CH436306A

CH436306A - Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine

Info

Publication number: CH436306A
Application number: CH1189566A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Hunziker; Martin Kuenzle Franz
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1963-06-14
Publication date: 1967-05-31

Description


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 Verfahren    zur   Herstellung    6-basisch   substituierter    Morphanthridine   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung    6-basisch   substituierter    Morphanthridine   der Formel: 
 EMI1.6 
 sowie von    Säureadditionssalzen   davon.

   In Formel 1 bedeutet R eine    Alkylengruppe   mit vorzugsweise höchstens 5    C-Atomen,      R,   ist Wasserstoff oder    Alkyl,   und    R,2   und    R,3   sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff,    Alkyl   oder gemeinsam .eine    Äthylengruppe   dar, in welch letzterem Falle    R1   neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von    Hydroxyalkyl   oder    Alkoxyalkyl   haben kann.    R4   und R;,    sind   gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder Halogen.

   Vorzugsweise ist der basische    Substituent   in 6Stellung eine    4-Methyl-l-piperazinyl-Gruppe.   Allfällige    Substituenten   in den    Benzolkernen   befinden sich vorzugsweise in 3- oder    8-Stellung.   



  Verbindungen gemäss Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man    Säureamide   oder    Thio-      amid,e   der Formel: 
 EMI1.29 
 worin R,    R1,   R2,    R3,   R4 und    R5   die oben genannte Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, durch    sntramolekulare   Kondensation zum    Ringsehluss   bringt, wobei    die      Reaktionsprodukte      .in.   Form der freien Basen oder von    Säureadditionssalzen   gewonnen werden.

   Eine rein thermische Kondensation 

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 gelingt bei den    Säureamiden,   die ihrerseits zum Beispiel durch Reduktion entsprechender    Nitroverbindungen   zugänglich sind, in der Regel nicht, eher dagegen bei den    Thioamiden,   die man zum Beispiel durch Behandeln der    Säureamide   mit    Phosphorpentasulfid   erhält und vor der nachfolgenden    Kondensation   nicht zu isolieren braucht. Insbesondere bei den    Säureamiden   ist es zweckmässig, in Gegenwart von    Kondensationsmitteln,   wie    Phosphorpentachlorid,      Phosphoroxychlorsd,      Phosgen,   Polyphosphorsäure und dergleichen, zu arbeiten.

   Es ist anzunehmen, dass der    Ringschluss   dabei zum Teil über Zwischenstufen, wie    Imidchloride,      Amidchloride,      Imido-      phosphate,      Amidophosphate   oder salzartige Derivate davon, die in der Regel nicht fassbar sind, verläuft.    Die   Kondensation der    Thioamide   kann durch Gegenwart von Quecksilbersalzen oder durch intermediäre Bildung von gegebenenfalls aktivierten    Imidothioäthern   begünstigt werden.

   Erwärmen und gegebenenfalls Benützung eines    inerten   Verdünnungsmittels sind angezeigt, beim Arbeiten mit    Phosphoroxychlorid   und    Phos-      phorpentachlorid   auch Zusatz katalytischer Mengen von    Dimethylformamid   oder    Dimethylanilin.   



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen    kristallisierbar,   sonst im Hochvakuum    unzersetzt   destillierbar, und bilden mit    anorganischen   und organischen Säuren, beispielsweise    Salzsäure,      Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure,    Oxalsäure,   Weinsäure,    Toluolsulfonsäure   und dergleichen, in Wasser    beständige      Additionssalze,   in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.

   Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre    Säureadditionssalze   sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe    in   Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur    Herstellung   von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als    Neurople-      gika,      Neuroleptika   und    Analgetika   in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur    Behandlung   psychotischer Zustände. Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch .in starker    Motilitätsdämpfung   bei Mäusen, die mit    kataleptischer   Wirkung einhergehen kann.

   Die Motilitätsdämpfung wird durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von    Cavsezel   und    Baillod      [Pharm.   Acta    Helv.   33, 469 (1958)] erfasst. Die    Laufakbivitätss-      werte   einiger erfindungsgemässer Produkte .sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle 1 mit den entsprechenden Zahlen für    Chlorpromazin   verglichen. 
 EMI2.53 
 
<tb> Tabelle <SEP> 1
<tb> Wirkstoff <SEP> Toxizität <SEP> Maus <SEP> Laufaktivität <SEP> Maus
<tb> LD5o <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ED5o <SEP> mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o.
<tb> Chlorpromazin <SEP> 135 <SEP> 3,5
<tb> 6-(4 <SEP> Methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 415 <SEP> 1,7
<tb> 3-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 530 <SEP> 4,6
<tb> 8-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 180 <SEP> 0,18 
 Beispiel 1 16,6 g    2-Amino-diphenylmethan-2'-thiocarbonsäure-      (4-methyl)-piperazid   werden mit 17,0 g fein pulverisiertem    Mercuriacetat   in 200    ml      Xylol   24 Stunden unter    Rückfluss   gekocht. Nach Filtrieren des    Reaktionsgemi-      sches      wird   die im Filtrat enthaltene starke Base durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure extrahiert.

   Die aus den essigsauren Extrakten mit Ammoniak    freigelegte   Base wird in Äther aufgenommen. Der dreimal mit Wasser gewaschene und über    Natriumsulfat   getrocknete ätherische Auszug wird eingeengt und über Aluminium- Oxyd filtriert. Das zur Trockne eingeengte    Filtrat   lässt sich aus    Petroläther      kristallisieren.   Man erhält 8,7 g    6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-morphanthridin   vom Schmelzpunkt 138-138,5  C. 



  In analoger Weise wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden    Tabelle      1I   genannten Produkte. Darin haben R,    Rt,      R2,      R3,      R4   und    R5   die früher angegebene Bedeutung.

   In der rechten Kolonne bedeutet    Ac   Aceton. Ä Äther,    Ch   Chloroform,    Me   Methanol und    Pe      Petroläther.   
 EMI2.81 
 Tabelle 1I Beispiel N N-RI R4, R5 Physikalische Konstanten R3._.__ R3 2 NH-(CH2)2-N(CH3)2 H Smp. der Base: 92-94  C (aus Pe) 3 N N-CH3 8-C1 Smp. der Base: 135-137  C (aus Ä/Pe) 4 N -CH3 3-C1 Smp. der Base: 202-204  C :(aus Ch/Pe) 5 N -CH3 2-C1 Smp. der Base: 163-164,5  C (aus Ä/Pe) 6 NH-(CH2)3 N(CH3)2 H Smp. der Base: 110-111   C (aus Ä/Pe) 

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 EMI3.1 
 Tabelle 11 (Fortsetzung) 7 N N-(CH2)2-OH H Smp. der Base: 143-145  C (aus Ac/Pe) 8 -N(CI3)-(CH2)a-N(CHa)2 H Sdp. der Base: 155-160  C/0,05 Torr. _ Smp. des Hydrochlorides: 223-225  C (aus Me/Ä) 9 -N \NH H Smp. der Base:

   110-111   C (aus Ac/Ä) 10 NH-(CH2)2--NH2 H Smp. der Base: 122-125  C (aus Essigester/Ä)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthrndine der Formel: EMI3.4 worin R eine Alkylengruppe bedeutet, R, Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl oder gemeinsam eine Äthy- lengruppe darstellen, in welch letzterem Fall R1 neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von Hydroxyalkyl und Alkoxyalkyl haben kann, und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,

sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Säureamide oder Thioami@de der Formel: EMI3.23 worin R, R1, R,-" Ra, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, intramolekular kondensiert, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewonnen werden.