CH435285A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine - Google Patents

Description

  



   La présente invention a pour objet un procÚdÚ de prÚparation de nouveaux dÚrivÚs de la pyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dÚrivÚs de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
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 dans laquelle   R représente de l'hydrogène ou un radical    alcoyle inférieur ou   alcanoyie    inférieur. Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et   R3    représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, R2 étant de l'hydrogène lorsque R3 est un radical alcoyle et   R3    étant de l'hydrogène lorsque R2 est un radical alcoyle.

   Les composes préférés du point   de vue de l'activitss pharmacologique    et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels   R    est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou acétyle, Ri est un   radical n-propyle    et R2 et Ra sont tous deux de   l'@@@@@@gone.   



   Les   pyrrolidines    de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de'nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.



  Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte.



  Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les sets d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont   pharmaceutiquemcnt    acceptables et utilisables en médecine, on   ipeut citer    les chlorhydrates,   bromhydrates,      iodhydrates,      sueates, citra-    tes,   acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, matéates,    mites,   gktoooiates,    asoorbates et   toluènesuNonates.    Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique.

   En pratique, c'est la   forme racé-    mique qui est   ordinairement'utilisée,    bien que, en général, l'isomère optique lévogyre soit plus actif   que l'iso-    mère dextrogyre ou le   racémate.    Il est entendu que   l'in-    vention s'Útend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non dédoublées.



   Les   pyrrolidines    de   foricmte ci-dessus possèdent    une activité analgésique utile et sont   capables    de   {aire    disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des   analgésiques, atsaloïdaux. Con-    trairement à certaines substances alcaloidales telles que la morphine et la codÚine, elles ne suscitent pas de   toxi-      comanie. Elles peuvent être administrées par voie orale    ou parentérale. Les sels d'addition, d'acide sont   préférés    lorsqu'une plus grande solubilité dans 1'eau est désirée.



   Le   procédé selon t'invention consiste à methyler    le groupe amino d'une   pyrrolidinc    de formule
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Procédé de prÚparation de dérives de   la    pyrrolidine ou   d'un    sel d'addition d'acide de cette dernière, par reaction avec un agent   N-méthylant,    R,   RI,      R2    et   Rs    ayant les significations indiquées précédemment. Cette   méthylation    peut être effectuée au moyen d'un   quelcon-    que agent   N-méthylant    connu, comme, par exemple, les halogénures ou sulfates de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle, le formaldéhyde et le   mélange form-    aldéhyde-acide formique.

   Lorsque l'agent   méthylant    est un halogénure de méthyle, le sulfate de   diméthyle ou    le   p-toluèneswlfonate    de méthyle, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique, qui peut être un hydrocarbure comme te benzène, le toluène et le xylène, un alcool volatil comme le méthanol et   l'isopro-      panol, une cétone    volatile comme l'acétone et la   méthyl-    éthylcétone, ainsi que le   diméthy-Iformamide    et les sol  vants semblables. Les proportions relatives    des matières de départ peuvent être très variables, mais il est préférable que l'agent   méthylant    soit en léger excès.

   La température de réaction   n'est    pas particulièrement critique, les   températures dépassant 15    C et s'élevant jusqu'à 175  C étant, préférées. La réaction est avantageusement conduite à la température de reflux du milieu réactionnel.



  Si désiré, la   méthylation    peut être   effectui6e    au moyen de sulfate de   diméthyle    en solution aqueuse alcaline. Ce mode d'exécution est de préférence employé seulement lorsque R est un groupe alcoyle inférieur.



   Lorsque l'agent méthylant est de formaldéhyde, la réaction est effectuée sur un sel d'acide minéral de la pyrrolidine de départ. La réaction peut être conduite en milieu aqueux ou anhydre. Le formaldéhyde peut être ajouté au   melange féactionnel    comme tel, sous forme d'une solution aqueuse concentrée, ou il peut être créé in situ, par exemple à partir de,   paraforma. Tdehyde.    Pour conduire la réaction en milieu anhydre, on peut simplement mélanger le sel sec d'acide minéral de la pyrrolidine avec du   para, formaldéhyde    et chauffer le mélange sec jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. Le sel d'addition d'acide de la pyrrolidine préféré pour cette méthode de   N < méthylation    est le chlorhydrate.



   Lorsque l'agent   méthylant    est un mélange de formaldéhyde et d'acide formique, la réaction est conduite en milieu aqueux, ! a température est de préférence maintenue entre 70 et 125    C    et ta quantité de mélange   formaldéhyde-aicide    formique est suffisante pour que le mélange serve de solvant pour la réaction. Le rapport entre la quantité de formaldéhyde et la quantité d'acide formique   n'est    pas critique. On emploie normalement environ deux parties d'acide formique par partie de formaldéhyde.

