CH428752A

CH428752A - Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-B-(3,4-dihydroxyphenyl-)-alanin

Info

Publication number: CH428752A
Application number: CH750663A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Leuchs; Rudolf Dr Lorenz; Helmut Dr Wieland
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1962-07-28
Filing date: 1963-06-17
Publication date: 1967-01-31
Also published as: GB1024657A; US3329710A; AT244942B; DE1240091B; AT244939B

Description

Verfahren zur Herstellung von a-MethyI-ss- (3, 4-dihydroxyphenyI-)-atanin
Es ist bekannt, dass a-Methyl-/3- (3, 4-dihydroxyphe- nyl)-alanin eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung bei guter Verträglichkeit besitzt. Bei der Herstellung dieser Verbindung mussten bisher stets als Aus gangsmaterial und als Zwischenverbindungen Substanzen verwendet werden, in denen mindestens eine der beiden phenolischen Hydroxylgruppen durch solche Reste veräthert waren, die in der letzten Stufe des Verfahrens durch Hydrolyse entfernt werden mussten. So wurde z.

B. das 3, 4-Dimethoxyphenylaceton über das entsprechende Hydantoin in das &alpha;-Methyl-ss- (3,4-dimethoxyphenyl)-alanin verwandelt, aus dem durch längeres Kochen mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure a-Methyl-ss-dihydroxyphenyl-alanin erhalten werden konnte.

Derartige Schutzgruppen, wie Alkyl-oder Aralkylreste, wurden nach den bisherigen Kenntnissen für die Zwischenverbindungen der bekannten Herstellungsverfahren des a-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanins für notwendig erachtet, da die Stabilität der Zwischenverbindungen mit zwei freien phenolischen Hydroxylgruppen für zu gering und ihre zum gewünschten Endprodukt führenden Umsetzungen für experimentell äusserst schwierig bzw. unmöglich gehalten wurden.

Es ist nämlich bekannt, dass Benzcatechin und Benzcatechinderi- vate mit zwei freien phenolischen Hydroxylgruppen besonders in alkalischen Lösungen, aber auch schon im feuchten Zustand, sehr oxydationsempfindlich sind, wobei selbst der Sauerstoff der Atmosphäre zu braunroten Verfärbungen und sehr erheblichen Zersetzungen führt.

So wurde auch im belgischen Patent Nr. 604 858, Seite 10, die Verwendbarkeit von 3, 4-Dihydroxyphenyl-ketonen als Ausgangsmaterial für die Herstellung von a-Al- kyl-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin aus den genannten Gründen in Abrede gestellt. Unterwirft man z. B. das in der Literatur bisher noch nicht beschriebene 5- (3', 4' Dihydroxybenzyl)-5-methyl-hydantoin der alkalischen Spaltung nach den in der Literatur bekannten Verfahren zur Aufspaltung von Hydantoinringen, so erhält man tief dunkel verfärbte Reaktionslösungen, aus denen nur mühevoll und in geringer Ausbeute verunreinigtes a-Me- thyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin isoliert werden kann.

Es wurde nun gefunden, dass man 3, 4-Dihydroxy phenylaceton ohne Schutz der phenolischen Hydroxylgruppen unter Vermeidung nennenswerter Nebenreaktionen und Zersetzungserscheinungen in guter Ausbeute in reines &alpha;-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin überführen kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxy-phenyl)-alanin zeichnet sich dadurch aus, dass man 3, 4-Dihydroxy-phenylaceton in Gegenwart eines Reduktionsmittels in das 5-Methyl5- (3, 4-dihydroxy-benzyl)-hydantoin oder in das a- (3', 4' Dihydroxybenzyl)-a-amino-propionitril überführt, diese Verbindungen in Gegenwart von Reduktionsmitteln einer hydrolytischen Aufspaltung unterwirft und aus den erhaltenen Hydrolysaten a-Methyl-ss-(3, 4-diíhydroxy- phenyl)-alanin isoliert.

