CH435284A

CH435284A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine

Info

Publication number: CH435284A
Application number: CH239966A
Authority: CH
Inventors: Frederick Cavalla John
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-06-19
Filing date: 1962-06-19
Publication date: 1967-05-15

Description


  



  Procédé de préparation de dérivés de la   pyrrolidine   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    ont la formule suivante, sous forme de base libre :
EMI1.1     
 dans laquelle R représente un radical   alcanoyle    inférieur,
Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, R2 étant de l'hydrogène lorsque Rg est un radical alcoyle et   R3    étant de l'hydrogène lorsque R2 est un radical alcoyle.

   Les composés préférés du point de vue de   l'acti-    vité pharmacologique et de la facilité de   abrication    sont ceux dans lesquels R est un radical acétyle, Ri est un radical   n-propyle,    et   R2    et R3 sont tous deux de   I'hy-      drogène.   



   Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.



  Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte.
Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des   féacti,    alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en médecine, on, peut citer les   chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates,    citrates,   acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléa-    tes, malates, gluconates, ascorbates et   toluènesulfonates.   



  Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique,   c ? est la    forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'isomère   dextrogyre    ou le   racémate. I1    est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.



   Les   pyrrolidines    de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont   capables de, faire    disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques   alcaloidaux.    Contrairement à certaines substances   alca'loïdales    telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les   se) ! s d'addition d'acide sont préférés    lorsqu'une plus grande solubilité dans   l'eau    est désirée.



   Les nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    de formule I sont préparés conformément à l'invention par acylation du groupe hydroxyle d'un composé   hydroxyté    de formule
EMI1.2     
 ou   d'un    sel d'addition. d'acide de celui-ci, avec un acide alcanoïque inférieur ou un dérivé rÚactif de celui-ci, R1,
R2 et R3 ayant la signification indiquée précédemment.



  Parmi les agents acylants utilisables, on peut mentionner les anhydrides et les halogénures des acides   alcanoi-    ques inférieurs, notamment l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, l'anhydride   p. ropionique, le chlorure    de   propionyle    et le bromure de butyryle. Pour les meilleurs résultats, on emploie au moins un équivalent et de préférence un excès de l'agent acylant pour chaque équivalent du composé hydroxylé. L'agent acylant sert en   génie-    raI de solvant pour la réaction, bien que des solvants inertes comme l'éther et le benzène puissent également être employés.

   Si désiré, l'acylation des composés hydroxylés peut être effectuée en présence d'une base, par exemple d'une base organique, comme la triÚthylamine et la pyridine, ou d'une base inorganique comme l'hydrooxyde de sodium. La température à laquelle l'acylation est conduite est avantageusement de   0    à 120  C, bien que la température de   réaction ale soit,    pas particulièrement critique et   qu'elle    puisse avoir une valeur supé  rieure    ou inférieure à l'intervalle indiqué ci-dessus.



   Les pyrrolidines de départ du présent procédé peuvent être préparées de diverses manières. Par exemple, on peut faire   réagir un a-(m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-acé-      tonitrile    avec de l'oxyde d'éthylène, puis réduire l'hydroxynitrile formé avec de l'hydrure de lithium-aluminium pour obtenir   1'hydroxyamine correspondante.   



  Cette hydroxyamine peut être transformée en l'halogÚnoamine par traitement avec du chlorure de thionyle, et   rhalogénoamine    peut être cyclisée par traitement avec un alcali. On obtient   ainsi la 34m-alcoxy-phényl)-3-al-      coyl-pyrrolidine    désirée. On transforme cette dernière en   3-(m-hydroxy-phényl)-3-a. lcoylpyrrol} dine correspon-    dante par scission du groupe   alcoxy    au moyen d'acide bromhydrique, après quoi on   N-méthyIe cette dernière      pyrroUdine    au moyen d'un agent   méthylant,, par    exemple d'un mélange formaldéhyde-acide formique.

   Si l'on rem  place l'oxyde d'ethylène    par de l'oxyde de 1,   2-propylène    dans cette suite de réactions, le produit est la 1, 5-dimÚthyl-3-   (m-hydroxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine    correspondant.



   Une autre méthode de préparation de ces matières de départ consiste   h    traiter un   am-alcoxy-'phényl)-a-al-      coyi-acétonitrile    avec du   1,      2dicMoro-éthylène,    et à   opé-    rer une   cyclisation réductive    du   chloronitrile    ainsi formé, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, ce qui conduit à la 3-   m-alcoxy-phényl)-3-aIcoylpyrrolidine,    que l'on transforme en le N-mÚthyl-m-hydroxy-dÚrivÚ cor  respondant    décrit.



   Une   afutre méthode consiste à    traiter un acide   a- (m-      alcoxy-phényl)-a-alcoyl-succinique    avec de la benzylamine puis à réduire le   succinimide    ainsi formé, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, ce qui fournit la   N-benzyl-pyrrolidine correspondante.    Par hydrogénolyse catalytique du groupe benzyle, cette substance fournit la   3-(m-alcoxy-phényl)-3-alcoyhpyrroliidine,    que l'on traite comme décrit plus haut.



