CH434289A

CH434289A - Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylalkanverbindungen

Info

Publication number: CH434289A
Application number: CH1588866A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Bencze William
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1962-11-27
Filing date: 1963-01-04
Publication date: 1967-04-30
Also published as: AT240847B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Biphenytalkanverbmdungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkanverbindungen der Formel
EMI1.1
worin jede der Gruppen Ri und R2 einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, Am eine tertiäre Aminogruppe darstellt und die Gruppe der Formel -(CnH2n)-einen Alkylenrest, der die Gruppe Am vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt und worin n eine ganze Zahl von 2-7 bedeutet, darstellt, und worin jede der Gruppen R3 und R4 Wasserstoff, Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen,

Alkoxymit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste, Halogenatome oder Gruppen der Formel -O-(CnH2n)-Am, worin Am und die Gruppe der For mel-(CnH2n)-die oben genannten Bedeutungen haben, darstellt, und Ra Wasserstoff, einen oder mehrere Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste oder Halogenatome oder einen, gegebenenfalls ein oder meh- rere Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest darstellt, und mindestens einer der Reste R3,

R4 und R. einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste bedeutet, sowie ihren Salzen.

Der Rest R, kann mit Ausnahme des Arylrestes einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der oben genannten Art bedeuten, wobei diese Substituenten sich in beliebiger Stellung des Phenylkerns befinden können. Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen sind z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-oder tert.-Butylgruppen. Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen sind vor allem Methoxy-, Athoxy-, -n-Propyloxy-,-Isopropyloxy-, n-Butyloxy-oder sek.-But yloxygmppen. Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste Ri und R2 -sind vor allem Alkylreste mit 1-7, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Athyl-, n-Prop- -yl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppen. Als -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste Ri und R2 kann man vor allem Cycloalkylreste mit 3-8 Ringkoh- denstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopent- yl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,

-und als eycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste vor allem Cycloalkyl-niederalkylreste mit 3-8 Ringkohlen- Sstoffatomen, wie Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-CyclopentylÏthyl, Cyolohexylmethyl,, 1-Cyclohexyl äthyl oder Cycloheptylmethyl, erwähnen.

Die tertiäre Aminogruppe Am ist vorzugsweise eine
Dialkylaminogruppe, worin Alkyl 1-7, vor allem 14 -Kohlenstoffatome hat, besonders die Diäthylamino-, Di methylamino-, Methyl-äthylamino-, Di-n-propylamino .

orLer Di-isopropyl-aminogruppe, oder eine N-Cycloalk yl-N-niederalkylaminogruppe, worin Cycloalkyl 3-8, vor allem 5-7 Ringkohlenstoffatome aufweist, und Alkyl vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, wie die N-Cyclopentyl-N-methylaminogruppe, die N-Cyclo- hexyl-N-methylaminogruppe oder die N-Cyclohexyl-N- äthylaminogruppe. Weiter kann die tert. Aminogruppe Am eine Alkylenaminogruppe mit 4-8 Kohlenstoffato men,-eine Azaalkylenamino-gruppe, worin Alkylen 4-6 Kohlenstoffatome besitzt, oder eine Oxaalkylen-oder Thiaalkylenaminogruppe, worin Alkylen vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen.

Zusammen mit dem Stickstoffatom stellt daher eine solche Alkylen-, Azaalkylen-, Oxaalkylen-oder Thiaalkylengruppe z.-B.

-eine Pyrrolidinogruppe, wie Pyrrolidino oder 2-Methyl 'pyrrolidino, eine Piperidinogruppe, wie Piperidino, 2 Methylpiperidino oder 4-Methylpiperidino, oder eine 1, 6-Hexylenamino-oder 1, 7-Heptylenaminogruppe, sowie eine Azaalkylenaminogruppe, wie besonders N Alkyl-oder.

Oxyalkyl-azaalkylenaminogruppe, worin Alkylen 4-6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Piperazino, 4-Methyl-oder-äthylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piper- azino, 3-Aza-1, 6-hexylamino, 3-Aza-3-methyl-1, 6-hexylenamino, 4-Aza-1, 7-heptylenamino, 4-Aza-4-methyl- 1, 7-heptylenamino, oder eine Morpholinogruppe, wie Morpholino oder 3-Methylmorpholino, oder eine Thiamorpholinogruppe, wie Thiamorpholino, dar.