   Le formaldéhyde peut être ajouté au mé
Iange   réactionnel : comme    tel, de préférence sous forme d'une solution aqueuse,   ouP peut être créé in situ,    par exemple à partir de   paraformaldéhyde.   



   Les pyrrolidines non substituées sur l'azote servant de matières de départ dans ce procédé peuvent être préparéos en faisant réagir un   a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-      acétonitrile avec    de l'oxyde d'éthylène, puis en réduisant   l'hydroxynitrile résultant    au moyen d'hydrure de lithiumaluminium pour obtenir   l'hydroxyamine    correspondante.



  Cette dernière peut être transformée en halogÚnoamine par traitement avec du chlorure de thionyle, et   l'halogé-    noamine peut être cyclisée en présence d'un alcali en 3  (m-alcoxy-phényl)-3-aMcoylpyrrolidine désirée.    Si l'oxyde d'éthylène est remplacé par l'oxyde de 1, 2-propylène, le produit résultant est   ! a 5-'méthyl-3- (m-a. Icoxy-phényl)-3-      alcoyl-pyrrolidine.   



   Ces matières de départ peuvent également être préparées par traitement d'un   a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-      ac6tonitrile    avec du 1,   2-dichloroéthylène    et cyclisation   réductive    du   chloronitrile    résultant au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, ce qui   donne la 3- (m-alcoxy-phé-      nyl)-3-alcoyl-pyrrolidine.    Ces matières de départ peuvent encore être   préparées par traitement d'un, acide a-(m-al-      coxy-phényl)-a-succinique    avec de la benzylamine, puis réduction du   succinimide    résultant en   N-benzyl-pyrroli-    dine au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.

   Par hydrogénolyse catalytique du   groupe benzyle,    cette substance donne la   3- (m-alcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine.   



  Cette dernière peut être transformée en   3- (m-hydroxy-      phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine    ou en   3- (m-alcanoyloxy-      phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine correspondante    par scission du groupe   alcoxy    au moyen d'acide bromhydrique, suivie si désiré d'acylation du groupe hydroxyle par un agent d'acylation.



   Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques ou aux formes dédoublées,   optiquement    actives, des matières de départ. Lorsque des produits   optiquement    actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ   optiquement    actives, soit en partant de matières   optiquement    inactives dans le procédé selon l'invention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée   d'un    sel de celle-ci avec un acide optiquement actif.



  Parmi les acides   optiquement    actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide   dibenzoyl-d-tar-    trique, l'acide   d-cam, phrezsulfonique, I'acide dnendéli-    que, l'acide   ! di-p-boluylzdtartrique    et des isomères 1 correspondants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol ou   méthanol    absolu.

   Après   la sEpafation    des sels de la pyrrolidine et d'un acide   optiquement    actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal   alcalino-terreux,    un carbonate de métal alcalin, un   alcoylate    de métal alcalin, l'ammoniac, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.



   Exemple   1 :   
 On ajoute 5 ml d'acide formique à 4, 3 g de   5-méthyl-    3-   (m-méthoxy-phén. yl)-3-propyl-pyrrolidine,    puis on ajoute au mélange 5 ml de formaldéhyde aqueux à 40    /o.   



  On chauffe le mélange réactionnel à 95  C pendant 6 h, on le verse dans 50 ml d'eau et on alcalinise la solution avec du carbonate de potassium aqueux. On extrait le mélange avec trois portions d'éther de 50 ml, on réunit les extraits, on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant   ainsi la l, 5-diméthyl-3- (m-      méthoxy-phényl)-3propyl-pyrrolidine    ;   p.      éb.      114-18 C/    0, 4   mm ; n20    =   1,    5156.



   La   5-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrroli-    dine peut être préparée comme suit : on ajoute goutte à goutte, en agitant, 140, 0 g   d'a-(m-méthoxy-phényl)-valéro-    nitrile à une suspension de 29, 0 g   d'ami-dure de sodium    dans 350 ml d'éther sec. On chauffe à reflux la solution rouge pendant 3 h sous un courant d'azote, on la refroidit, on ajoute 50, 0 g d'oxyde de 1, 2-propylène, et on chauffe le mélange à reflux pendant encore 3 h. On refroidit la solution, on ajoute 100 ml d'eau et on sépare la couche éthérée.

   On lave la couche éthérée avec trois portions d'eau de   100 ml,    on évapore d'éther et on dis tille le   résidu sous pressiom réduite, obtenant    ainsi le 4-cyano-4-   (m-méthoxy-phényl)-haptanol-2 ;,    p.   éb.    143147¯ C/0,7 mm ;   nD    = 1, 5280. On ajoute 100 g de 4  cyano-4-(m-méthoxy-phenyl)-heptanol-2 à une    suspension de 23 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther sec, et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant   t 4    h. On refroidit le mélange et on le traite avec 15 ml d'eau, 15 ml de soude caustique 4 N et finalement avec encore 45   ml    d'eau.