   Le procédé selon l'invention est applicable à des matières de départ racémiques ou dédoublées, optiquement actives. Lorsque des produits   optiquement    actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ   optiquement    actives, soit en partant de. matières   optiquement    inactives dans'le procédé selon l'invention, et en dédoublant   la pyrrolidine    ainsi obtenue par cristallisation. fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide   optiquement    actif.

   Parmi les acides   optiquement    actifs utilisables à cet effet, on peut citer I'acide   d-tar-    trique, l'acide di-benzoyl-d-tartrique, l'acide d-camphre  sulfonique, l'acide d-mandélique, l'acide di-p-toluyl-d-    tartrique et les isomères 1 correspondants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de   préférence effectuées dans un alcool ali-      phatique    inférieur tel que   l'isopropanol    ou   l'éthanol    ab  solu.

   Après la séparation des    sels de la   pyrrolidine    et d'un acide   optiquement    actif, chacun des sels séparés peut   'être    traité séparément par un agent alcalin, par exempleun hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal   alcalino-terreux,    un carbonate de métal alcalin, un   alcoy-    late de mÚtal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former. la base libre des isomères optiques individuels de la   pyrrolidine.   



   Exemple   1       :   
 On ajoute 30 ml d'anhydride acÚtique et   10ml de    pyridine à 8, 1 g de   1-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3-      propyl-pyrrolidine.    On chauffe le   melan. ge à 900 C pen-    dant 2 h, on le concentre et on verse le résidu dans de l'eau. On   alcarinise la soIution,    on   l'extrait à l'éther,    on chasse l'éther de l'extrait par évaporation et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   lemétayl-      3- (m-acétoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. éb. 136-      138a    C/0, 7 mm ; nD =1, 5228.



   Le chlorhydrate de la   1-méthyl-3- (m-acétoxy-phé-      nyl)-3-propyl-pyrrolidine'peut être préparé par traite-    ment d'une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz chlorhydrique, séparation du produit et recristallisation dans un mélange   isopropanol-éther.   



   Le   bromhydrate    de la   1-méthyl-3-(m-acétoxyiphényl)-    3-propyl-pyrrolidine peut Ûtre prÚparÚ par traitement d'une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique. Le citrate peut être préparé en dissolvant la base libre dans de l'isopropanol, en ajoutant un équivalent d'acide citrique dans de   l'isopropanol    et en   évaporant l'isopropanol sous    vide.



   En partant de la   (+)-l-méthyI-34m-hydroxy-phé-      nyl)-3-propyLpyrroIidine    ou de l'isomère lévogyre (-) correspondant dans la préparation ci-dessus, on obtient la   (+)-l-méthyI-3-(m-acétoxy-phényl)-3wpropyl. pyrroli-    dine   (p.      éb.      138-1390 C/l, l mm ;    (a)   24 = + 18, 40)    et l'isomère lévogyre correspondant (p.   éb.      129     C/0, 6 mm ; (a) 20 = -19,2¯), respectivement.



   Exemple 2 :
 On ajoute 30 d'anhydride   propionique    et 10ml de pyridine à 9,   2g    de   1,    2-dimÚthyl-3-   (mehydroxy-phé-      nyl)-3-propyl-pyr. rolidine.    On chauffe ce mélange à   900    C pendant 2 h, on le concentre et on verse le résidu dans de l'eau. On alcalinise la solution, on 1'extrait à   l'éther,    on évapore l'éther de l'extrait et on   distille le résidu sous    pression réduite, obtenant ainsi la   1,    2-dimÚthyl-3-(m-D   pmpionyloxyphényl)-3-pMpyl-pyrroIidine.    



   Exemple 3 :
 On ajoute   30ml d'anhydride acétique    et   10ml de    pyridine à 9, 2 g de 1,   5-diméthyl-34n-hydroxymphényl)-3-      propyl-pyrrolidine.    On chauffe le mélange à 900 C pendant 2 h, on le concentre et on verse le résidu dans de   l'eau.    On alcalinise la   solution, on l'extrait à Féther,    on évapore l'éther de l'extrait et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   1,    5-diméthyl-3- (m  acétoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. b. 132  C/      0,    9 mm ;   n2DO =    1, 5104.

Claims

REVENDICATION Procédé de, préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine de formule : EMI3.1 dans laquelle R est un radical alcanoyle inMérieur, R1 est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et Rs représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, au moins l'un de R2 et R3 étant de l'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on acyle le groupe hydroxyle d'un composé hydroxylé de formule : EMI3.2 ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, par réaction avec un acide alcanoique inférieur ou avec un dérivé réactif de ce dernier.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon da revendication, caractérisé en ce que l'on effectue l'acylation au moyen d'anhydride acétique ou de chlorure d'acétyle comme agent acylant.

2. Procédé selon la revendication, de préparation d'une 1-méthyl-3- (m-acÚtoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on acétyle une lzméthyl-3Xm-hydroxynphényl)-3- propyï-pyrrolidine.

3. Procédé selon la revendication ou la sous-reven diction 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé hydroxylé de départ est optiquement racémique et en ce que l'on sépare le dérivé de pyrrolidine optiquement ra- cémique obtenu en ses isomères optiques par l'intermé- diai. re d'un sa ! d'addition dudit dérivé avec un acide organique optiquement actif.