Der Alkylenrest der Formel-(CnH2n)-besitzt vor allem 2-3 Kohlenstoffatome und stellt deshalb vor allem einen 1, 2-Athylen-, 1-Methyl-1, 2-äthylen-, 2- Methyl-1, 2-äthylen-oder 1, 3-Propylenrest dar. Er kann aber auch 1, 3-Butylen, 2, 3-Butylen, 3, 4-Butylen, 1, 4 Butylen, 1, 4-Pentylen, 1, 5-Pentylen, 1, 5-Hexylen, 1, 6 Hexylen oder 1, 7-Heptyl-en darstefidn.

Sofern die Reste R3 und R4 Alkyl-oder Alkoxy- gruppen oder Halogenatome bedeuten, so kommen vor allem die für R, genannten Reste dieser Art in Frage.

Falls R, und/oder R4 einen Rest der Formel -O- (CnH2")-Am bedeutet, so haben darin Am und n besonders die oben hervorgehobenen Bedeutungen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Antifungus-Eigenschaften und können dementsprechend als Heil-oder Desinfektionsmittel verwendet werden. So zeigen sie eine Wirkung gegen Pilze, die oberflächliche Dermatophytosen hervorrufen, wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gaJ2inae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum gypseum, und können damit z. B. bei den entsprechenden Erkrankungen, wie Dermatophytosis, angewendet werden. Sie wirken auch gegen solche Pilze, welche chronische Infektionen der Haut und der darunterliegenden Gewebe verursachen, wie z. B.

Sporotrichium schenkii, oder gegen Pilze, welche tiefer sitzende systemische Mykosen verursachen, wie Candida albicans, Cryptococcus neofonnans, Histoplasma capsula tum, und können dementsprechend angewendet werden.

Die neuen Verbindungen sind auch wirksam gegen Actinomyceten wie Nocardia asteroides, gegen grampositive Bakterien, wie Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, oder gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, und gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, und können entsprechend in der Heilkunst angewendet werden.

Die neuen Verbindungen wirken auch gegen Parasiten, wie z. B. Bandwürmer. Ausserdem zeigen sie gewisse stimulierende und endocrine, z. B. östrogene, Effekte.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin die Gruppen Rt'und R2'Alkylreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, vor allem Methylreste, darstellen und Am'eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylreste 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff- atome aufweisen, darstellt und die Gruppe der Formel einen Alkylenrest mit 2-3, vor allem 2 Koh lenstoffatomen bedeutet, der die Gruppe Am'vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt und worin jede der Gruppen R3'und R4'Was- serstoff, Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vor allem Methylreste, Halogen-, vor allem Chloratome, oder Gruppen der Formel-O-(Cn'H2n')-Am', worin Am' und die Gruppe der Formel -(Cn'H2n')

- die angegebene Bedeutung haben, darstellt und Ró Wasserstoff, ein oder mehrere Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, be -sonders Methylreste, Halogen, besonders Chlor, ein unsubstituierter Phenylrest, ein Alkylphenylrest, worin Alkyl 1-7 Kohlenstoffatome enthält, besonders Methylphenylrest, oder ein Halogen-, besonders Chlorphenyl- rest, ist, wobei mindestens eine der Gruppen Rs', R4' oder R,'einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste darstellt, sowie ihre Salze, vor allem die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Als eine Gruppe von besonders wertvollen Verbindungen können auch die Verbindungen der Formel
EMI2.2
hervorgehoben werden, worin R, Wasserstoff, Alkylmit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeutet und jede der Gruppen Rt'und R2'für Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, Am'eine Dialkylaminogruppe, worin Alkyl 1-7 Kohlenstoffatome enthalt, darstellt, der Buchstabe n'eine Zahl von 2-3 bedeutet und die Gruppe der Formel- (Cn H2n)-die Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, sowie ihre Salze, vor allem die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss werden die oben genannten Verbindungen erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin Rl, Ra und Rs die eingangs gegebene Bedeutung haben und jede der Gruppen R. und R, für Wasserstoff, Alkyl-mit 1-7 Kolllenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste, Halo genatome oder Hydroxylgruppen steht, wobei mindestens eine der Gruppen R3, R, und R, einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel HO- (CnH")-Am, worin Am und die Gruppe der For mel- (C, H2n)

- die oben gegebene Bedeutung haben, wobei letztere Am und-OH durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, in Gegenwart eines disubstituierten Carbonajts umsetzt und aus dem so erhaltenen gemisch- ten KoMensäuroester Kohitsndioxyd altet.