Das 5- (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-5-methyl-hydantoin ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben, und es kann durch alkalische oder saure Hydrolyse in Ge genwart eines Reduktionsmittels direkt in das a-Methyl - (3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin übergeführt werden. Das 3, 4-Dihydroxyphenylaceton kann aber auch in das in der Literatur noch nicht beschriebene a- (3, 4-Dihydroxy benzyl)-a-amino-propionitril übergeführt werden, dessen Verseifung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, ebenfalls das a-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin liefert. Die Verseifungen in Anwesenheit von Reduk tionsmittel werden gegebenenfalls unter Ausschluss von Sauerstoff durchgeführt.

Die genannten Umsetzungen werden durch das folgende Formelschema wiedergegeben :
EMI2.1

Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird die nach den bisher bekannten Verfahren notwendige und in technischer Hinsicht unwirtschaftliche Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppen sowie gegebenenfalls deren Einführung auf einer früheren Stufe des Synthesewegs vermieden.

Die Herstellung des 3, 4-Dihydroxybenzylhydantoins (II) erfolgt in einfacher Weise vorzugsweise durch Umsetzen des 3, 4-Dihydroxyphenylacetons oder seiner Additionsverbindung mit Natriumbi'sulfit mit einem Alkali metallcyanid und Ammoniumcarbonat in wässrigalkoho- lischer Lösung oder gegebenenfalls in wässriger Lösung in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 80 , gegebenenfalls unter erhöhtem Druck in Ammoniak-oder Kohlendioxydatmosphäre.

Verbindung II kann auch durch Umsetzen des aus 3, 4-Dihydroxyphenylaceton oder seiner Additionsverbindung mit Natriumbisulfit und Blausäure bzw. einem Alkalimetallcyanid erhältlichen Cyanhydrins mit Ammo niumcarbonat in der Schmelze oder in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 30 und 100 erhalten werden.

Die in Gegenwart eines Reduktionsmit- tels durchgeführte Umwandlung dieses Hydantoins in a-Methyl-ss-(3, ?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin erfolgt orteil- haft durch Erhitzen mit wässrigen Alkalihydroxydlösun- gen, bevorzugt mit der 2-bis 5fach molaren Menge eines Alkalimetallhydroxyds, wie Atznatron oder Atzalkali, in Form einer 1-25 % igen wässrigen Lösung zweckmässig auf Temperaturen über 100 , z.

B. auf Temperaturen zwischen 140 und 170 . Die in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführte Umwandlung des Hydantoins kann auch durch längeres Erhitzen mit Mineralsäuren wie konzentrierter Bromwasserstoffsäure zweckmässig auf Temperaturen über 100 durchgefùhrt werden. Vor teilhaft werden die Umsetzungen unter Ausschluss von Sauerstoff, das heisst in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, Wasserstoff oder in saurer Lösung unter Schwefeldioxyd oder Kohlendioxyd durchgeführt.

Für die bevorzugte alkalische Spaltung des Hydantoins bei höheren Temperaturen wird zweckmässig ein Reduktionsmittel zugesetzt, das unter den gewählten Reaktionsbedingungen selbst keine Reaktion mit dem verwendeten Ausgangsmaterial oder dem entstehenden Endprodukt eingeht. Mit Vorteil werden hierfür Natriumborhydrid oder Salze der schwefligen oder dischwefligen Säure wie Natriumsulfit oder Natriumpyrosulfit oder Hydrazin oder andere Reduktionsmittel wie Raney Nickel in Gegenwart von Wasserstoff verwendet.

Nach einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die bei der Umsetzung des 3, 4-Dihydroxyphenylacetons mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat in Gegenwart eines Reduk tionsmittels erhaltene Reaktionslösung ohne Isolierung des gebildeten Hydantoins nach Versetzen mit Alkalimetallhydroxydlösung und Alkalimetallsulfit auf Temperaturen von 140-170 C erhitzt, in der erkalteten Reaktionslösung der Alkaliüberschuss mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und die das Alkalisalz der Aminosäure enthaltende Lösung der Sprühtrocknung im warmen Luftstrom unterworfen.

Nicht voraussehbar und deshalb überraschend fällt auch hierbei ein nur wenig gelblich gefärbtes Trockenprodukt an, aus dem in hoher Ausbeute reines a-Metall-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-ala- nin isoliert werden kann.

Die Herstellung des a- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-a- aminopropionitrils erfolgt in einfacher Weise z. B. durch Umsetzen des 3, 4-Dihydroxyphenyl-acetons oder seiner Additionsverbindung mit Natriumbisulfit mit einem Al- kalimetallcyanid und einem Ammoniumsalz wie Ammo niumchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 90 und gegebenenfalls unter erhöhtem Druck. Die Hydrolyse der Cyangruppe unter Bildung von a-Methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl)-aRanin kann in an sich bekannter Weise durch sauer oder basisch katalysierte Hydrolyse bei erhöhter Temperatur oder durch Einwirkung von alkoholischer Salzsäure und nachfolgende Hydrolyse erfolgen.

Die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Reduktionsmittels vorteilhaft unter Ausschluss von Sauerstoff, das heisst in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.

Zur Isolierung des nach beiden Wegen erhaltenen a-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanins können die zur Isolierung von Aminosäuren aus wässrigen Lösungen allgemein bekannten Verfahren benützt werden. Bevorzugt werden die in der letzten Stufe ethaltenen Hydro lyselösungen zur Trockene verdampft, aus dem Rück- stand mit alkoholischen Säuren, wie Essigsäure, Salz- säure u. a. in z. B. Athanal, das gebildete Alanin-Deri- vat in Form seiner Salze extrahiert und aus diesen Lösungen in Form der freien Aminosäure durch Neutralisieren abgeschieden, abgetrennt, ausgewaschen und getrocknet.

Gegebenenfalls kann zum Entfärben dieser anfallenden Lösungen sowie allgemein zur Stabilisierung ein Salz der schwefligen Säure, schweflige Säure oder ein anderer reduzierender Stoff wie Ascorbinsäure u. a. zugegeben werden.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3, 4-Dihydroxy phenylaceton kann für das erfindungsgemässe Verfahren in reiner Form oder gelöst in solchen Lösungen verwendet werden, in denen es aus seinen funktionellen Derivaten durch Spaltungsreaktionen hergestellt wurde. Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial ist das 3, 4-Dihydroxy phenylacetonäthylenketal, das als kristalline Verbindung durch Umlösung sehr leicht in reiner Form erhalten werden kann und durch kurzes Erwärmen mit katalytischen Mengen einer Mineralsäure in wässrigalkoholischer Lösung zum 3, 4-Dihydroxyphenylaceton gespalten werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert :
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 16, 6 g Dihydroxyphenyl-aceton in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 60 ml Athanol gibt man 9 g Natriumcyanid, 30 g Ammoniumcarbonat und 3 g Natriumpyrosulfit und rührt dieses Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Std. lang. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung im Eisbad saugt man die entstandenen weissen Kristalle ab, wäscht sie zuerst mit 50 % igem wäl3rigem Äthanol, dann mit Eiswasser. Aus den Filtraten kann durch vorsichtiges Einengen unter vermindertem Druck eine zweite Fraktion an Kristallen erhalten werden. Zur Reinigung wird dieses Produkt aus wenig Wasser, das mit Natriumpyrosulfit versetzt wurde, umgelöst.

Man erhält auf diese Weise insgesamt 19, 5 g (85 % der Theorie) 5-Methyl-5- (3, 4-dihydroxybenzyl)hydantoin in Form stabiler, weisser Kristalle, die bei 230-231 schmelzen.

Analyse : C11H,-2N204 (236, 22) ber. : C 55, 95 H 5, 11 N 11, 86 gef. : C 55, 64 H 5, 40 N 11, 68
5 g 5-Methyl-5-(3', 4'; dihydroxybenzyl) Jhydantoin werden mit einer Lösung von 3, 85 g Natriumhydroxyd und 0, 3 g Natriumpyrosulfit in 60 ml destilliertem Wasser in einer Stickstoffatmosphäre 30-60 min lang auf 160-170 erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die leicht gelblich bis bräunlich gefärbte Reaktionsmischung durch Zufügen von verdünnter wäss- riger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft.

Der Eindampfrückstand wird mit 40 ml äthanolischer Salzsäure (c = 0, 021 g/ml) ausgerührt und die nach Versetzen mit Kohle und Absaugen erhaltene alkoholische Lösung unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der oft als Sirup anfallende Rückstand wird in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, die klare Lösung auf pH 6, 5 eingestellt und im Eisschrank zur Kristallisation gestellt. Die abgetrenn- ten farblosen Kristalle des cr-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxy- phenyl)-alanins, die mit wenig Athanol, dann mit Äther gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40 ge- trocknet werden, schmelzen bei 301-302 . Ausbeute 3, 9 g = 87 % der Theorie.

Das IR-Spektrum ist mit dem eines Vergleichspräparates identisch.

Beispiel 2
52 g 3, 4-Dihydroxyphenylacetonäthylenketal (Smp.

93 ) werden in 150 ml Wasser suspendiert, nach Zufügen von 0, 4 ml 20 % iger Schwefelsäure in einer Stick stoffatmosphäre 1 Std. lang zum Sieden erhitzt und die erhaltene Lösung nach Abkühlen auf Zimmertemperatur genau neutralisiert. Man fügt dann 18, 2 g Natriumcyanid, 35, 6 g Ammoniumcarbonat und 0, 1 g Natriumpyrosulfit hinzu und heizt die fast klare Lösung im ver schlossenen Glasgefäss 20 Std. lang auf 40 . Man fügt anschliessend noch eine Lösung von 42 g Natrumhydroxyd in 420 ml Wasser sowie 3 g festes Natrium pyrosulfit hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Std.

lang auf 170 . Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die mit Kohle geklärte Reaktionslösung durch Zufügen von verdünnter wässriger Salzsäure sauer gestellt, unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und der Rückstand mit warmem Athanol, in dem wenig Schwefeldioxyd gelöst ist, ausgezogen. Aus dem nach Abziehen des Lösungsmittels zurückbleibenden a-Methyl-ss-(3, 4-d'ihydroxyphenyl)-alanin-hydrochlo- rid kann durch Aufnehmen in ascorbinsäurehaltigem Wasser und Versetzen der Lösung mit Natriumacetat beim Kühlen im Eisbad die freie Aminosäure in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 299-301 erhalten werden.

Ausbeute 40-42 g = 78-82 % der Theorie.

Beispiel 3
Man arbeitet gemäss den in Beispiel 2 gemachten Angaben, stellt jedoch die nach dem Erhitzen auf 170 erhaltene, alkalische Reaktionslösung nicht sauer, sondern versetzt unter Kiihlen mit 90 ml lOn Salzsäure, fügt 15 g Natriumsulfit hinzu und unterwirft die noch alkalische Lösung der Sprühtrocknung im Luftstrom bei Temperaturen von 110-120 . Das hierbei erhaltene gelblich gefärbte Trockenprodukt wird mit äthanolischer Salzsäure ausgerührt und die alkoholische Lösung vom Lösungsmittel befreit.

Der Eindampfrückstand wird in 100 ml ascorbinsäurehaltigem Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak auf pH 6, 5 gestellt und das beim Küyhlen im Eisbad in einer Menge von 41 g auskristalli- sierte a-Methyl-ss-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin in schon beschriebener Weise isoliert.

Beispiel 4
Zu einem Gemisch aus 109 g 3, 4-Dihydroxyphenylaceton und 150 ml dest. Wasser fügt man unter Rühren 57 g festes Natriumpyrosulfit hinzu und rührt bis zur vollständigen Lösung des Gemisches, wobei die Temperatur + 30 nicht überschreiten soll. Unter Stickstoff als Schutzgas versetzt man daraufhin die Lösung zuerst mit 30 g Natriumcyanid und dann mit 75 ml konz. Ammoniak. Hierbei steigt die Temperatur allmählich auf 40-50 . Das Reaktionsgemisch wird ohne zu erhitzen bei Zimmertemperatur 6 Std. lang verrührt und dann die abgeschiedenen Kristalle auf einer Nutsche scharf abgesaugt. Der Nutscheninhalt wird mit kaltem Wasser zu einem Brei verrührt, erneut scharf abgesaugt und mit wenig Eiswasser nachgewaschen.

