CH436307A

CH436307A - Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine

Info

Publication number: CH436307A
Application number: CH1189666A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Hunziker; Martin Kuenzle Franz
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1963-06-14
Publication date: 1967-05-31

Description


  Verfahren zur Herstellung     6-basisch    substituierter     Morphanthridine       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung     6-basisch    substituierter     Morphanthridine    der Formel:  
EMI0001.0005     
    sowie von     Säureadditionssalzen    davon.

   In Formel I  bedeutet R eine     Alkylengruppe    mit vorzugsweise höch  stens 5     C-Atomen,        R,    ist Wasserstoff     oder        Alkyl,    und       R2    und     Ra    sind gleich oder verschieden und stellen  Wasserstoff,     Alkyl    oder gemeinsam eine     Äthylengruppe     dar, in welch letzterem Falle     R1    neben den genannten  Bedeutungen auch die Bedeutung von     Hydroxyalkyl     oder     Alkoxyalkyl    haben kann.

   R4 und     R5    sind gleich  oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Halo  gen. Vorzugsweise ist der basische     Substituent    in     6-          Stellung    eine     4-Methyl-l-piperazinyl-Gruppe.    Allfällige       Substituenten    in den     Benzolkernen    befinden sich vor  zugsweise in 3-     oder        8-Stellung.     



  Verbindungen gemäss Formel I werden erfindungs  gemäss erhalten, indem man Amine der Formel:  
EMI0001.0028     
    worin R4 und     R5    die angegebene Bedeutung haben,  oder in der     Aminogruppe    niedrig     monoalkylierte    Deri  vate davon mit reaktionsfähigen Estern von     Alkoholen     -der Formeln:

    
EMI0001.0033     
    worin R,     R1,    R2 und R3 die oben     genannte    Bedeutung  haben, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender oder  unter     gleichzeitiger    Einwirkung eines basischen     Kataly-          sators    oder     Metallisierungsmittels    wie     Natriumamid,          Lithiumamid,        Natriumhydrid,        Butyllithium,        Phenyl-          natrium,        Natriumäthylat    oder     Kalium-t-butylat,

      und  wobei     die    Reaktionsprodukte in Form der freien Basen  oder von     Säureadditionssalzen    gewonnen werden. Als  Ester kommen insbesondere .solche von Halogenwasser  stoffsäure,     Sulfonsäure    oder Kohlensäure in Betracht.      Die benötigten Amine     (II)    und deren niedrig     mono-          alkylierte    Derivate kann man durch Einwirkung von    Ammoniak     bzw.    niedrigem     Alkylamin    auf     Nitrilium-          bzw.        Imoniumkationen    der Formeln:  
EMI0002.0009     
    enthaltende Reaktionsgemische erhalten.  



  Die     Nitrilium-    bzw.     Imoniumkationen    der For  meln IV können als     Dissoziationsprodukte    von Ver  bindungen der Formel:  
EMI0002.0013     
    aufgefasst werden, worin     R4    und R5 die oben angegebene  Bedeutung haben und X ein Halogenatom, die     Sulfhy-          drylgruppe    oder eine gegebenenfalls aktivierte     Alkoxy-          oder        Alkylthiogruppe,    z. B. eine     p-Nitrobenzylthio-          gruppe,    darstellt. Derartige Verbindungen (V) erhält  man z.

   B. durch     Überführung    von     Laetamen    der  Formel:  
EMI0002.0024     
    worin R4 und     R5    die oben genannten Bedeutungen  haben, in die     Thiolactame,        gewünschtenfalls    unter nach  folgender     Alkylierung    der letzteren, oder durch Um-    setzen der     Lactame        (VI)    mit einem     Halogenierungs-          mittel,    wie     Phosphoroxychlorid    oder     Phosphorpenta-          chlorid,

      vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen  von     Dimethylanilin    oder     Dimethylformamid.    Die     Lac-          tame        (VI)    sind ihrerseits z. B. durch     Ringschluss    ent  sprechender     o-Isocyanatodiphenylmethane    mit Alu  miniumchlorid     erhältlich.     



  Die in der     beschriebenen    Weise erhaltenen Basen  sind in den meisten     Fällen        kristallisierbar,    sonst im  Hochvakuum     unzersetzt    destillierbar, und bilden mit  anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise  Salzsäure,     Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure, Sal  petersäure, Phosphorsäure, Essigsäure,     Oxalsäure,    Wein  säure,     Toluolsülfonsäure    und dergleichen, in Wasser  beständige Additionssalze, in welcher Form die Pro  dukte ebenfalls verwendet werden können.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  und ihre     Säureadditionssalze    sind neue Verbindungen,  die als     Wirkstoffe    in Arzneimitteln oder als Zwischen  produkte zur Herstellung von solchen Verwendung fin  den. Insbesondere fallen die Produkte als     Neurople-          gika,        Neuroleptika    und Analgetika in Betracht. Einzelne  davon     eignen    sich zur Behandlung psychotischer Zu  stände.