Ein disubstituiertes Carbonat ist z. B. ein Diarylcarbonat, wie Diphenylcarbonat, oder besser ein Dialkylcarbonat, wie Dimethylcarbonat, Äthylmethylcarb- onat, Diäthylcarbonat oder Dibutylcarbonat. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen ungefähr 100 und 210 , vor allem zwischen ungefähr 180 und 200 , wenn erwünscht, in Gegenwart eines Umesroernungskatailysatoms, wie Natrium, Kalium, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumaluminat oder einem Metallalkanolat, wie Natriumäthanolat oder Titaniumbutylat, vorteilhaft in Abwesenheit eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff, durchgef hrt.

Dabei bildet sich zuerst der oben genannte gemischte Kohlen- säureester, welcher dann zersetzt wird.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial ist bekannt oder lässt sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man eine Verbindung der Formel
EMI3.1
worin R,, R2 und Ro die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Phenolverbindung der Formel
EMI3.2
worin Ra und R7 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Lewis-Säure, besonders eines Friedel-Crafts-Reagens, wie Aluminiumchlorid, umsetzen.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Als Salze kommen Säureadditionssalze, z. B. therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.

Essig-, Propion-, Pivalin-, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Ap- felsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure oder organischen Sulfonsäuren, wie Methanoder Athansulfonsäuren, Athan-1, 2-disulfonsäure, 2 Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluol-oder Naphthalin 2-sulfonsäure in Frage. Andere Säureadditionssalze kön- nen auch als Zwischenprodukte verwendbar sein, wie z. B. für die Herstellung von therapeutisch verwendba- ren Säureadditionssalzen oder für die Reinigung der freien Basen oder zu ihrer Identifizierung.

Je nach der Natur der Endprodukte und den Reaktionsbedingungen lassen sich Mono-oder Polysalze erhalten.

Ein entstandenes Salz kann in die freie Base umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem alkalischen Mittel, wie einem MetaUhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, oder einem entsprechenden Bicarbonat oder Ammoniak, oder durch Behandlung mit einem Hydroxylion-Austauscherharz.

Ein erhaltenes Salz, vor allem ein Salz mit einer anorganischen Saure, kann in ein anderes Salz umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Bariumoder Silbersalz, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem das entstehende anorgani- sche Salz unlöslich ist und daher aus der Reaktion entfernt werden kann, oder durch Behandlung mit einem Anion-Austauscher.

Eine freie Base kann in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder mittels eines geeigneten Anion-Austauschers. Ein Salz kann auch in Form eines Hydrates gewonnen werden, oder es kann mit Kristall Lösungsmittel kristallisieren.

N-Oxyde der neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, z. B. durch Behandlung der freien Base mit einem geeigneten Oxy dationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon oder einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Mono- perphthalsäure, Perschwefelsäure und ähnlichen. Die N Oxyde lassen sich gemäss der oben genannten Umsetzung auch in ihre Salze überführen.

Erhaltene Mischungen isomerer Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die einzelnen Isomeren trennen. So kann man Mischungen von Racematen in die einzelnen reinen Racemate auftrennen, und/oder Racemate in die optisch aktiven Formen zerlegen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungsformen des Verfahrens, wobei man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, welche zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen kön- nen in der Form von pharmazeutischen Präparaten für enterale oder parenterale, vor allem aber topicale Applikation gebraucht werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Mischung von 12, 3 g 2-p-Chlorphenyl-2-phydroxyphenyl-propan, 6, 3 g Diäthylcarbonat, 5, 9 g ss-N, N-Diäthylamino-äthanol und 0, 005 g Kaliumcarb onat wird unter Rühren langsam, innert 31/4 Stunden auf 180 erhitzt. Man hält ohne Rühren die Reaktionsmischung 6 Stunden bei 180-185 . Das dabei entstehende Athanol wird laufend entfernt, wobei bis zum Schluss der Reaktion 4, 5 g erhalten werden.

Das Reak tionsprodukt wicd dann im Diäthyläthar aufgenommen, die ätherische Lösung 3 mal mit 2-n. wässriger Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase mittels konzen triertem Ammoniumhydroxyd auf ein pH von unge fähr 8 eingestellt. Man extrahiert mit Diäthyläther, rührt die ätherische Lösung mit Kochsalz, dekantiert, trocknet über Natriumsulfat und gibt eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diäthyläther zu. Das so erhaltene 2-p-Chlorphenyl-2- [p- (ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- propan-hydrochlorid der Formel
EMI3.3
schmilzt nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Aceton bei 185-186 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einem eisgekühlten Grignard-Reagens, hergestellt aus 284 g Methyljodid und 48, 6 g Magnesiumspänen in 550 ml Ather gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 154, 6 g 4-Chloracetophenon in 200 ml Ather. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie dann während 2 Stunden am Riickfluss. Das Reaktionsprodukt wird nun unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad langsam durch Zugabe von 300 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und 300 ml Wasser zersetzt. Dann fügt man 300 ml Ather zu, trennt die organische Phase, wäscht sie und trocknet sie über Natriumsulfat.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rück- stand destilliert. Das 2-p-Chlorphenyl-2-propanol destil- liert bei Kp. 92-96 .

28, 2 g Phenol werden unter Rühren portionenweise mit 6, 7 g Aluminiumchlorid versetzt. Zu der so er haltenen Mischung gibt man unter Rühren und Was serkühlung eine Mischung von 17, 1 g 2-p-Chlorphenyl2-propanol und 9, 4 g Phenol. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, lässt 15 Stunden stehen und erhitzt unter Rühren eine Stunde auf 40-50 . Das Reaktionsprodukt wird unter R hren zu 100 ml 6-n. wässriger Salzsäure hinzugefügt. Die orga- nische Phase wird abgetrennt und das überschüssige Phenol durch Destillation bis zu einer Temperatur von 130 (13 mm Hg) abdestilliert.

Das zurückbleibende O1 wird destilliert, wobei man das 2-p-Chlorphenyl-2-p- oxyphenyl-propan vom F. 72-74 (aus Hexan) erhält.

In analoger Weise können z. B. auch folgende Verbindungen erhalten werden :
2-p-Biphenylyl-2-[p-(¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-phen yll-propan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol bei 120-123 schmilzt ; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Biphenylyl-2-p-oxy- phenyl-propan, Kp. 185-205 /0. 08 mm Hg schmilzt nach Triturien aus Pentan bei 119-120 ; 2-p-Chlorphenyl-2-! [m-chlor-p-(ss-diäthylanuno-äth- oxy)-phenyl]-propan, Kp. 170 /0. 05 mm Hg, das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Chlorphenyl-2-m- chlor-p-oxyphenyl-propan zeigt einen Kp. von 165 170 /0. 15 mm Hg ;

2-p-Chlorphenyl-2- [m-chlor-p-(ss-diäthylamino-äth- oxy)-m'-methyl-phenyl]-propan, dessen Hydrochlorid bei 146-148 schmilzt ; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Chlorphenyl-2-(m-chlor-p-oxy-m'-methylphenyl)-propan, Kp.0,05 125-126¯, wird durch Reaktion von 2-p-Chlorphenyl-2-propanol mit o-Chlor-o'methylphenol in Gegenwart von Aluminiumchlorid und Reinigung über das Benzoat, F. 129-130 erhalten ;
2-p-Chlorphenyl-2-[p-(¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-m,m'dimethylphenyl]-propan, Kp.0,05 171-173¯, Hydrochlorid F. 173-174¯;

das entsprechende Phenol, F. 47-48¯, wird durch Zugabe von 17, 1 g 2-p-Chlorphenyl-2-prop anol, gefolgt von 12, 2 g 2, 6-Xylenol zu einer Mischung von 36, 6 g 2, 6-Xylenol und 6, 7 g Aluminiumchlorid erhalten ;
2-p-Biphenyl-2-[m-chlor-p-(¯-diÏthylamino- Ïthoxy) phenyl]-propan, Kp.0,08 207-210¯; das als Ausgangs stoff verwendete Phenol, Kp.0,05 180-185¯, wird durch
Reaktion von 2, 72 g 2-p-Biphenylyl-2-p-oxy-phenylpropan mit 1, 8 g Sulfurylchlorid und 10 ml Benzol erhalten.

2-[p-(¯-DiÏthylamino- Ïthoxy)-phenyl]-2-p-methylphenyl-propan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisa tion aus Aceton bei 188-189 schmilzt ; das als Aus gangsstoff verwendete Phenol (F. 69-70 nach Kristallisation aus Pentan) wird hergestellt durch Zugabe von
15 g 2-p-Methyl-phenyl-2-propanol zu einer Mischung von 6,7 g Aluminiumchlorid und 19 g Phenol;
2-p-Chlorphenyl-2-[p-(¯-piperidino-Ïthoxy)-phenyl] propan, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einer 5 : 1 : 5-Mischung von Aceton, Athanol und Ather bei 183-185 schmilzt ; 2-[m, p-Bis-(ss-diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-2-p- methyl-phenyl-propan, Kp. 178-180 /0. 05 mm Hg ;

das als Ausgangsmaterial verwendete 2-m, p-Dioxy-phenyl 2-p-methyl-phenyl-propan schmilzt bei 84-85 ; 2-p-Biphenylyl-2 < [m, p-bis- (- diäthylamino-äthoxy)- phenyl]-propan, Kp. 219-223 /0. 05 mm Hg ; das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Biphenylyl-2-m, p-dioxy-phenyl-propan schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Pentan bei 101-102 ;

2-p-Brom-phenyl-2-[p-(ss-piperidino-äthoxy)-phenyl]- propan, das nach Umkristallisieren aus Athanol bei 77-78 , und dessen Hydrochlorid bei 200-201 schmilzt ;
2- [4- (2-N-Methyl-piperazino-äthoxy)-phenyl]-2- phenyl-propan, Kp. 157-180 /0. 01 Hg, dessen Hydro chlorid-monohydratbei 152-154 schmilzt ;
2- (4-Jodphenyl)-2- [4- (2-piperidino-äthoxy)-phenyl]- propan, F. 112-113 ;
2-(4-Bromphenyl)-2-[3-chlor-4-(2-piperidino-Ïth oxy)-phenyl]-propan-hydrochlorid, F. 178-179 ;

2-(2-Chlorphenyl)-2ql4-(2-piperidinoF äthoxy)-phen- yl]-propan-hydrochlorid, F. 173-175 ;
2- (2, 4-Dichlorphenyl)-2- [4- (2-piperidino-äthoxy) phenyl]-propan-hydrochlorid, F. 202-205 ; und 2-(3, 4-Dichlorphenyl)-2- [4- (2-piperidino-äthoxy)- phenyl]-propan-hydrochlorid, F. 188-189 .

Beispiel 2
Eine Suspension von 3, 5 g 2-p-Biphenylyl-2-[p-(ss- diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-propan-hydrochlorid in einer 2-n. wÏssrigen Sodalösung wird mit Essigester geschüttelt. Der Essigesterextrakt wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Destillation des zurückbleibenden Ols ergibt das 2-p-Biphenylyl-2-[p-&commat;-diäthylamino-äth- oxy)-phenyl]-propan vom Kpwo, 217-220 .

Beispiel 3
Eine Lösung von 2, 7 g 2-p-Chlo°phenyl-2-[p-(ss- piperidino-äthoxy)-phenyl]-propan-hydrochlorid in 25 ml Wasser wird mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Die freie Base wird mehrmals mit Ather extrahiert und die vereinigten Extrakte mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und mit 2 ml einer 30%igen wÏssrigen Wasserstoffperoxyd-L¯sung versetzt. Hierauf lässt man die Lösung bei Raumtemperatur 90 Stunden stehen und zersetzt dann den Uber- schuss an Wasserstoffperoxyd durch Zugabe von 0, 05 g eines Palladiumkatalysators (10 /o Palladium auf Kohle).

Nun filtriert man vom Katalysator ab und dampft das farblose Filtrat zur Trockene, wobei das N-Oxyd des
2-p-Chlorphenyl-2-[p-(¯-piperidino-Ïthoxy)-phenyl]propan als farbloses Öl zurückbleibt. Wenn man eine äthanolische Lösung des N-Oxyds mit Pikrinsäure behandelt, so erhält man das Pikrat vom F. 118-120 .

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylalkanverbindungen der Formel EMI4.1 oder ihrer Salze, worin jede der Gruppen R, und R2 einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder cycloalipha- tisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und jede der Gruppen Rs und R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlen- stoffatomen oder Trifluormethylreste, Halogenatome oder Gruppen der Formel-O- (CnH2n)-Am steht, Ra Wasserstoff, einen oder mehrere Alkyl-mit 1-7 Kohlen- stoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste oder Halogenatome,

oder einen ge gebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoff- atomen oder Trifluormethylreste oder Halogenatome substituierten Phenylrest darstellt, Am eine tert. Amino- gruppe darstellt und-(CnH2n)-insgesamt 2-7 Kohlenstoffatome, davon mindestens 2 zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppe Am besitzt, und worin mindestens einer der Reste R3, R4 und RS einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.1 worin jede der Gruppen R,, R2 und R, die oben gegebene Bedeutung haben und jede der Gruppen R.

und R7 für Wasserstoff, Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Trifluormeth ylreste, Halogenatome oder Hydroxylgruppen steht, wo- bei mindestens eine der Gruppen RS, R6 und R7 einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste ist, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel HO- (CnH2")-Am, worin Am und die Gruppe der For mel- (CnH2n)- die oben gegebene Bedeutung haben, wobei letztere Am und-OH durch mindestens 2 Koh lenstoffatome trennt, in Gegenwart eines disubstituter- ten Carbonats umsetzt und aus einem so erhaltenen gemischten Kohlensäureester Kohlendioxyd abspaltet.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dialkylcarbonat als disubstituiertes Carbonat verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 oder Salze davon erhält, worin die Gruppen Round R2'niedere Alkylreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Koh lenstoffatomen, vor allem Methylreste, darstellen und Am'eine Dialkylaminogruppe, in der die Alkylreste 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, darstellt und die Gruppe der Formel-(Cn'H2n')-einen Alkylenrest mit 2-3, vor allem 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die Gruppe Am'vom Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und worin jede der Gruppen R3'und R4'Wasserstoff,

Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vor allem Methylreste, Halogen-, vor allem Chloratome, oder Gruppen der Formel-O-(Cn'H2n')-Am', worin Am' und die Gruppe der Formel-(Cn'H2n')-die angegebene Bedeutung haben, darstellt, und R5'Wasserstoff, ein oder mehrere Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, besonders Methylreste, Halogen-, besonders Chloratome, ein unsubstituierter Phenylrest, ein Alkylphenylrest, worin Alkyl 1-7 Kohlenstoffatome enthält, besonders ein Methylphenylrest, oder ein Halogen-, besonders Chlorphenylrest, ist, wobei mindestens eine der Gruppen Rg', R4'und R5 einen der von Wasserstoff verschiedenen Reste ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel EMI5.3 oder Salze davon erhalten werden, worin Ra Wasserstoff, Alkyl-mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeutet, und jede der Gruppen Rt'und R2'für Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, Am'eine Dialkylamino gruppo darstellt, worin Alkyl 1-7 Kohlenstoffatome enthält, der Buchstabe n'eine Zahl von 2-3 bedeutet und die Gruppe der Formel-(Cn'H2n')-die Amino- gruppe vom Sauerstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass man 2-p-Bi phenylyl-2-[p-(ss-diäthylamino-äthoxy)-phenyl]-propan oder ein Salz davon erhält.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass man 2-p-Chlor phenyl-2- [p- (ss-diäthylamino-äthoxy)-phenyl] Fpropan oder ein Salz davon erhält.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass man 2-p-Chlor- phenyl-2- [m-chlor-p- (a-diäthylamino-äthoxy)-phenyl]- propan oder ein Salz davon erhält.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass man 2-p-Chlor- phenyl-2-[m-chlor-p-(ss-diäthylamino-äthoxy)-m'-methyl- phenyl]-propan oder ein Salz davon erhält.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass man 2-p-Chlorphenyl 2-[p-(ss-diäthylamino-äthoxy)-m, m'-dimethyl-phenyl]- propan oder ein Salz davon erhält.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass-man 2-p-Biphenylyl-2-[m-chlor-p-(¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]propan oder ein Salz davon erhält.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wÏhlt, dass man 2- [p-(ss-Di- athylamino-äthoxy)-phenyl]-2-p-methyl-phenyl-propan oder ein Salz davon erhält.

15. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteranspr che 105,dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wÏhlt, dass man 2-p-Chlor- phenyl-2-[p-(¯-piperidino-Ïthoxy)-phenyl]-propan oder ein Salz davon erhÏlt.

16. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wÏhlt, dass man 2-[m,p-Bis (¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]-2-p-methylphenyl-propan oder ein Salz davon erhält.

17.Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass man 2-p-Bi phenylyl-2- [m,p-bis-(¯-diÏthylamino-Ïthoxy)-phenyl]propan oder ein Salz davon orhält.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von entsprechenden N-Oxyden, dadurch gekennzeichnet,-dass man diese mit einem N-Oxydationsmittel umsetzt.