Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Stoffe
Es ist bekannt, dass gewisse Gruppen von Sulfon- amid-Verbindungen eine ausgeprägte Diuresewirksamkeit zeigen. Für diese Stoffe hat sich weiterhin die Bezeichnung Sulònamid'Diureticas eingebürgert, die auch im folgenden gebraucht wird.
Viele der bekannten Sulfonamid-Diuretica gehören in die grosse Klasse der Benzothiadiazine, einschliesslich deren Hydrierungsprodukte, so vor allem die Diuretica aus der Chlorthiazid-und Hydrochlorthiazidreihe (z. B.
Chlorthiazid und Hydrochlorthiazid selbst, Cyclopethiazid, Hydroflumethiazid, Benzhydroflumethiazid und Trichlormethiazid) sowie gewisse 3-Oxo-benzothiadi- azine, wie das 6-Chlor-7-sulfamyl-3-oxo-3, 4-dihydro- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. Weitere Verbindungs- klassen, in denen wertvolle Sulfonamid-Diuretica aufgefunden wurden, sind z. B. die 4-Chinazolone und die Isoindoline, hier vor allem das 1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'- chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin und sein N-Methylderivat.
Diese Aufzählung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit
Es existieren auch Literaturhinweise, wonach gewisse dieser Sulfonamid-Diuretica neben ihrer diuretischen eine schwache blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten mit anormal hohem Blutdruck ausüben. Diese blutdrucksenkende Wirkung ist jedoch umstritten. Sofern sie bestätigt wurde, nahmen die betreffenden Autoren iiberwiegend einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der diuretischen und der blutdrucksenkenden Wirkung an. Tatsächlich ist es bisher auch nicht gelungen, die beiden Wirkungen voneinander zu trennen.
Es wurde nun beobachtet, dass ein-zunächst ganz bestimmtes-dessulfamyliertes Analogon eines Sulfonamid-Diureticums, d. h. eine Verbindung, die sich von dem betreffenden Sulfonamid-Diureticum durch das Fehlen der-SOo NHe-Gruppe unterscheidet, zwar nicht die geringste diuretische Wirksamkeit (unter Umständen sogar eher eine schwache antidiuretische Wirkung) aufweist, aber ein sehr wirksames blutdrucksenkendes Mittel ist. Besonders bemerkenswert ist, dass die blutdrucksenkende Wirkung auch an Behandelten mit normalem Blutdruck auftritt.-Ausgehend von dieser Beobachtung wurde eine Reihe von dessulfamylierten Analogen ganz verschiedener Sulfonamid-Diuretica auf ihre physiologische Wirkung untersucht, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden.
Hieraus lässt sich die grundlegende neue Erkenntnis ableiten, dal3 dessulfamylierte Analoga von Sulfonamid-Diureticis potentielle blutdrucksenkende Mittel ohne diuretische Wirkung sind.
Wie zu erwarten, ist diese Regel nicht ohne Ausnahme, doch ermöglicht sie es dem Fachmann, mittels einfacher Reihenversuche zu einer grossen Anzahl von in der angegebenen Weise wirksamen. Verbindungen zu gelangen.
Ausgehend von der obigen Erkenntnis ist Gegenstand des vorliegenden Patentes die Entwicklung ! einer Gruppe solcher Stoffe mit isolierter blutdrucksenkender Wirkung, nämlich von Stoffen, die der folgenden Formel entsprechen
EMI1.1
in der R einen niedrigen, aliphatischen oder alicyclischen
Kohlenwasserstoffrest, X Substitution in einer der Stellungen 6, 7 oder 8 durch ein Halogenatom oder den Trifluormethyl- rest und Y Substitution in einer der Stellungen 6, 7 oder 8 durch eine Trifluormethyl-oder niedrige Alkyl gruppe, ein Halogenatom oder-falls X kein 6 ständiges Halogenatom ist-ein Wasserstoffatom bedeuten, einschliesslich ihrer ungiftigen Salze, insbe- sondere ihrer Alkalisalze.
(Bekanntlich können 1, 2, 4 Benzothiadiazin-1, 1-dioxyde in zwei tautomeren Formen auftreten, wobei die Doppelbindung des heterocyclischen Molekülteils sich zwischen den Atomen 2 und 3 bzw. zwischen den Atomen 3 und 4 befindet. Obwohl in der vorliegenden Beschreibung durchgehend nur die Ietztgenannte Form angeschrieben wird, versteht sich, dass auch das jeweils andere Tautomer in der Erfindung inbegriffen ist.) Erfindungsgemläss stellt man die vorstehend definierten Verbindungen her, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel
EMI2.1
in der Z ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest dar stellt, mit einer Carbonsäure der Formel R-COOH oder mit einem Ester, Orthoester, Imidoester, Anhydrid, Amid,
Amidin oder Halogenid davon unter Ringschluss kondensiert.
Als niedrige aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffreste werden hier beispielsweise gesättigte niedrige, gerad-und verzweigtkettige sowie ringförmige Reste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen nach Art von Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclobutyl-, Amyl-, Isoamyl-und Cyclopentylgruppen genannt.
Bei den im folgenden beschriebenen bevorzugten Verfahren zur Herstellung der in Rede stehenden Verbindungen verwendet man als Ausgangsstoffe X, Y-substituierte o-Sulfamylaniline, wobei X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass sie je an eine der Stellungen 3, 4 oder 5 des o-Sulf- amylanilins gebunden sind.