   On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 1 h, on le filtre, on le concentre et on le distille sous pression réduite, obtenant ainsi le 4  amino-méthyl-4-(m-méthoxy-phényl)-heptanol-2    ;   p.    Úb.



     153-1580    C/0, 7   mm ; n= 1,    5310. On sature de gaz chlorhydrique une solution de 70, 0 g de 4-aminométhyl  44m-méthoxy-phényl)-heptanol-2    dans 250 ml de chloroforme, on la refroidit à   00 C    et on la traite avec 66, 0 g de chlorure de   thionyle.    On laisse la température du mélange monter lentement jusqu'à la température ordinaire, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h.



  On concentre le   mélange Téactionnel    sous vide et on ajoute 200   ml d'eau    au produit goudronneux résultant.



  On alcalinise fortement la suspension avec du carbonate de sodium, on la chauffe à   95O    C pendant 2 h et on la refroidit. On extrait le mélange avec trois portions d'éther de 100 ml, on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   5-méthyl-    3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine sous forme d'une huile incolore; p. Úb. 123-126¯ C/0,4 mm; n20D= 1, 5310.



   Exemple 2 :
 On ajoute 2 ml d'acide formique Ó 4,8 g de 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine, puis on ajoute au mélange 5 ml de   formaqdéhyde    aqueux à   40  /o.    On chauffe le   mélange réactionnel à 90     C pendant 6 h, on le verse dans   50ml d'eau    et on alcalinise la solution avec du carbonate de potassium aqueux. On extrait le mélange avec trois portions   d'éther à 50ml,    on réunit les extraits, on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   l-méthyl-3- (m-      méthoxy-phényl)-3-pro, pylpyrrolidine    sous forme d'une huile; p. Úb. 119-121¯ C/1 mm.



   Le chlorhydrate de la   1-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-    3-propyl-pyrrolidine peut être préparé par traitement d'une solution éthérée de la base libre par un excès   d'isopropanol saturé de    gaz chlorhydrique. On recueille le chlorhydrate de   1-méthyl-3-      (m-méthoxy-phényl)-3-      propyl-, pyrrolidine    qui s'est formé et on le   recristarise    dans un   mélange isopropanol-éther ;    p. f.   133-1350 C.   



   Le   bromhydrate    soluble dans l'eau peut être préparé par traitement d'une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique et évaporation du solvant.



   Le citrate peut être préparé en mélangeant une   solu-    tion de la base libre dans de l'alcool   isopropylique avec    une solution d'un équivalent d'acide citrique dans de l'alcool   isopropylique    puis en chassant le solvant sous pression réduite.



   En partant d'une quantité équivalente de 3- (m-hydroxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine dans la prÚparation ci-dessus et en chauffant pendant 3 h, on obtient la 1méthyl-3   (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-. pyrrolidine.   



   La   3-(m-méoxy-phényl)-3-propylipyrrolidine peet    être préparée comme suit : on ajoute 44, 5 g de benzylamine à 81, 6g d'acide   &alpha;-(m-mÚthoxy-phÚny)-&alpha;-propyl-    succinique, on chauffe progressivement le mélange à 190  C et on le maintient à cette température pendant 1 h, apr¯s quoi on distille le produit sous vide pour ob  tenir le N-benzyl-&alpha;-(m-mÚthoxy-phÚnyl)- &alpha;-propyl-succi-    nimide sous forme d'une huile. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 50, 2 g de   N-, benzyl-      &alpha;-(m-mÚthoxy-phÚnyl)- &alpha;-propyl-succinimide    dans 200 ml d'éther sec à une suspension de 10, 0 g d'hydrure de li  thium-aluminium    dans 200 ml d'éther sec.

   On chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 2 h, on le   refroi-    dit et on le traite avec précaution par 30 ml   d'eau.    On filtre le mélange, on le concentre et on le distille sous pression réduite, obtenant ainsi la   l-benzyl-3- (m-mé-      thoxy-phény1)-3npropyl-pyrrolidine    ; p.   éb.      182-1860    C/ 0, 7 mm ;   nid    = 1, 5604.

   On soumet 15, 0 g de   1-benzyl-3-      (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-ipyrroqidine    dans   200 ml      d'éthanol à    une hydrogénation sous 1 atmosphère d'hy  drogène,    en présence de charbon   palladié à 5"/o    comme catalyseur, jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène ait été absorbé. On sépare le catalyseur par. filtration, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi la 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propylpyrrolidine ; p.   éb.      125-129     C/0, 8 mm ;   nid      =    1, 5388.



