g 8-Chlor-10- [4-(3-hydroxypropyl)-piperazino] - 10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in 15 ml Benzol und 5 ml Chloroform gibt man 3 ml Propionylchlorid zu und lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Danach setzt man 50 ml Benzol, 3 ml einer konz. wässrigen Ammoniaklösung und 50 ml Wasser zu und schüttelt das Gemisch durch. Die abgetrennte organische Phase trocknet man über wasserfreiem Kaliumcarbonat und dampft sie ein. In fast theoretischer Ausbeute erhält man rohes 8-Chlor-1 0- [4-(3-propionoxypropyl)piperazino] - 10,1 1-dihydrodibenzo (b,f)thiepin, welches durch Neutralisieren mit Maleinsäure das entsprechende Di(hydrogenmaleat) liefert. F. 1590 C (wässr. Aceton).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuen Estern der 10-Piperazino-10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Reihe der allgemeinen Formel I EMI3.1 worin n 2 oder 3, R' ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom in einer der Stellungen 6,7 oder 8 und R2 einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel II EMI3.2 worin n und R1 dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III R2COOH (111) worin R2 dasselbe wie in Formel I bedeutet, acyliert, wonach man gegebenenfalls erhaltene basische Produkte durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man als ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel III das Chlorid oder Anhydrid verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Benzol und/oder Chloroform durchführt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |