CH431553A

CH431553A - Verfahren zur Herstellung von Benzyloxyaminen und deren Säureanlagerungssalzen

Info

Publication number: CH431553A
Application number: CH77362A
Authority: CH
Inventors: John Ludwig Bernard; Milan Berger Frank
Original assignee: Carter Prod Inc
Priority date: 1961-01-23
Filing date: 1962-01-23
Publication date: 1967-03-15
Also published as: LU41137A1; ES273978A1; DK118189B; FI40633B; FR2693M; DE1693189B1; AT248415B

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzyloxyaminen und deren Säureanlagerungssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzyloxyamine, die nach Verabreichung bei warmblütigen Tieren und bei Menschen eine Senkung des Cholesteringehaltes im Blut bewirken.

Die neuen Benzyloxyamine besitzen die Formel
EMI1.1
in der X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, Y Wasserstoff oder einen Rest
EMI1.2
worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Phenylalkylgruppe ist, mit der Bedingung, dass wenn X eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen darstellt, Y nur ein Wasserstoffatom, die Gruppe
EMI1.3
und Z eine Phenylalkylgruppe ist, und wenn X die Tri Ruormethylgruppe darstellt, Y nur die Gruppe
EMI1.4
bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, in welchen Y oder Y und Z Wasserstoffatome sind, mit Ausnahme von Verbindungen, in welchen (1) X Halogen, Y Wasserstoff oder einen Rest-COOC2H5 oder -CONH2 und Z Wasserstoff bedeuten, (2) X Halogen,

Y Wasserstoff und Z Benzyl bedeuten und (3) X Was serstoff, Y Wasserstoff oder einen Rest
EMI1.5
und Z Wasserstoff oder einen Benzylrest bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxylamin der Formel
EMI1.6
worin Y'und Z'dasselbe wie Y und Z bedeuten, mit einer Benzylverbindung der allgemeinen Formel
EMI1.7
worin RI Halogen oder einen Sulfonatrest bedeutet, umsetzt.

Verwendbare Salze sind z. B. die Hydrohalogenide (vorzugsweise das Hydrochlorid) oder Salze anderer leicht verträglicher anorganischer Säuren wie Schwefeloder Phosphorsäure, und Salze der gewöhnlich verwendeten organischen Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Weinsäure eingesetzt werden.

Der Einfachheit halber werden Verbindungen der vorstehend beschriebenen chemischen Strukturen als Benzyloxyamino-Verbindungen bezeichnet.

In den nachstehenden Tabellen werden Beispiele von Benzyloxyamin-Verbindungen genannt, die bevorzugt werden.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Benzyloxyamin-Verbindungen nach innerer Verabreichung eine Senkung des Cholesterin-Gehaltes im Blut, z. B. der Menge Cholesterin im Blut warmblütiger Tiere bewirken. Dabei wird der wirksame Bestandteil zweckmässig mit einem geeigneten Träger, z. B. mit einem pharmazeutischen Träger, einem Getränk oder einem Nahrungsmittel vermischt. Zur Herstellung dieser Stoffzusammensetzungen kann jeder geeignete pharmazeutische Träger, z. B. Stärke, Lactose, Glukose, Rohrzucker, Gelatine, pulverisiertes Süssholz, pulverisierter Eibisch, pulverisierter Traganth, Malz, Reismehl, pulverisierte Althaea officinalis, Magnesiumcarbonat, Kreide und dergleichen verwendet werden.

Als flüssige pharmazeutische Träger können Athylalkohol, Propylen- glycol, Polyäthylenglycol, Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Glycerin-Wassergemische, Glucosesirup, Honig, Acacienschleim, Acaciensirup, Tragantschleim, Stärkeglycerid usw. eingesetzt werden. Der wirksame Bestandteil kann auch Nahrungsmitteln wie Butter, Margarine und dergleichen zugesetzt werden. Welcher Träger jeweils für einen bestimmten wirksamen Bestandteil bevorzugt wird, hängt von der jeweiligen Verwendung und der Beschaffenheit des Bestandteils ab. So wird z. B. ein flüssiger wirksamer Bestandteil vorzugsweise in Form einer weichen Gelatinekapsel, die diesen Bestandteil in therapeutischer Dosis enthält, verabreicht.

Liegt der wirksame Bestandteil hingegen in kristalliner fester Form vor, so wird man ihn vorzugsweise in Form einer Kapsel oder Tablette verabreichen. Liegt der Wirkstoff in fester Form vor, so beträgt sein Anteil im allgemeinen etwa 25-95 Gewichts-"/e der festen Stoffzusammensetzung. Wir die Stoffzusammensetzung in Form einer Lösung hergestellt, so beträgt der wirksame Bestandteil gewöhnlich 0, 1-90 g je 100 g Lösung.

Cuthbertson und Mitarbeiter, 1959, wenden im Brit. J. Nutrition, Band 13, Seite 227, ein in vivo Verfahren an, um die den Cholesteringehalt senkende Wirkung von Arzneimitteln zu bestimmen. Nach den Angaben dieser Veröffentlichung wurden Grundfuttermittel (A), bei dem es sich im wesentlichen um ein normales, dem auf dem Markt erhaltlichen vergleichbares Futtermittel für Nagetiere handelte, und ein fettreiches Spe- zialfuttermittel (B) hergestellt.

Das Futter (B) enthielt 2 /o Cholesterin, 0, 5"/o Cholsäure, 22 o/o nach einem besonderen Verfahren hergestelltes, hydriertes Arachid, 45, 5"/o Maisstärke, 25"/e rohes Kasein, 1 /o Cholinchlorid, femer Salz und Vitamingemische. Der Schmelzpunkt des Arachids betrug 33, 3 C, und sein Schmelzbereich lag zwischen 32, 2 und 33, 9 C. Die zu prüfen- den Arzneimittel wurden dem Futter B in festgesetzten, abgestuften Konzentrationen von 0, 125 bis 2 /o, bezogen auf das Futter, zugesetzt.

Männliche, eben ent wöhnte Charles-River-Albino-Ratten mit einem Gewicht von annähernd 50 g wurden in Einzelkäfige gesetzt, die mit besonders konstruierten Selbstfütterungsvorrichtungen versehen waren, die eine genaue Bestim- mung der täglichen Futteraufnahme ermöglichten. Gruppen von jeweils sechs Tieren, die in Einzelkäfigen gehalten wurden, erhielten die Arzneimittel in jeder entsprechenden Konzentration. Eine weitere Gruppe von sechs Tieren, die das Grundfutter (A) erhielten, dienten als negative Kontrolle, während eine auf das fettreiche Futter (B) gesetzte Gruppe von ebenfalls sechs Tieren als positive Kontrolle dienten.

Die Ratten wurden vierzehn Tage hintereinander auf das jeweilige Spezialfutter gesetzt, wonach man Blutproben von 1 bis 3 cm3 durch intrakardiale Punktion entnahm. Diese Blutproben wurden auf ihren Cholesteringehalt untersucht. Der Cholesterinspiegel der als negative Kontrolle gehaltenen Tiere (Futter A) lag innerhalb des normalen Bereiches, d. h. unter 100 mg je 100 cm3 Serum, während die positive Kontrollgruppe (Futter B) einen merklich erhöhten Spiegel von 800 mg je 100 cm aufwies.

Werden die erfindungsgemäss hergestellten wirksamen Bestandteile dem Futter B nach dem von Cuth bertson und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren beigemischt, so entfalten sie eine den Cholesteringehalt senkende Wirkung. Werden diese wirksamen Bestandteile dem Futter B in Konzentrationen von etwa 0, 5 O/o beigegeben, so beträgt die prozentuale Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Blut im allgemeinen etwa 25 ouzo oder mehr gegenüber der positiven Kontrolle (Futter bu), ohne wirksame Bestandteile.

Zeigt die positive, auf das Futter B gesetzte Kontrollgruppe einen Blutcholesterinspiegel von etwa 800 mg je 100 cm3, dann bewirkten die erfindungsgemäss hergestellten wirksamen Bestandteile nach ihrer Beimischung in das Futter B unter Verwendung einer Konzentration von etwa 0, 5 /o im allgemeinen eine Senkung des Blutcholesterinspiegels der positiven Gruppe auf etwa 600 mg oder weniger je 100 cm3.

Bei wirksamen Arzneimitteln ist gewöhnlich festzustellen, dass eine direkte Abhängigkeit zwischen der Konzentration des im Futter enthaltenen Mittels und der prozentualen Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels gegenüber der positiven Kontrollgruppe (Futter B ohne Arzneimittelzusatz) besteht.

Zwar gilt die vorstehend beschriebene in vivo Methode nach Cuthbertson und Mitarbeitern als das vorzugsweise anzuwendende Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Mittels auf den zu senkenden Cholesteringehalt, doch erwies sich auch die in vitro Methode nach dem von N. P. L. Bucher im Journal of the American Chemical Society , Band 75, Seite 498 (1953), beschriebenen Verfahren als für diesen Zweck anwendbar. Bei diesem in vitro Verfahren werden Methoden der Radiochemie angewendet, und es wird das Vermögen einer Verbindung, die Umwandlung des Acetats oder anderer Cholesterin-Vorstufen in Cholesterin zu hemmen, unter Verwendung eines Leberhomogenats als Enzymquelle gemessen.

Verbindungen, die unter diesen Bedingungen eine Hemmung der Cholesterinbildung bewirken, wurden wahrscheinlich auch eine Senkung des Serumcholesteringehaltes im Tier herbeiführen.

2 g Leber aus frisch getöteten Sprague-Dawley- Ratten wurden bei einer Temperatur von 0 C in einem Medium homogenisiert, das 8, 5 mg Nicotinamid, 3, 5 mg Magnesiumchlorid, 3, 2 mg Glutathion und 3, 0 mgTetra- natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure in 2, 5 cm3 0, 1 molarem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7, 4 enthält.

Das Homogenat wird bei einer Temperatur von 0 zentrifugiert, und 2 cm3 der überstehenden, von hepatischen Zellen freien Flüssigkeit wurden mit 1 mg Adenosintriphosphat, 1 mg Diphosphorpyridinnukleotid, 0, 5 mg der zu prüfenden Verbindung und mit 1 cm3 Natriumacetat-l-Ct4-Lösung mit einem Gehalt von 0, 2 mg Acetat mit einer Radioaktivität von etwa 2 Mikrocurie zusammengebracht. Kontrollproben wurden auf die gleiche Weise, jedoch ohne Zusatz der entsprechenden Verbindung, hergestellt. Alle Verbindungen wurden dreifach untersucht.

Die Biosynthese des Cholesterins wird dadurch bewirkt, dass man obiges Gemisch drei Stunden bei 37 C unter einem Sauerstoff-Kohlendioxyd-Gemisch (95 : 5) in einem Schüttler inkubiert. Nach drei Stunden wird das Gemisch in eine Glasampulle eingefüllt, in der es zusammen mit 0, 5 mg als Träger verwendetem Cholesterin unter Verwendung von 6 cm3 einer 15 /oigen alkoholischen Kaliumhydroxydlösung 17 Stunden bei 80 verseift wird. Nach Entfernung des Alkohols wird das Cholesterin durch viermaliges Extrahieren mit Pe troläther isoliert. Die Extrakte werden vereint, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Dann wird der Rückstand in 1 cm3 heissem, 80 /Oigem Sithanol gelöst und mit einem Oberschuss von l'/eigem Digitonin, ebenfalls in 80"/oigem Athanol behandelt und 5 Minuten auf 100 C erhitzt. Das Gemisch wird dann 12 bis 18 Stunden bei 5 C abgestellt, wonach man das Cholesterinindigitonid auf einem Papierfilter sammelt und mit 85 /Oigem Äthanol, dann mit einem Aceton-Äther-Ge- misch (1 : 2) und schliesslich mit wasserfreiem Ather wäscht. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag in einen Geigerzähler (thin window gas flow Geiger Counter) gebracht, und die Entladungen pro Minute je Milligramm Cholesterin werden registriert.

Durch einen Vergleich mit der Kontrollprobe erhält man den Hemmungsindex. Eine Prüfung der erfindungsgemäss hergestellten wirksamen Bestandteile nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zeigt, dass gewöhnlich eine bedeutende Hemmung der Biosynthese von Cholesterin erzielt wird.

