CH435280A

CH435280A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine

Info

Publication number: CH435280A
Application number: CH239566A
Authority: CH
Inventors: Frederick Cavalla John
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1962-06-19
Filing date: 1962-06-19
Publication date: 1967-05-15

Description


  



  Procédé de préparation de dérivés de la   pyrrolidine   
 La présente invention   a-pour objet un. procède de    préparation de nouveaux   dédvés de la pyrrolidine et    de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    ont la formule suivante, sous forme de base libre
EMI1.1     
 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou   albanoyie    inférieur, Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de   cambon, e, et R2 repré-    sente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2   alto-    mes de carbone :

   Les composés préférés du point de vue de   l'activi. té pharmacologique    et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou acétyle,   R,    est un radical n-propyle et R2 est de l'hydrogène.



   Les pyrrolidines de formule ci-dessus à   l'état    de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée   dans un sol-    vant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.

   Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles   pyrrolidines    qui sont   pharmaceutiquement acceptables    et utilisables en médecine, on peut citer les   chlorhydrates, bromhydrates,    iodhydrates, suafates, citrates, acétates, tartrates. benzoates,   sulfamates, maléates, malates, gluconates,      ascorbates    et   toluènesulfonates.    Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est   la'forme racémique qui    est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isom¯re optique lÚvogyre soit plus actif   que l'isomère dextrogyre ou le racé-    mate.

   Il est entendu que l'invention   s'étend    aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non. résolues.



   Les   pyrrdlidines    de formule   ci-dessus. possèdent une    activité analgésique utile et sont   capables de'Eaire dis-    paraître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des   analgésiques aSoidaux. Contrai-    rement à certaines substances alcalo¯dales telles que la morphine et la codéine, eles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition'd'acide sont   préfères    lorsqu'une plus grande solubilité dans   l'eau    est désirée.



   Conformément à l'invention, les dérivés   de la pyrro-    ] idine de   fo. rmule ci-dessus sont Ipndparós Epar cycAisation      rêductive d'un aminonitrile de formule :   
EMI1.2     
 ou   d'un      se (1 d'addition d'acide    de celui-ci. R3 représente de l'hydrog¯ne ou un groupe benzyle ou benzyle   substi-    tué et R, Ri et R2 ont la   signification indiquée précé-    demment. La cyclisation   réductive    est effectuée au moyen d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'hydrogénation Parmi les catalyseurs d'hydrogénation utilisables, on peut citer l'oxyde de) palladium, le charbon   ipalladié,    le nickel de Raney, le cobalt de Raney et le charbon rhodié.

   La réduction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte tel que le   métha-    nol,   l'méthanol    et d'autres solvants d'hydrogénation courants comme le   tétrahydroùranne    et le dioxane. La température du milieu et la pression de l'hydrogène peuvent être très variables et dépendent de la réactivité du catalyseur d'hydrogénation et de la nature de la matière de départ. Par exemple, dans le cas d'un catalyseur au palladium, la réduction est de préférence conduite on milieu acide pour éviter le risque d'empoisonnement du catalyseur, mais n'importe quel   aminonitrile    de formule ci-dessus peut être employé.

   Lorsque le catalyseur est le nickel de Raney, le cobalt de Raney ou un catalyseur au rhodium, il convient de conduire la réduction en milieu neutre ou basique et   R3    doit être de l'hydrogène dans la matière de départ. Avec les catalyseurs au palladium et au rhodium, la pression d'hydrogène est de préférence de 1 à 6 atm et la température est de   préfé-    rence de 30 à 750 C alors que, avec le nickel de Raney et le cobalt de   Raney, la pression d'hydrogène    est de préférence de   100 atm    ou davantage et la température est de préférence de 75 à   100  C. L'aminonitrile de    départ peut être sous forme de sel d'addition d'acide    lorsque la. réduction est effectuée en milieu acide.

   Dans s    ce cas, la   pyrrolidine finale est présente    dans le mélange réactionnel sous forme de sel d'addition d'acide et peut être isolée sous cette forme ou sous forme de base libre.



   Les   aminonitriles    de départ peuvent être préparés en faisant réagir un   (m-RO-phényl)-Rl-acétonitrile avec    de   l'amidure    de sodium pour le transformer en dérivé sodé correspondant, puis en faisant réagir ce dernier avec le chlorure de   P- (R4-méthylamino)-p-R3-éthyle.   



   Le procédé selon l'invention est applicable aux matières de départ racémiques ou aux matières de départ   dédoublées, optiquement    actives. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières   de-depart    optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon l'invention, et en résolvant la pyr  rolidine    ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un   acide optiquement actif.    Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut   citer.

   l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyl-d-tartri-    que, l'acide d-camphre-sulfonique, l'acide d-mendÚlique, l'acide   di-p-toluyl-d-tartrique    et les isomères 1   correspon-    dants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol ou   l'éthanol    absolu.

   Après la séparation des sels de la   pyrrolidine    et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal   alcalino-terreux,    un carbonate de métal alcalin, un   aIcoylate    de métal alcalin,   l'ammonia-    que, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la   pyrrolidine.   



   Exemple 1 :
 On dissout 75 g   d'aXm-méthoxy-phényl)-a4, B-benzyl-    méthylamino-éthyl)-valéronitrile dans 600 ml d'méthanol et on ajoute 46 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à la solution 5 g de charbon   pallÅatdié à 10  /o    et on secoue le mélange sous 3 atm d'hydrogène à 50  C jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit achevée. On élimine le catalyseur paf filtration, on concentre le filtrat au bain-marie et on ajoute de l'eau au résidu. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait à l'éther et on s¯che l'extrait ÚthÚrÚ.