Man erhält auf diese Weise nach dem Trocknen an der Luft oder im Exsikkator 104 g a- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-a-aminopropio- nitril als weisses bis schwach gelblich gefärbtes kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 143-144 .

Analyse : ber. : N 14, 58 gef. : N 14, 34
19 g dieses a- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-a-aminopropio- nitrils werden mit 100 ml konz. Salzsäure 6 Std. lang erhitzt und die Lösung im Vakuum zum Trocknen verdampft. Aus dem Eindampfrückstand, der aus a-Methyl ss-(3, 4-dihydroxypheny0-alanin-Eydrochlorid und anorganischen Salzen besteht, kann nach dem in Beispiel 1 oder 2 angegebenen Wege a-Methyl-, (3, 4-dihydroxy- phenyl)-alanin vom Schmelzpunkt 299-301 in guten Ausbeuten (85-90 % der Theorie) isoliert werden.

Beispiel S
Einer Lösung von 8, 3 kg 3, 4-Dihydroxyphenylace- ton in 50 1 dest. Wasser wurden 200 g Natriumpyro- sulfit, 6, 3 kg Ammoniumcarbonat und 3, 07 kg Natriumcyanid zugesetzt und das Gemisch auf eine Temperatur von 40 gebracht und 16 Std. nachgerührt.

Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 5 kg Ameisensäure versetzt und 1 Std. lang bei Temperaturen zwischen 0 und 3 gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit insgesamt 10 1 0, 2% iger Salzsäure, die auf 0 abgekühlt ist, ausgewaschen und im Trockenschrank bei 40-60 getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11, 09 kg 5- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-5-methyl-hydantoin entsprechend einer Ausbeute von 94% der Theorie in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 230-231 . Dieses Produkt ist von solcher Reinheit, dass es direkt für die folgende Umsetzung eingesetzt werden kann.

In einem 80-Liter-Autoklaven, der mit Nickel ausgekleidet ist, werden 10 kg 5-Methyl-5- (3, 4-dihydroxy benzyl)-hydantoin unter Stickstoff eingefüllt und in einer Lösung aus 7, 5 kg Natriumhydroxyd in 30 1 dest. Wasser gelöst. Man gibt dann noch 500 g Hydrazinhydrat zu und erhitzt das Gemisch 2 Std. lang auf 170-180 . Nach Abkühlen des Autoklaven wird die Reaktionslösung mit 125 1 Eisessig verrührt und auf 0-5 gekühlt.

Die sich nach mehrstündigem Stehen abscheidenden Kristalle des a-Methyl-3, 4-dihydroxyphenylalanins werden abgetrennt mit wenig Eisessig und dann sorgfältig mit Athanol ausgewaschen. Man erhält die freie Aminosäure nach dem Trocknen in einer Ausbeute von 8, 02 kg entsprechend 89, 5 % der Theorie. Die Substanz, die bei 297-299 schmilzt, ist rein weiss und verändert ihr Aussehen beim Lagern an der Luft nicht.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Methyl-ss-(3, 4-di hydroxyphenyl)-alanin, dadurch gekennzeichnet, dass man 3, 4-Dihydroxyphenylaceton in Gegenwart eines Reduktionsmittels in das 5-Methyl-5- (3', 4'-dihydroxybenzyl)-hydantoi'n oder in das a- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-aaminopropionitril überführt, diese Verbindungen in Gegenwart von Reduktionsmitteln einer hydrolytischen Aufspaltung unterwirft und aus den erhaltenen Hydrolysaten a-Methyl-ss-(3, (3,4-dihydroxyphenyl)-alanin isoliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man als Reduktionsmittel Alkalisalze der schwefligen Säure oder der dischwefligen Säure verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da ! ss man zur Isolierung des a-Methyl-ss-(3, (3, 4- dihydroxyphenyl)-alanins das alkalische, ein Reduktionsmittel enthaltende Hydrolysat der Sprühtrocknung unterwirft, das Trockenpulver mit niederen Alkoholen unter Zusatz einer wasserfreien Säure extrahiert und aus dem erhaltenen Extrakt die Aminosäure durch Neutralisieren ausfällt.