CH436302A - Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morphanthridine der Formel: 
 EMI1.1 
 sowie von Säureadditionssalzen davon. In Formel I bedeutet R eine Alkylengruppe mit vorzugsweise höchstens 5 C-Atomen, R1 ist Wasserstoff oder Alkyl, und R2 und R3 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, Alkyl oder gemeinsam eine Äthylengruppe dar, in welch letzterem Falle R1 neben, den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl haben kann. R4 und R5 sind gleich oder verschieden    und   bedeuten    Wasserstoff   oder Halogen. Vorzugsweise ist der basische Substituent in    6-      Stellung   eine 4-Methyl-l-piperazinyl-Gruppe.

   Allfällige Substituenten in den Benzolkernen befinden sich vorzugsweise in 3- oder 8-Stellung. 



  Die genannten Verbindungen (I) werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein    Nitrilium-bzw.Imonium-      Kationen   der Formeln: 
 EMI1.8 
 worin    R4   und    R5   die oben genannte Bedeutung haben,    enthaltendes   Reaktionsgemisch mit    einem   Amin der    Formel:   
 EMI1.14 
 

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 worin R, R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt. 



  Die Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln II können als Dissoziationsprodukte von Verbindungen der Formel: 
 EMI2.1 
 aufgefasst werden, worin R4    und      R5   die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, die    Sulf-      hydrylgruppe   oder eine gegebenenfalls aktivierte    Alkoxy-      oder   Alkylthiogruppe, z. B. eine p-Nitrobenzylgruppe, darstellt. Derartige Verbindungen (IV) erhält man z.

   B. durch Überführung von Lactamen der Formel: 
 EMI2.8 
 worin R4 und    R5   die oben    genannten   Bedeutungen haben, in die Thiolactame, gewünschtenfalls unter nachfolgender Alkylierung der letzteren, oder durch Umsetzen der Lactame (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie    Phos-      phoroxychlorid   oder Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von    Dimethyl-      anilin   oder Dimethylformamid. Die Lactame (V) sind ihrerseits z. B. durch Ringschluss entsprechender    o-      Isocyanatodiphenylmethane   mit Aluminiumchlorid erhältlich.

   Je nach der chemischen Natur des Restes X und auch alllfälliger Substituenten R4 und R5 sind die Verbindungen IV    in   den    erhaltenen      Reaktionsgemischen   mehr oder weniger stark in die Nitrilium- bzw.    Imonium-      kationen   dissoziiert, so dass die Reaktionsgemische direkt für die Umsetzung mit dem Amin der Formel III verwendet werden können.

   Zum Teil lassen sich die in dieser oder anderer    Weise      hergestellten      Verbindungen   der Formel IV in undissoziierter Form isolieren und liefern dann beim Auflösen in einem    geeigneten,   vorzugsweise    polaren      Lösungsmittel,      gegebenenfalls   unter Erwärmen und in Gegenwart des Amins der Formel III, welches auch. als Lösungsmittel dienen kann, die gewünschten Nitrifium- bzw. Imonium-Kationen (II). Kationen der Formeln II enthaltende Reaktionsgemische können ferner z.

   B. durch intramolekulare    Ritter-      Reaktion   (Angriff einer Nitrilgruppe auf ein Phen    yl-      kation)   bei o-Cyanodiphenylmethanen, durch    Beck-      mannsche   Umlagerung von gegebenenfalls passend substituiertem Anthronoxim oder durch Schmidt-Reaktion von gegebenenfalls passend substituiertem Anthron mit Stickstoffwasserstoffsäure erzeugt werden. Die beiden letztgenannten Reaktionen führen allerdings, falls man von unsymmetrisch substituiertem Anthronoxim bzw. Anthron ausgeht, zu Isomerengemischen, die nötigenfalls nachträglich getrennt werden müssen.

   Als anionoide Komponenten können in den genannten Reaktionsgemischen ausser denjenigen, welche sieh vom Substituenten X der Formel IV    herleiten,   je nach der Bildungsweise der Kationen (II) zum Beispiel auch Anionen der Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Flusssäure, Borfluorwasserstoffsäure usw. auftreten. 