   Par Úvaportion de l'éther suivie de distillation du résidu sous vide, on   obtient la 1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-      propyl-pyrrolidine    désirée ; p.   éb.      117-124     C/0, 7    mm.   



   On peut préparer le chlorhydrate de la l-méthyl-3  (m-méthoxyphényl)-3-propylipyrrolidine    en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès   d'isopro-    pan saturé de gaz chlorhydrique. On recueille le   chlor-    hydrate de   1-methyl-3- (m-methoxy-, phenyl)-3 prapyl-      pyrrolidine    qui   s'est    formé et on le recristallise dans un mélange   isopropanol-éther    ; p.   f.      133-135     C.



   On peut préparer le bromhydrate soluble dans l'eau en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique et en évaporant le solvant.



   On peut préparer le citrate en mélangeant une solution de la base libre dans de l'alcool   isopropyliquc    avec une solution d'un équivalent d'acide citrique dans de l'alcool isopropylique et en chassant le solvant sous pression réduite.



   Si désiré, on peut partir d'une quantité équivalente d'a-   (m-méthoxy-phényl)-a-(j, Beéthylamino-éthyl)-      valéronitrile    dans la préparation ci-dessus.



   L'a-   (m-méthoxy-fphényl)-a- (0-benzylméthylamino-      éthyl)-valéronitrile    de départ peut être préparé comme suit : on ajoute 56,   7 g d' &alpha;-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-valÚro-    nitrile dans 200 ml de benzène à 11,   7g d'amidure    de sodium dans 100   ml    de benzène, en agitant, et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h tout en faisant passer un courant d'azote dans la solution. On ajoute une solution de chlorure de   P-benzylméthylamino-éthyle    (préparée. par neutralisation de   55 g    du chlorhydrate) dans 300 ml de benzène au mélange contenant le dérivé sodé du   valéronitrile    et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 4 h.

   On verse le mélange réactionnel dans un excès d'acide chlorhydrique dilué, on abandonne la couche benzénique et on alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de sodium. On extrait la solution à   l'éther,    on distille l'éther et on   utilise l'a- (m-      méthoxy-phényl)-u- (ss-benzylméthylÅaminoéthyl)-valéro-    nitrile résiduel sans autre   purification. L'a-(m-méthoxy-      phényl)-a-      (, 5-méthylaminoéthyl)-valéronitrile    peut être préparé en remplaçant le chlorure de ¯-benzylmÚthyl  amino-éthyle par une quantité équivalente de    chlorure de   5-méthylamino-éthyle    dans la préparation ci-dessus.



   Exemple 2 :
 On mélange une solution de   5,    0 g de   1-méthyl-3-(m-      méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    non résolue dans   70ml d'isopropanol    chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide   (-)-di-p-toluyl-L      (+)    tartrique dans   70ml    d'iso  propanol    chaud.

   Après refroidissement, on obtient le   (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de (-)-l-méthyl-3- (m-      méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine,    p. f.   134  C après    deux recristallisations dans   l'isopropanol    ;   (a)      21, 5      -90 .    On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du   NaOH    aqueux et on extrait t la solution avec quatre portions d'Úther de 25ml. On s¯che les extraits ÚthÚrÚs rÚunis, on distille l'Úther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ;   p.      éb.      120 C/lmm ;    (a) D21,5 = -19,8¯.



   On évapore à sec les eaux-mères   isopropanoliques    de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de   d'eau    et on   alcalinise la solu-    tion avec du   NaOH    aqueux. On extrait la solution à l'Úther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de   l'isapropanol. On ajoute    de l'acide (+)-di-p-toluyl-D (-) tartrique dans de l'isopropano1, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D-(-) tartrate de la (+)-1  méthyl-3- (m-uéthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine    et on le purifie par recristallisation dans de   l'isopropanol    ; p. f.



     1340    C ; (a) D26 = + 89,7¯. La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour   17isomère    lévogyre, donne la (+)-l-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl  pyrrodidine    ; p.   éb.    120¯ C/0,9 mm; (a)   ==+16, 5 .

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrol'idine de formule EMI3.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyie inférieur ou alcanoyle inférieur, Ri est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et R2 est de l'hydrogène ou un, radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, et de leurs sets d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on cyclise un aminonitrile de formule : EMI3.2 dans laquelle Rs est de l'hydrogène ou un radical ben zyle ou benzyle substitué, ou un sel d'addition d'acide dudit aminonitrile, par Téduction au moyen d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

SOUS REVENDICATIONS 1. Procédé selon Ïa fevcndication, caractérisé en ce que l'on utilise un catalyseur d'hydrogénation au palla- dium et en ce que l'on effectue la réduction en milieu acide.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que Rg est de l'hydrogène, en ce qu'on utilise comme catalyseur d'hydrogénation un catalyseur au rhodium, du nickel de Raney ou du cobalt de Raney, et en ce qu'on effectue la réduction en milieu neutre ou basique.

3. Procédé selon la revendication, pour la prépara- tion d'une 1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyr rolidine, caractérisé en ce que l'o cycEse l'aXm-métho- oxy-phényl)-a- (ss-benzylméthylaminoéthyl)-vatléronitrile ou l' α-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-α-(¯-mÚthylaminoÚthyl)-valÚ- ronitrile.

4. Procédé selon la revendication ou lune des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce que l'amino- nitrile de départ est optiquement racémique et en ce que l'on sépare le dérivé de pyrrolidine optiquement ra- cémique obtenu en ses isomères optiques par l'intermé diaire d'un sel d'addition dudit dérivé avec un acide organique optiquement actif.