   Diese Wirksamkeit     äussert    sich     pharmakologisch     in starker     Motilitätsdämpfung    bei Mäusen, die mit     kata-          leptischer    Wirkung     einhergehen    kann. Die     Motilitäts-          dämpfung    wird durch Messung der     Laufaktivität    nach  der Methode von     Caviezel    und     Baillod        [Pharm.    Acta       Helv.    33, 469 (1958)] erfasst.

   Die Laufaktivität einiger       erfindungsgemässer        Produkte    sowie deren Toxizität wer  den in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden  Zahlen für     Chlorpromazin    verglichen.  
EMI0002.0073     
  
    <I><U>Tabelle <SEP> 1</U></I>
<tb>  Toxizität <SEP> Maus <SEP> Laufaktivität <SEP> Maus
<tb>  Wirkstoff <SEP> LD5o <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ED5o <SEP> mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o.
<tb>  Chlorpromazin <SEP> 135 <SEP> 3,5
<tb>  6-(4 <SEP> Methyl-l-piperazinyl)  morphanthridin <SEP> 415 <SEP> 1,7
<tb>  3-Chlor-6-(4-methyl-1 <SEP> piperazinyl)  morphanthridin <SEP> 530 <SEP> 4,6
<tb>  8-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)  morphanthridin <SEP> 180 <SEP> 0,18       <I>Beispiel 1</I>  10,3 g     6-Amino-morphanthridin    werden mit 4,0 g  pulverisiertem     Natriumamid    in 100 ml absolutem     Dioxan     1 Stunde unter     Rückfluss    gekocht.

   Unter fortgesetztem       Rückfluss    wird     innert    30 Minuten eine Lösung von 8,0 g       Methyl-bis-f-chloräthylamin    in 25 ml absolutem     Dioxan          zugetropft.    Nach weiteren 15 Stunden     Rückfhiss        wird     im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand  zwischen Äther und Wasser verteilt. Nach     zweimaligem     Waschen der     Atherphase    mit Wasser werden die ba-         sischen        Anteile    durch erschöpfende     Extraktion    mit ver  dünnter Essigsäure abgetrennt.

   Der essigsaure Auszug  wird mit     Ammoniakwasser    versetzt und dann mit Äther  extrahiert. Die ätherische Lösung wird     mit    Wasser  gewaschen, über Natriumsulfat     getrocknet,    durch Ton  erde     filtriert    und eingedampft. Der Rückstand wird aus       Äther/Petroläther    zur Kristallisation gebracht und aus       Aceton/Petroläther    umkristallisiert. Man     erhält    7,1 g  (49 % der Theorie)     6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-morphan-          thridin    vom     Schmelzpunkt    137,5-138,5  C.

        In analoger Weise wie     im        vorerwähnten    Beispiel       erhält    man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in  der nachfolgenden     Tabelle        II    genannten Produkte. Darin  haben R,     R1,        R2,        R8,    R4 und     R5    die früher angegebene    Bedeutung.

   In der rechten Kolonne bedeutet     Ae    Aceton,  Ä Äther,     Ch    Chloroform,     Me    Methanol und     Pe        Petrol-          äther.     
EMI0003.0016     
  
    <I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb>  Beispiel <SEP> -N <SEP> N-R, <SEP> R4, <SEP> R5 <SEP> Physikalische <SEP> Konstanten
<tb>  <B>R3..... <SEP> R2</B>
<tb>  2 <SEP> -NH-(CH2)2-N(CHa)2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 92-94  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Pe)
<tb>  3 <SEP> N <SEP> N-CH3 <SEP> 8-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 135-137  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> A/Pe)
<tb>  4 <SEP> N <SEP> N-CH3 <SEP> 3-CI <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base:

   <SEP> 202-204  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ch/Pe)
<tb>  5 <SEP> N <SEP> N-CH3 <SEP> 2-C1 <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 163-164,5  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ä/Pe)
<tb>  6 <SEP> NH-(CH2)a-N(CH3)2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 110-111  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ä/Pe)
<tb>  7 <SEP> N <SEP> N-(CH2)2-OH <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 143-145  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Pe)
<tb>  8 <SEP> -N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)2 <SEP> H <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 155-160  <SEP> C/0,05 <SEP> Torr.
<tb>  Smp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorides: <SEP> <B>223-2251</B> <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ä)
<tb>  9 <SEP> -N <SEP> <B>--\</B> <SEP> NH <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 110-1l1  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ä)
<tb>  10 <SEP> -NH-(CH2)2-NH2 <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> 122-125  <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Essigester/Ä)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine der Formel: EMI0003.0020 worin R eine Alkylengruppe bedeutet, R, Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl oder gemeinsam eine Äthy- lengruppe darstellen,

in welch letzterem Fall R1 neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von Hydroxyalkyl und Alkoxyalkyl haben kann, und R4 und R5 gleich oder verschieden .sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel:

EMI0003.0038 worin R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, oder in der Aminogruppe niedrig monoalkylierte Derivate davon mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formeln: EMI0003.0046 worin R, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen ge wonnen werden.