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im Hochvakuum unzersetzt destillierbar und bilden mit anorganischen und organischen Säuren,    beispielsweise   Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfönsäure und dergleichen, in Wasser beständige Additionssalze, in welcher Form die Produkte    ebenfalls   verwendet werden können. 



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen und ihre Säureadditionssallze sind neue Verbindungen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verwendung finden. Insbesondere fallen die Produkte als    Neurople-      gika,   Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Einzelne davon eignen sich zur    Behandlung      psychotischer   Zustände. Diese Wirksamkeit äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, die mit katalepfischer Wirkung einhergehen kann. Die Motilitätsdämpfung wird durch Messung der Laufaktivität nach der Methode von Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] erfasst.

   Die Laufaktivitätswerte einiger erfindungsgemässer Produkte sowie deren Toxizität werden in der folgenden Tabelle I mit den entsprechenden Zählen für Chlorpromazin verglichen. 
 EMI2.42 
 
<tb> Tabelle <SEP> 1
<tb> Wirkstoff <SEP> Toxizität <SEP> Maus <SEP> Laufaktivität <SEP> Maus
<tb> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o.
<tb> Chlorpromazin <SEP> 135 <SEP> 3,5
<tb> 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 415 <SEP> 1,7
<tb> 3-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 530 <SEP> 4,6
<tb> 8-Chlor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)morphanthridin <SEP> 180 <SEP> 0,18 
 Beispiel 1 Ein Gemisch aus 4,9g    5,6-Dihyd'ro-6-oxo-morphan-      thridin,   37 ml    Phosphoroxychlorid   und 1,5    ml      Dirnethyl=      anilin   wird während 3    Stunden   auf    Rückfluss   erhitzt.

   Das    durch   Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum bei 60  C    erhaltene      zähflüssige   Öl    wird   mit 20    ml   absolutem    Dioxan   verdünnt und nach Zugabe von 30 ml    N-Methylpiperazin   während 4 Stunden auf    Rückfluss      erhitzt.   Die    erhaltene   klare Lösung wird im    Vakuum   bei 60  C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird    zwischen   Äther und    Ammoniakwasser   verteilt. Die    ätherische   Lösung    Wird   abgetrennt, mit Was- 

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 ser gewaschen und dann mit 1n Essigsäure extrahiert.

   Der essigsaure Auszug wird mit    Ammoniakwasser   versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über    Natriumsulfat   getrocknet, durch Tonerde fdtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther zur Kristallisation gebracht und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 6,0 g (88 % der Theorie)    6-(4-Methyl-      1-piperazinyl)-morphanthridin   vom Schmelzpunkt 138 bis 138,5  C. 



  Das als Ausgangsmaterial verwendete    5,6-Dihydro-      6-oxo-morphanthridin   wird zweckmässig auf folgendem Wege erhellten: Man lösst 30,2 g o-Amimodiphenylmethan in 65 ml absolutem Toluol und lässt bei 0 bis -10  C unter Rühren 140 ml einer 20 % igen Phosgenlösung in Toluol zutropfen. Das milchige Gemisch wird unter langsamem Durchleiten von Phosgen innert 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, die während etwa 20 Minuten beibehalten wird. In das siedende Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter kräftigem Rühren    trok-      kener   Stickstoff eingeleitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Vakuumdestillation 29,7 g (86 % der Theorie) o-Isocyanatodiphenylmethain vom Siedepunkt 169  C/12 Torr. 