In der Tabelle A sind Zusammensetzungen aufgeführt, die in dem in vivo Test nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren von Cuthbertson und Mitarbeitern eine ausgezeichnete Wirksamkeit als Mittel zur Senkung des Blutcholesteringehaltes bewiesen. In jedem Falle wurde als Träger das Futter B verwendet, dem man den wirksamen Bestandteil in einer Konzentration von 0, 5 /o zusetzte. Die erzielbare Wirksamkeit wurde nun dadurch gemessen, dass man die prozentuale Senkung des Blutcholesterins bestimmte, die nach Beimischung des wirksamen Bestandteils in das Futter B und entsprechender Futteraufnahme gegen über dem Futter B, dem der wirksame Bestandteil nicht zugesetzt wurde, eintrat.

Tabelle A Verbin-Verbindung Reduktion dungs Nr. /o 29 Benzyl-N-benzyl-carbäthoxyhydroxamat 77 53 N-Benzyl-N-benzyloxy-harnstoff 75 71 Benzyl-N-benzyl-benzhydroxamat 77 73 Benzyl-N-benzyl-acethydroxamat 78
8 N- (m-Methylbenzyl)-N- (m-methylbenzyl- oxy)-amin 80
9 N-Benzyl-N- (m-methylbenzyloxy)-amin 81 10 N- (o-Methylbenzyl)-N-benzyloxyamin 74
11 N- (o-Methylbenzyl)-N- (o-methylbenzyloxy)- aminhydrochlorid 86
13 N- (p-Methoxybenzyl)-N- (p-methoxybenzyl- oxy)-amin 43
16 N- v-phenylpropyl)

-N-benzyloxyamin-hydro- chlorid 89 26 p-Chlorbenzyl-N-p-chlorbenzylcarbäthoxy- hydroxamat 80 27 m-Methylbenzyl-N-m-methylbenzylcarb- äthoxyhydroxamat 73 30 Benzyl-N-benzyl-carbophenoxyhydroxamat 80 31 o-Methylbenzyl-N-o-methylbenzylcarbäthoxy- hydroxamat 61 32 Benzyl-N-m-methylbenzyl-carbäthoxy hydroxamat 79 33 Benzyl-N-benzyl-carbomethoxyhydroxamat 78 34 Benzyl-N-benzyl-carbo-(ss-methoxyäthoxy)

- hydroxamat 85 36 Benzyl-N-benzyl-carbo-n-hexyloxyhydroxamat 68 37 Benzyl-N-o-methylbenzyl-carbäthoxy hydroxamat 59 41 o-Athylbenzyl-N-o-äthylbenzyl-carbäthoxy- hydroxamat 82 42 p-Isopropylbenzyl-N-p-isopropylbenzyl carbäthoxyhydroxamat 62 45 m-Trifluormethylbenzyl-N-m-trifluormethyl- benzyl-carbäthoxyhydroxamat 65 46 p-Methoxybenzyl-N-p-methoxybenzyl carbäthoxyhydroxamat 48 48 Benzyl-N-y-phenylpropyl-carbäthoxy- hydroxamat 84 61 Benzyl-N-benzyl-isobutyrhydroxamat 82 64 Benzyl-N-benzyl-propionhydroxamat 42 65 Benzyl-N-benzyl-n-octanohydroxamat 82 66 Benzyl-N-o-methylbenzyl-acethydroxamat 38
Die erfindungsgemäss hergestellten aktiven Bestandteile sind nicht giftig, wenn sie in solchen Mengen verwendet werden,

wie sie zur Bewirkung einer bedeutenden Senkung des Blutcholesterins erforderlich sind. Im allgemeinen beträgt die tägliche Menge für eine Durchschnittsperson (mit einem Gewicht von z. B. etwa 68 kg) zwischen 50 und 3000 mg, vorzugsweise zwischen 200 und 1000 mg.

Bei der Durchführung des Verfahrens kann man als entsprechend geschütztes Hydroxyl-Derivat (IIA) ein solches verwenden, das für die Sauerstoff-Benzylierung geeignet ist. Die schützende Gruppe soll zweckmässig so beschaffen sein, dass sie sich nach der Benzylierung leicht hydrolysieren lässt. Typische Beispiele entsprechend geschützter Hydroxylamine (IIA) sind
EMI3.1

<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> ICI
<tb> (1) <SEP> HO-NH-C-R <SEP> (Hydroxamsäuren)
<tb> <SEP> 0
<tb> (2) <SEP> H-O-NH-C-OR
<tb> <SEP> (Carboalkyl <SEP> (aryl)-oxyhydroxamsäuren)
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> ICI
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> C
<tb> (3) <SEP> HONH\/K
<tb> <SEP> c
<tb> <SEP> ICI
<tb> <SEP> TRI
<tb> wobei K ein organischer Rest zur Bildung eines cyclischen Imids, wie die Phthalimid-oder Succinimid Gruppe ist.

(4) Aldoxime oder Ketoxime (5) Ein Hydroxylamin-disulfonsäuresalz,
EMI3.2

<SEP> SOs
<tb> HON <SEP> Metall
<tb> <SEP> SOs vorzugsweise das Alkalisalz.

Sind die Hydroxamsäure (1) oder die Carboalkyl (aryl)-oxyhydroxamsäure (2) benzyliert, so entsteht ein Produkt der Formel IA. Gegebenenfalls kann dieses Produkt zu einer Verbindung der Formel IA hydrolysiert werden, in der sowohl Y als auch Z ein Wasserstoffatom darstellen oder Y ein Wasserstoffatom und Z eine Arylalkylgruppe ist. Ist eines der anderen entsprechend geschützten Hydroxylamin-Derivate (IIA), d. h. (3), (4) oder (5) benzyliert, dann wird das erhaltene Produkt in bekannter Weise behandelt, um die schützende Gruppe zu entfemen und ein Produkt der Formel IA zu erhalten, in der sowohl Y als auch Z ein Wasserstoffatom darstellt.

Als Benzylierungsmittel der Formel III kann ein Benzylhalogenid, vorzugsweise ein Benzylchlorid, oder aber ein Benzylsulfonat wie Benzyltoluolsulfonat verwendet werden. Typische, den Rest
EMI4.1
abgebende Acylierungsmittel sind die Säurechloride, Säureanhydride und die Säureester. Werden die Harn- stoffe unter Verwendung von Cyansäure gebildet, so ist es bisweilen angebracht, die Cyansäure in sito zu erzeugen.

Führt man die Carboalkyl (aryl)-oxyliçrung durch Behandlung mit einem Carbonat der Formel
EMI4.2
durch, so bewirkt man die Umsetzung vorzugsweise durch Erwärmung in Gegenwart eines basischen Katalysators.

Zur Herstellung des Carbamoylchlorids kann man das Benzyloxyamin mit äquimolaren Mengen an Phosgen behandeln ; wonach das Produkt mit oder ohne Isolierung mit Alkohol unter Bildung der Carboalkyl (aryl)oxyhydroxamate oder mit Ammoniak unter Bildung der Benzyloxyharnstoffe umgesetzt werden kann.

Zur Herstellung der Benzylcarbäthoxyhydroxamat Verbindungen kann man Hydroxyurethan in Gegenwart von Alkali in alkoholischer Lösung mit dem entsprechenden Benzylhalogenid (z. B. p-Chlorbenzylchlorid) umsetzen. Unter Änderung des verwendeten Hydroxyurethans kann man erhalten :
1. Ein praktisch nur aus Benzylcarbäthoxyhydroxamat bestehendes Produkt, oder
2. ein Gemisch aus dieser Verbindung mit den entsprechenden Benzyl-N-benzyl-carbäthoxyhydroxamat, oder
3. das praktisch nur aus Benzyl-N-benzyl-carbäthoxyhydroxamat bestehende Produkt.

Im allgemeinen erhält man bei Verwendung der Reaktionsteilnehmer in äquimolarem Verhältnis die Benzyl-carbäthoxyhydroxamat-Verbindung, während die Anwendung eines Mol-Verhältnisses von Benzylhalogenid zu Hydroxyurethan von 2 : 1 im wesentlichen zu dem Benzyl-N-benzyl-carbäthoxyhydroxamat führt.

Die neuen Benzyl-carboalkyl (aryl)-oxyhydroxamate können erfindungsgemäss aber auch dadurch erhalten werden, dass man ein geeignetes Benzyloxyamin mit einem Alkyl-oder Arylchlorformiat unter Verwendung eines entsprechenden, inerten, organischen Lösungsmittels umsetzt. In gleicher Weise können erfindungsgemäss die Benzyl-N-arylalkyl-carboalkyl (aryl)-oxyhydroxamate aus N-Aryl-alkylbenzyloxyaminen und dem entsprechenden Chlorformiat hergestellt werden.

Die neuen Benzyl-N-arylalkyl-carboalkyl (aryl)-oxyhydroxamate können aber erfindungsgemäss auch so hergestellt werden, dass man das entsprechende Benzylcarboalkyl (aryl)-oxyhydroxamat mit einem geeigneten Arylalkylhalogenid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Alkali umsetzt.

Die Benzyloxyamin-Verbindungen und die N-Aryl alkylbenzyloxyamin-Verbindungen kann man durch alkalische Hydrolyse des entsprechenden Carbäthoxy- hydroxamats erhalten.

Zur Herstellung der neuen Benzylacyl (aryl)hydroxamate und Benzyl-N-arylalkyl-acyl (aroyl)hydroxamate kann man das gewählte Benzyloxamin oder N-Arylalkyl-benzyloxyamin in einem geeigneten wässrigen oder nicht wässrigen Medium mit dem entsprechenden Acyl-oder Aroylhalogenid umsetzen. Zur För- derung der Umsetzung kann ein Uberschuss des Amins oder einer anderen geeigneten Base (z. B. Pyridin, Natriumhydroxyd, Trialkylamin) als Säureakzeptor verwendet werden.

Substituierte N-Benzyloxy-harnstoffe oder N-Aryl alkyl-N-benzyloxy-harnstoffe können dadurch hergestellt werden, dass man geeignete Benzyloxyamine oder N Arylalkyl-benzyloxamine in einem inerten Lösungsmittel mit Isocyansäure umsetzt.

Einige der die erfindungsgemäss hergestellten wirksamen Bestandteile umfassenden Benzylcarboalkyl (aryl)oxyhydroxamate und Benzyl-N-arylalkyl-carboalkyl (aryl)-oxyhydroxamate wurden in der chemischen Literatur auch als substituierte N-Benzyloxyurethane und substituierte N-Benzyloxy-N-arylalkylurethane bezeichnet. Die vorliegend verwendete Bezeichnung dieser Verbindungen stimmt mit der von Beilstein und anderen auf dem Gebiet der organisch chemischen Nomenklatur anerkannten Autoritäten überein.

Nachstehend werden Beispiele zur Herstellung wirksamer Bestandteile nach der Erfindung angeführt.

Beispiel 1
Herstellung von N- (p-Methylbenzyl)-N- (p-methyl benzyloxy)-amin (Verbindung 6)
Eine Lösung aus 14, 6 g des nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellten p-Methylbenzyl-N-p-methylbenzylcarbäthoxyhydroxamats und 6, 8 g Natriumhydroxyd in 300 cm3 95 O/oigem Athanol und 100 cml Wasser wurde eineinhalb Stunden am Rückfluss erhitzt.

Dann engte man das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein und schüttete es anschliessend in Wasser. N- (p methylbenzyloxy)-amin wurde in Form eines wasserunlöslichen Stoffes abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol unter Erzielung einer Ausbeute von 3, 3 g kristallisiert. N- (p-Methylbenzyl)-N- (p-methylbenzyloxy)-amin wird dadurch in das Hydrochloridsalz übergeführt, dass man eine Sitherlösung dieses Amins mit einem Uberschuss an konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Produkt fällt in Form eines schwach wasserlöslichen, kristallinen Feststoffes aus und wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt. Sein Schmelzpunkt beträgt 188-190 .

Beispiel 2
Herstellung von N- (p-Isopropylbenzol-N- (p-isopropyl benzyloxy)-amin-hydrogensulfat (Verbindung 7)
Eine Lösung aus 63 g des nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellten p-Isopropylbenzyl-N-p-isopropylbenzylcarbäthoxyhydroxamat und 20 g Natrium hydroxyd in 400 cml 50 O/oigem wdssrigen Athanol wurde zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man destil- lierte das Gemisch bei Normaldruck, bis die Kopftemperatur 100 betrug. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt so lange mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung gab man langsam zu einer kalten Lösung aus 17 g Schwefelsäure in 200 cm3 wasserfreiem Äther.

Die gewünschte Verbindung fiel in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 39 g aus.

Beispiel 3
Herstellung von N- (m-Methylbenzyl)-N- (m-methyl benzyloxy)-amin (Verbindung 8)
Eine Lösung aus 13, 0 g des nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellten m-Methylbenzyl-N-mmethylbenzylcarbäthoxyhydroxamat und 4, 8 g Natriumhydroxyd in 150 cm3 65"tigern wässrigen Äthanol wurde eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Dann entfernte man das Athanol durch Vakuumdestillation und verdünnte den Rückstand mit 100 cm3 Wasser. Der ölige Niederschlag wurde mit Ather extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und iiber Natriumsulfat getrocknet. Dann entfernte man den Ather und destil- lierte den Rückstand unter Vakuum. Der bei 118-120 0, 07 mm siedende Anteil bestand aus dem gewünschten Produkt. Die Ausbeute betrug 7, 8 g.

Die physikalischen Eigenschaften und analytischen Werte der nach den Verfahren dieser Beispiele hergestellten Verbindungen sowie der Verbindungen 9-17, die nach denselben Verfahren hergestellt werden können, sind in der nachstehenden Tabelle C zusammengestellt.

Beispiel 4
Herstellung von p-Chlorbenzyl-N-p-chlorbenzyl- carbäthoxyhydroxamat (Verbindung 26)
52, 5 g Hydroxyurethan in 500 cm3 95 /oigem Athanol wurden unter Rühren bei 25 mit einer Lösung aus 56 g Kaliumhydroxyd in 100 cm3 95 loigem Äthanol versetzt. Dann gab man auf einmal 121 g p-Chlorbenzylchlorid zu und hielt die Temperatur durch äussere Küh- lung auf etwa 30 . Man rührte das Gemisch über Nacht und filtrierte das Kaliumchlorid ab. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und in 400 cm3 Ather gelöst.

Die Atherlösung extrahierte man gründlich mit kaltem 10- loigem wässrigem Natriumhydroxyd. Die erhaltene Ätherlösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise erhielt man 45 g (entsprechend 25 oxo der Theorie) p-Chlorbenzyl-N-p-chlor benzylcarbäthoxyhydroxamat.

Beispiel 5
Herstellung von m-Methylbenzyl-carbäthoxy hydroxamat (Verbindung 19) und m-Methyl benzyl-N-m-methylbenzyl-carbäthoxy- hydroxamat (Verbindung 27)
Auf die in dem Beispiel 4 beschriebene Weise wurden 38 g Hydroxyurethan in 150 cm3 95 /oigemÄthanol, 36 g Kaliumhydroxyd in 200 cm3 95 O/oigem Athanol und 100 g a-Brom-m-xylol miteinander umgesetzt. Der Atherextrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter verringertem Druck fraktioniert. Man erhielt 17 g (22 lo) reines m-Methylbenzyl-carbäthoxyhydroxamat, das bei 100-103 / 0, 05 mm Hg.

Beispiel 6
Nach dem Verfahren des Beispiels 4 wurden Hydroxyurethan und p-Methylbenzylchlorid zu p Methylbenzyl-N-p-methylbenzyl-earbäthoxyhydroxamat (Verbindung 28) umgesetzt. Das gereinigte Produkt erhielt man in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 137 und einem Druck von 0, 1 mm Hg destillierte.

Beispiel 7
Herstellung von Benzylcarboisobutoxyhydroxamat (Verbindung 20)
Eine Lösung auf 27, 3 g Isobutylchlorformiat in einem Liter wasserfreiem Ather wurde unter Rühren und Kühlen mit einer zweiten Lösung aus 49, 2 g Benzyloxyamin in 250 cm3 wasserfreiem Äther vermischt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, um so eine vollständige Umsetzung zu erzielen. Der Niederschlag aus Benzyloxyaminhydrochlorid wurde abfiltriert und mit Ather gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen dampfte man unter Vakuum ein. Nach Kühlen wurde der Rückstand fest. Er wurde aus 150 cm 70 loigem wässrigem Methanol umkristallisiert und ergab 33, 5 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt zwischen 37 und 38 C.

Beispiel 8 Herstelllung von m-Trifluormethylbenzyl carbäthoxyhydroxamat (Verbindung 21)
Zur Herstellung von Natriumäthylat wurden 6, 8 g metallisches Natrium in 500 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde unter Kühlen mit 31, 2 g Hydroxyurethan und anschliessend unter festgesetztem Kühlen mit 71 g m-Trifluormethylbenzylbromid versetzt. Während dieser beiden Operationen stieg die Temperatur nicht über 30 C. Man rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei Rückflusstemperatur. Dann wurde das Gemisch mit 250 cm Wasser verdünnt und durch Zusatz von Salzsäure neutralisiert.

Das Athanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Ather extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfung des Äthers erhielt man einen festen Rück- stand, der nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlen- stoff 38 g der reinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 78-80 C ergab.

Das in diesem Beispiel verwendete m-Trifluor- methylbenzylbromid kann, wie auch andere Benzylhalogenide, durch Halogenierung der entsprechenden Benzylalkohole oder Toluole nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die physikalischen Konstanten und analytischen Werte der Verbindungen dieser Beispiele wie auch der Verbindungen 22-25 einschliesslich, die nach diesen Verfahren hergestellt werden können, sind in der nachstehenden Tabelle D und teilweise in der Tabelle E zusammengestellt.

Beispiel 9
Herstellung von Benzyl-N-benzyl-carbophenoxy hydroxamat (Verbindung 30)
Eine Lösung aus 42, 6 g N-Benzyl-N-benzyl-oxyamin in 100 cm3 wasserfreiem Äther wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung aus 15, 7 g Phenylchlorformiat in 500 cm3 wasserfreiem Ather gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Den Rückstand liess man bei Raumtemperatur stehen, wobei er erstarrte. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 26, 6 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 59-61 C.

Beispiel 10
Herstellung von o-Methylbenzyl-N-o-methylbenzyl carbäthoxyhydroxamat (Verbindung 31)
Eine Lösung aus 28, 4 g Hydroxyurethan in 150 cm3 Athanol vermischte man bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 35, 7 g Kaliumhydroxyd in 250 cm3 Athanol.

Das Gemisch versetzte man tropfenweise unter Rühren mit 100 g a-Brom-o-xylol, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung auf 25-30 C gehalten wurde. Anschliessend erhitzte man das Gemisch auf Rückflusstemperatur und destillierte das Athanol so lange ab, bis die Gefässtemperatur 85 C erreichte. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt, und die anorganischen Salze filtrierte man ab. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Ather wurde abdestilliert und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert. Der bei 143 / 0, 04 mm siedende Anteil bestand aus der gewünschten Verbindung, die in einer Ausbeute von 59, 4 g erhalten wurde.

Beispiel 11
Herstellung von Benzyl-N-m-methylbenzyl carbäthoxyhydroxamat (Verbindung 32)
Eine Natriumäthylatlösung, die unter Verwendung von 2, 3 g metallischem Natrium und 200 cm3 wasser- freiem Athanol hergestellt war, wurde zunächst mit 19, 5 g Benzylcarbäthoxyhydroxamat und anschliessend im Verlaufe von 15 Minuten, unter Kühlen und Rühren, mit 18, 5 g a-Brom-m-xylol versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde zwei Stunden auf Ruckfluss- temperatur erhitzt und das Athanol so lange abdestilliert, bis die Gefässtemperatur 85 C erreichte. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Den Ather entfernte man durch Destillation.

Nach Fraktionieren des Rückstandes unter Vakuum erhielt man 18, 3 g der Verbindung, deren Siedepunkt bei einem Druck von 0, 02 mm bei
136 Clag
Die physikalischen Konstanten der in diesen Beispielen hergestellten Verbindungen, wie auch der Verbindungen 33-49 einschliesslich, die nach diesen Verfahren hergestellt werden können, sind in der nachstehenden Tabelle E zusammengefasst.

Beispiel 12
Herstellung von N-Benzyl-N-benzyloxy-N'-acetyl harnstoff (Verbindung 51)
Eine Lösung aus 21, 3 g N-Benzyl-N-benzyloxyamin in 300 cm3 wasserfreiem Ather vermischte man bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 8, 5 g Acetylisocyanat in 200 cm3 wasserfreiem Ather, Dieses Gemisch liess man über Nacht stehen und destillierte dann den Äther ab. Der feste Rückstand wurde sehr erschöpfend mit Pentan extrahiert. Der erhaltene Extrakt ergab 22, 4 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 61-62 C.

Die physikalischen Konstanten und analytischen Werte dieser Verbindungen wie auch der nach den gleichen Verfahren hergestellten Verbindungen 52 und 53 sind in der nachstehenden Tabelle F aufgeführt.

Beispiel 13
Herstellung von Benzyl-N-benzyl-isobutyr hydroxamat (Verbindung 61)
Eine Lösung aus 32 g N-Benzyl-N-benzyl-oxyamin in 50 eml wasserfreiem Ather gab man unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung aus 8 g Isobutyrylchlorid in 150 cm3 wasserfreiem Ather. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt und der Niederschlag abfiltriert und mit Ather gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde dann eingedampft und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert.

Der bei 133-136 C/0, 1 mm destillierende Anteil bestand aus der gewünschten Verbindung, die in einer Ausbeute von 14, 6 g erhalten wurde.

Beispiel 14
Herstellung von m-Trifluormethylbenzyl-N-m-trifluor methylbenzyl-acethydroxamat (Verbindung 62)
1, 10 Teile N- (m-Trifluormethylbenzyl)-N- (m-tri- fluormethylbenzyloxy)-amin-hydrochlorid wurden in 25 Teilen Pyridin gelöst und unter Kühlen mit 0, 9 Teilen Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann in einen Uberschuss von kaltem Wasser geschüttet. Der ölige Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs- mittel anschliessend abgedampft. Den so erhaltenen öligen Rückstand destillierte man bei verringertem Druck.

Das bei 90 C/0, 002 mm erhaltene Destillat bestand aus der obengenannten reinen Verbindung, die in einer Ausbeute von 0, 8 Teilen erhalten wurde.

Beispiel 15
Herstellung von p-Chlorbenzyl-N-p-chlorbenzyl benzhydroxamat (Verbindung 63)
Ein Gemisch aus 25, 4 g N- (p-Chlorbenzyl)-N-p- chlorbenzyloxy)-amin-hydrochlorid, 200 m3 Wasser, 14 cm3 50 /oigem Natriumhydroxyd, 250 cm3 Äther und 12, 3 g Benzoylchlorid wurde zwei Stunden heftig gerührt. Dann wurde die Atherschicht abgetrennt und mit verdünntem Natriumhydroxyd, Wasser, verdünnter Salzsäure und wiederum mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Anschliessend wurde der Ather über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand erstarrte nach Abkühlen Eine Umkristallisation aus Athanol ergab 22, 5 g der gewünschten Verbindung.

Die physikalischen Konstanten und analytischen Werte der vorstehend beschriebenen Verbindungen sowie der Verbindungen 64 bis 75 einschliesslich sind in der nachstehenden Tabelle H aufgeführt.
EMI7.1

Tabelle C Analyse Nr. X Z E.p. oder nD25 Formel berechnet gefunden K.p./mm C H N C H N 6 p-CH3 p-Methylbenzyl 58- 60 - C16H19NO 79,63 9,94 5,80 80,00 7,86 5,96 7 p-CH(CH3)2 p-Isopropylbenzyl 151-152 - C20 H29 NO5 S** 60,73 7,39 3,54 60,64 7,40 3,56 8 m-CH3 m-Methylbenzyl 118-120/0,05 1,5582 C16H19NO 79,63 7,94 5,80 79,68 7,72 5,84 9 m-CH3 Benzyl 110/0,09 1,5593 C15H17NO 79,26 7,54 6,16 79,16 7,66 6,10 10 H o-Methylbenzyl 113/0,1 1,5618 C15H17NO 79,26 7,54 6,16 78,87 7,65 6,40 11 o-CH3 o-Methylbenzyl 161-163 - C16H20ClNO* 69,17 7,26 5,04 68,98 7,82 5,16 13 p-OCH3 p-Methoxybenzyl 56- 57 - C16H19NO3 70,30 7,01 5,13 70,06 6,90 5,01 14 o-CH3 Benzyl 116/0,1 1,5630 C15H17NO 79,26 7,54 6,16 79,30 7,55 6,38 15 H ss-Phenyläthyl 99-100 - C15H18ClNO* 68,30 6,88 5,31 68,53 6,66 5,32 16 H &gamma;

-Phenylpropyl 134-135 - C16H20ClNO* 69,18 7,26 5,04 69,52 7,26 5,33 17 3,4-diCH3 3,4-Dimethylbenzyl 164-166 - C16H24ClNO* 70,68 7,91 4,58 70,82 7,71 4,39 *Hydrochlorid **Hydrogensulfat
EMI7.2
Tabell D Analyse Nr. X R Formel F. p. oder nD25 berechnet gefunden K. p./mm C H N C H N 19 m-CH3 C2H5 C11H15NO3 100-103/0,05 1,5138 63,14 7,23 6,70 63,47 7,39 6,83 20 H CH2CH(CH3)2 C12H17NO3 37-38 - 64,55 7,68 6,28 64,94 8,01 6,27 21 m-CF3 C2H5 C11H12F3NO3 78-80 - 50,19 4,60 5,32 50,05 4,69 5,21 22 H CH3 C9H11NO3 108-109/0,2 1,5215 59,66 6,12 7,73 59,86 6,09 7,90 24 H (CH2)3CH3 C12H17NO3 123/0,8 1,5023 64,55 7,68 6,28 64,27 7,75 6,58 25 H C6H5 C14H13NO3 45 - 69,12 5,39 5,76 69,22 5,50 5,85
EMI8.1
Tabelle E Analyse Formel F. p. oder nD25 berechnet gefunden K.

p./mm C H N C H N 26 p-Cl C2H5 p-Chlorbenzyl C17H17Cl2NO3 168-171/0,07 1,5538 57,64 4,84 3,95 57,71 5,08 4,00 27 m-CH3 C2H5 m-Methylbenzyl C19H23NO3 144-146/0,05 1,5361 72,82 7,40 4,47 73,48 7,54 4,72 28 p-CH3 C2H5 p-Methylbenzyl C19H23NO3 137/0,1 1,5340 72,82 7,40 4,47 72,90 7,68 4,72 30 H C6H5 Benzyl C21H10NO3 59-61 - 75,65 5,72 4,21 75,62 5,84 4,11 31 o-CH3 C2H5 o-Methylbenzyl C10H23NO3 143/0,04 1,5401 72,82 7,40 4,47 72,97 7,72 4,96 32 H C2H5 m-Methylbenzyl C18H21NO3 136/0,02 1,5362 72,22 7,07 4,68 72,36 7,24 4,75 33 H CH3 Benzyl C16H17NO3 141/0,2 1,5490 70,83 6,32 5,16 71,05 6,40 5,35 34 H CH2CH2OCH3 Benzyl C18H21NO4 173/0,3 1,5362 68,55 6,71 4,44 68,93 6,68 4,56 35 H CH2CH(CH3)2 Benzyl C19H23NO3 144/0,1 1,5281 73,00 7,36 4,47 73,11 7,07 4,72 36 H(CH2)5CH3 Benzyl C21H27NO3 169-170/0,2 1,5232 73,87 7,97 4,10 73,30 8,30 4,

21 37 H C2H5 o-Methylbenzyl C18H21NO3 124/0,1 1,5375 72,22 7,07 4,68 71,96 7,25 4,95 38 o-CH3 C2H5 Benzyl C18H21NO3 142/0,1 1,5405 72,22 7,07 4,68 872,07 6,97 4,87 39 o-CH3 CH3 o-Methylbenzyl C18H21NO3 140/0,2 1,5483 72,22 7,07 4,68 71,99 6,98 4,99 40 o-CH3 C6H5 o-Methylbenzyl C23H23NO3 51-53 - 76,43 6,41 3,88 76,25 6,63 3,93 41 o-C2H5 C2H5 o-Äthylbenzyl C21H27NO3 150/0,002 1,5305 73,87 7,97 4,10 73,65 7,81 4,32 42 p-CH(CH3)2 C2H5 p-Isopropylbenzyl C23H31NO3 140/0,2 1,5229 74,76 8,46 3,79 74,39 8,51 4,05 43 p-Cl CH3 P-Chlorbenzyl C16H15Cl2NO3 120/0,001 1,5633 56,50 4,45 20,84* 56,52 4,66 20,96* 44 p-Cl C6H5 p-Chlorbenzyl C21H17Cl2NO3 84-87 - 62,70 4,26 17,63* 62,90 4,31 18,23* 45 m-CF3 C2H5 m-Trifluormethylbenzyl C19H17F6NO3 126/0,15 1,4707 54,16 4,07 3,33 54,40 4,20 3,60 46 p-OCH3 C2H5 p-Methylbenzyl C19H23NO5 160/0,3 1,5436 66,07 6,71 4,06 66,17 6,94 4,

61 47 H C2H5 ss-Phenyläthyl C18H21NO3 146/0,07 1,5354 72,21 7,07 4,68 72,13 7,11 4,71 48 H C2H5 &gamma;-Phenylpropyl C19H23NO3 157/0,08 1,5324 72,82 7,40 4,47 72,36 6,96 4,80 49 3,4-diCH8 C2H5 3,4-Dimethylbenzyl C21H27NO3 171-175/0,05 1,5399 73,87 7,97 4,10 73,94 7,75 *Chlor
EMI9.1
Tabelle F Analyse Nr. R Z Formel F.P., C berechnet gefunden C H N C H N 51 COCH3 Benzyl C17H18N2O3 61-62 68,44 6,08 9,39 68,18 6,03 9,37 52 COCH3 H C10H12N2O3 139-140 57,68 5,81 13,46 57,89 5,68 13,20
EMI9.2
Tabelle G Analyse Nr.

R Formel F. p. oder nD25 berechnet gefunden K. p./mm C H N C H N 55 CH(CH3)2 C11H15NO2 63-64 - 68,40 7,82 7,27 68,22 7,93 7,34 56 (CH2)7CH3 C16H25NO2 34-35 - 72,95 9,57 5,32 72,56 9,47 5,54 57 (CH2)12CH3 C21H35NO2 72-73 - 75,60 10,58 4,20 75,59 10,62 4,19 58 (CH2)14CH3 C23H32NO2 81-83 - 76,40 10,87 3,87 76,67 10,85 4,08 60 (CH2)2CH3 C11H15NO2 56-58 - 68,40 7,82 7,27 68,08 7,98 7,35
EMI10.1
Tabelle H Analyse nr.

X R Z Formel F.p.oder nD25 berechnet gefunden K.p./mm C H N C H N 61 H CH(CH3)2 Benzyl C18H21NO2 133-136/0,1 1,5470 76,29 7,47 4,94 76,50 7,45 5,02 62 m-CF3 CH3 m-Trifluormethyl-C18H15F6NO2 90/0,002 1,4845 55,25 3,86 3,58 55,19 3,63 3,65 benzyl 73 p-Cl C6H5 p-Chlorbenzyl C21H17Cl2NO2 79-82 - 65,30 4,44 18,35* 65,07 4,56 18,51* 64 H C2H5 Benzyl C17H19NO2 146/0,1 1,5535 75,81 7,11 5,20 75,87 7,00 5,41 75 H 9CH2)6CH3 Benzyl C22H29NO2 167/0,2 1,5306 78,00 8,63 4,13 78,06 8,53 5,19 66 H CH3 o-Methylbenzyl C17H19NO3 66-68 - 75,81 7,11 5,20 75,33 7,01 5,31 67 o-CH3 CH3 Benzyl C17H19NO2 38-40 - 75,81 7,11 5,20 75,86 6,99 5,14 68 o-CH3 CH(CH3)2 o-Methylbenzyl C20H25NO2 147/0,03 1,5471 77,13 8,09 4,50 76,95 8,15 4,28 69 o-CH3 o-Methylbenzyl C23H23NO2 93-95 - 79,97 6,71 4,06 79,44 6,60 4,28 70 p-Cl CH3 p-Chlorbenzyl C16H15Cl2NO2 41-44 - 59,28 4,66 21,87* 59,14 4,61 22,

19* 72 p-OCH3 CH9CH302 p-Methylbenzyl C20H25NO4 150/0,1 1,5499 69,94 7,34 4,08 70,11 7,31 4,25 74 3,4-diCH3 CH3 3,4-Dimethylbenzyl C20H25NO2 110/0,001 1,5554 77,13 8,09 4,50 75 H C6H5 &gamma;-Phenylpropyl C23H23NO2 130/0,2 1,5812 79,97 6,71 4,06 79,39 7,16 4,23 * Chlor

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Benzyloxyaminen der allgemeinen Formel EMI11.1 in der X ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, Y Wasserstoff oder einen Rest EMI11.2 worin R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und Z ein Wasserstoffatom oder eine Phenylalkylgruppe ist, mit der Bedingung, dass wenn X eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen darstellt, Y nur ein Wasserstoffatom, die Gruppe EMI11.3 und Z eine Phenylalkylgruppe ist, und wenn X die Tri fluormethylgruppe darstellt, Y nur die Gruppe EMI11.4 bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, in welchen Y oder Y und Z Wasserstoffatome sind, mit Ausnahme von Verbindungen, in welchen (1) X Halogen, Y Wasserstoff oder einen Rest-COOCgHs oder -CON,

und Z Wasserstoff bedeuten, (2) X Halogen, Y Wasserstoff und Z Benzyl bedeuten, und (3) X Wasserstoff, Y Wasserstoff oder einen Rest EMI11.5 und Z Wasserstoff oder einen Benzylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxylamin der Formel EMI11.6 worin Y'und Z'dasselbe wie Y und Z bedeuten, mit einer Benzylverbindung der allgemeinen Formel EMI11.7 worin RI Halogen oder einen Sulfonatrest bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRt°CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxylamin-Derivat der Formel EMI11.8 verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man nacheinander 2 Mol verschiedener Benzylierungsmittel der Formel III verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonat der Formel III das Tosyl-oder Mesyl-Derivat verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxyurethan in Gegenwart von Alkali mit p-oder m-Methylbenzylchlorid umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, zur Herstellung von p-oder m-Methylbenzyl-carbäthoxyhydroxamat, dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolekulare Mengen der Ausgangsstoffe verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Benzyl-N-benzyl-carbäthoxydroxamaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Mol Benzylchlorid mit 1 Mol eines Hydroxyurethans umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, zur Herstellung von m-Methylbenzyloxyamin, dadurch gekennzeichnet, dass man m-Methylbenzyl-carbäthoxydroxamat alkalisch hydrolysiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzyl-carboalkyl-oder -aryl-oxyhydroxamat mit einem Benzylhalogenid umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I, zur Herstellung von N-Benzyl-benzyloxyaminen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Benzyl-N-benzyl-acyl (aryl)-hydroxamate oder Benzyl-N-benzyl-carboalkyl (aryl)-oxyhydroxamate alkalisch hydrolisiert.

10. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Benzyl-carbäthoxyhydroxamaten, dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolekulare Mengen der Aus gangsstoffe verwendet.

11. Verfahren nach Patentanspruch I, zur Herstellung von Benzyloxyaminen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Benzyl-acyl (aroyl)-hydroxamate oder Benzylcarboalkyl (aroyl)-oxy-hydroxamate hydrolisiert.

12. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn Y'Wasserstoff bedeutet, den erhaltenen Körper in ein nicht-toxisches Salz über- führt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man, wenn Y'einen Rest-CO. R oder-CO. OR bedeutet, diesen Rest durch Hydrolyse abspaltet.

14. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Z'einen Phenylalkylrest und Y'eine durch Hydrolyse in Wasserstoff umwandelbare Gruppe -CO. R oder-CO. OR bedeuten.

15. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung des nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1, 7, 9, 11, 13 und 14 hergestellten Produktes der Formel EMI11.9 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Produkt mit einem Acylierungsmittel acyliert, hierauf mit einem Isocyanat der Formel RCO. NCO oder mit Cyansäure und sodann mit einem Halogenformiat der Formel Hal. COOR, einem Carbonat der Formel ROCO. OR oder mit Phosgen umsetzt und das erhaltene Carbonyl- chlorid mit ROH oder NHs reagieren lässt.