   Exemple 3 :
 On ajoute 4, 3 g d'iodure de méthyle à um mélange de 9, 8 g de 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et de   12 g    de carbonate de potassium dans 50 ml de di  méthylformamide.    On chauffe légèrement le mélange sous agitation pendant 5 h, on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait la solution résultante trois fois à   l'éther,    on réunit les extraits éthérés et on évapore   l'éther.    Par   distillation,    du résidu sous pression réduite, on   obtient    la 1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propylpyrrolidine ; p.   eb.      119-1210C/lmm.   



   L'iodure de méthyle peut être remplacé par le sulfate de diméthyle comme agent d'alcoylation. On obtient le même produit, à   savoir la l-méthyl-34m-méthoxyphé-      nyl)-3-propyl-pyrroElidine.   



   La 3- (m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine peut être préparée comme suit : on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de   20, 0 g    de   2- (2'-chloro-éthyl)-2-      (m-méthoxy-phényl)-valéronitrile dans 100 ml d'éther    sec à une suspension de 5, 0 g d'hydrure de   lithium-aTumi-    nium dans 100   ml    d'éther sec. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le refroidit et on le traite par 30 mi   d'eau.    On filtre le mélange, on le concentre et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la 3-   (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    ; p.   éb.   



     125-129     C/0,   8 mm ; nD    = 1, 5388.



   Exemple 4 :
 On mélange une solution de   5,    0 g de   1-^méthy1-3-(m-      méthoxy-phényl)-3-prolpyl-pyrrolidine    non dédoublée dans   70ml d'isopropanol    chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70ml   l'isopropanol    chaud.

   Après refroidissement, on obtient le   (-)-di-p-toluyl-L      (+)    tartrate de   (-)-17méthyl-3-(m-      méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrroTidine    ; p. f.   134  C    après deux   recristallisations dans l'isoprapanol    ;

     (a)      21, 5      -90O.    On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate   optiquement    actif avec du   NaOH    aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25   ml.    On sèche les extraits   éthérés-réunis,    on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   (-)-1-    méthyl-3-   (m-méthoxysphényl)-3-propylqpyrtrolidine dési-      rée, Ip. éb. 1200 C/1    mm   ; (a) D 5 =-19, 8 .   



   On évapore à   sec les eaux-mères isopropanoliques de    la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'ea et on alcalinise la solution avec du   NaOH    aqueux. On extrait la solution   à l'éther,    on Úvapore l'extrait ÚthÚrÚ et on dissout l'huile Tésiduelle dans de   risopropanol.    On ajoute de l'acide   (+)-di-p-to-    luyl-D (-) tartrique dans de   l'isopropanol,    on recueille le (+)-di-p-toluyl-D(-)-tartrate de la (+)-1-mÚthyl-3-(mmÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol; p.f. 134¯ C ; (a)   n      = + 89, 7 .

   La transformation en base libre, comme    décrit ci-dessus pour isomère lévogyre, donne la   (+)-1-      méthyI-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    ;   p.    éb.



  120¯C/0, 9   mm ; (a) 26 = + 16, 50.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la 1-méthyl-pyrrolidine de formule EMI4.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un Iradical alcoyle inférieur ou alcanoyle infÚrieur, R1 est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et Rg et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, au moins l'un de R2 et R3 étant de l'hydrogène, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on méthyle le groupe amino d'une pyrrolidine de formule EMI4.2 ou un sel d'addition de celle-ci, par réaction avec un agent N-méthylant.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. ProcÚdÚ selon la revendication, pour la prépara- tion d'une 1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyr rolidine et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3-(m-méthoxyzphényl)-3-yo- pyl-pyrrolidine ou un sel d'addition d'acide de celle-ci avec un agent N-méthylant.

   2. Procédé selon la revendication, pour la préparation d'une 1-mÚthyl-3-(m-hydroxy-phÚnyl)-3-propyl-pyr rolidine et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en, ce que l'on fait rÚagir une 3-(m-hydroxy-phÚnyl)-3-pro pyl-pyrrolidine ou un sel d'addition d'acide de celle-ci avec un agent N-méthylant.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent N-méthylant est un mélange acide formique- formaldéhyde.

   4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent N-méthylant est un halogénure de méthyle ou le sulfate de diméthyle.

   5. Procédé selon la revendication ou l'une des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce que la pyrrolidine de départ est optiquement racémique et en ce que l'on sépare le dérivé de l-méthylkpyrrolidine opti- quement racémique en ses isomères optiques par l'inter médiaire d'un sel d'addition d'acide de ces derniers avec un acide organique optiquement actif.