  Man erhitzt 21,1g Aluminiumchlorid in 110 ml o-Dichlorbenzol auf 80 C und lässt unter Rühren eine Lösung von 29,7 g o-Isocyanatodiphenylmethan in 60 ml o-Dichlorbenzol zutropfen, wobei sich das Gemisch auf 120  C erhitzt. Diese Temperatur wird während 1 Stunde unter Rühren beibehalten. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in 200 ml 2n Salzsäure, wobei sieh ein brauner Niederschlag bildet. Nach Wasserdampfdestillation isoliert man den Rückstand durch Filtrieren und kristallisiert aus Aceton/Wasser. Man erhält 28,6 g (97 % der Theorie)    5,6-Dihydro-6-      oxo-morphanthridin   vom Schmelzpunkt 201-203  C. Beispiel 2 33,5 g 5,6-Dihydro-6-oxo-morphanthridin werden mit 10 ml N,N-Dimethylanilin übergossen und nach Zusatz von 300 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird am Va- kuum eingedampft. Der Rückstand wird in absolutem Xylol suspendiert. Der durch Eindampfen dieser Suspension am Vakuum erhaltene Rückstand Wird in Äther aufgenommen und auf Eis/Wasser gegossen. Die ätherische Phase wird abgetrennt und dreimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei die Balisauren Waschwässer mit Äther zurückgewaschen werden. Die vereinigten Ätherphasen werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Tonerde filtriert und weitgehend eingeengt. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 30,2 g (83 % der Theorie) 6-Chlormorphanlthridin in Form von schwach gelblich gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 149-151' C. 



  7,5 g in dieser Weise erhaltenes    6-Chlormorphan-      thridin   werden in 100 ml absolutem Xylol mit 15 ml N,N-Dimethyiaminoäthylamin 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und konzentrierter Natronlauge versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Äther gewaschen, und der zum Waschen verwendete Äther wird mit der Xylolphase vereinigt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge werden mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Äther extrahiert. Der ätherische Auszug Wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen.

   Die Lösung wird durch    Tdn-      erde   filtriert und weitgehend eingedampft. Beim Abkühlen der konzentrierten Lösung bilden sich weisse, prismatisch-tafelige Kristalle. Man erhält 7,2 g    6-(ss-Di-      methylaminoäthylamino)-morphanthri'din   vom Schmelzpunkt 92-94  C. 



  In anafoger Weise wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man aus entsprechenden Ausgangsstoffen die    in   der    nachfolgenden   Tabelle    II      genannten      Produkte.   Darin haben R,    R1,   R2, R3, R4 und    R5      die      früher   angegebene Bedeutung.    In,   der    rechten      Kolonne   bedeutet    Ae      Aceton,   Ä Äther, CH Chloroform,    Me      Metha-      nol   und    Pe      Petrolä'ther.   
 EMI3.36 
 Tabelle 11 /R\ Beispiel -N N-R, 114, R;, Physikalische Konstanten R9..._ R2 3 N \N-CH3 8-C1 Smp, der Base:

   135-137  C (aus Ä/Pe) 4 N N-CH3 3-CI Smp. der Base: 202-204  C (aus Ch/Pe) 5 N N-CH3 2-C1 Smp. der Base: 163-164,5  C (aus Ä/Pe) 6 -NI-(C12)3--N(CH3)2 H Smp. der Base: 110-11l  C (aus Ä/Pe) 7 N N-(CH2)2-OH H Smp. der Base: 143-145  C ,(aus Ac/Pe) 8 -N(CH3)-(CH2)3 N(CH3)2 H Sdp. der Base: 155-160  C/0,05 Torr. Smp. des Hydrochlorides: 223-225  C (aus Me/Ä) 9 /-\ NH H Smp. der Base: 110-111 C (aus AC/Ä) 10 -NH-(CH2)2-NH2 H Smp. der Base: 122-125  C (aus Essigester/Ä) 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 6-basisch substituierter Morpharnthridine der Formel: EMI4.1 worin R eine Alkylengruppe bedeutet, R1 Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl oder gemeinsam eine Äthyl- gruppe darstellen, in welch letzterem Falle R1 den neben den genannten Bedeutungen auch die Bedeutung von Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl haben kann, und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrilium- bzw. Imonium-Kationen der Formeln: EMI4.6 worin R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, enthaltendes Reaktionsgemisch mit einem Amin der Formel:

   EMI4.7 worin R, R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewonnen werden.