Solche X, Y-substituierten o-Sulfamylaniline können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechendes X, Y-substituiertes o-Chlornitrobenzol (II) durch Behandeln mit einer Mischung aus Thioharnstoff, Benzylchlorid und Alkali zu dem entsprechenden o-Benzylthioäther (III) umsetzt, den man dann nacheinander mit Chlor in wässrig-saurem Medium und'mit Ammoniak behandelt, wobei das entsprechende Nitrosulfonamid (IV) gebildet wird. Dieses reduziert man, beispielsweise mit Eisen in Ammoniumchloridlösung, zu dem entsprechenden X, Y-substituierten o-Sulfamylanilin (V).
Diese allgemeine Herstellungsweise lässt sich durch das folgende Reaktionsschema A darstellen :
EMI2.2
<tb> A, <SEP> :
<tb> <SEP> A <SEP> : <SEP> (\NO2 <SEP> C6H6CH2CI <SEP> \ <SEP> ! <SEP> NO2 <SEP> 1) <SEP> Cl2
<tb> <SEP> v-y
<tb> <SEP> I <SEP> Thioharnstoff, <SEP> ¯CH27-C6Hs <SEP> 2) <SEP> NH3
<tb> <SEP> y <SEP> OH-y
<tb> <SEP> (II) <SEP> (III)
<tb> <SEP> NOS <SEP> Fe, <SEP> H+ <SEP> X-1-I
<tb> <SEP> SOzNHz <SEP> S02NH2
<tb> <SEP> Y <SEP> Y
<tb> <SEP> (IV) <SEP> (V)
<tb> (Soweit die betreffenden o-Nitro-chlorbenzole [II] nicht bekannt sind, können sie analog bekannten Verfahren hergestellt werden).
Die o-Sulfamylaniline (V) können direkt in die entsprechenden 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyde (I) iiber- geführt oder zunächst zu Zwischenprodukten umgesetzt werden, die sich ihrerseits zu den gewünschten Endprodukten (I) cyclisieren lassen.
Erfindungsgemäss wird das o-Sulfamylanilin (V) mit einem Reaktionspartner nach Art eines Orthoesters, R-C (OR2) 3 ; einer Carbonsäure, R-COOH, oder eines von deren Derivaten, nämlich eines Säurehalogenids, -anhydrids,-amids,-amidins oder einfachen niedrigen Alkylesters oder eines entsprechenden Imidoesters, oder, wie weiter unten näher erläutert, mit einer anderen, im Hinblick auf das schliesslich entstehende Endprodukt, chemisch äquivalenten Verbindung, z. B. einem a-Alk oxy-aldehyd-acetal, R30-CH (R')-CH (OR2) 2, oder einer Verbindung, die sich unter den herrschenden Reaktionsbedingungen in eine der genannten Verbindungen umwandelt, behandelt.
Im Falle aller dieser Reaktionspartner bedeutet R denjenigen Kohlenwasserstoffrest, der sich in Stellung 3 des gewünschten Endproduktes befinden soll, und Ra sowie Ra bedeuten niedrige Alkylgruppen. Im Falle der Umsetzung mit dem Acetal bedeutet die Gruppierung (R') CH-denjenigen Kohlenwasserstoffrest (weniger ein Wasserstoffatom), der schliesslich als 3ständiger Substituent erscheint. (Wahrend der Umsetzung ergänzt der Substituent seinen Wasser stoffbedarf.)
Bei diesen Umsetzungen sind alle genannten Re aktionspartner im Hinblick auf das schliesslich entstehende Endprodukt äquivalent.
Die Umsetzung beispielsweise von 2-Sulfamyl-4-chlor-anilin mit Athyl orthoacetat, mit ceMethoxy-acetaldehyd-diäthyl-acetal oder mit Essigsäure, Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Athylacetat, führt also gleichermassen schliesslich zur Bildung von 3-Methyl-7-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd.
Es versteht sich, dass untergeordnete Abwandlungen in den Reaktionsbedingungen zur Durchführung der Reaktion erforderlich odler zweckmässig sein können, je nach der Natur des im Einzelfalle eingesetzten Reaktionspartners. So werden die 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-di- oxyde (I) gemäss der Erfindung vorzugsweise durch Erhitzen des entsprechenden o-Sulfamylanilins (V) mit Orthoestern, Carbonsäuren, Säurehalogeniden, Säure- anhydniden oder a-Alkoxyaldehyd-acetalen hergestellt ;
wenn aber Carbonsäuren, Säurehalogenide oder Säure- anhydride als Reaktionspartner verwendet werden, so braucht man im allgemeinen einen Katalysator, um das entsprechende 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyd direkt, ohne vorhergehende Bildung von Zwischenstoffen zu erhalten, obwohl man in manchen Fällen auch das Produkt direkt erhalten kann, indem man die Reaktionsteilnehmer ohne Anwendung eines Katalysators auf wesentlich höhere Temperaturen erhitzt. Ein gegebenenfalls verwendeter Katalysator kann basisch sein, so z. B. die Alkalisalze der betreffenden Carbonsäuren oder ein tertiäres Amin nach Art des Pyridins, der Picoline oder der Lutidine, oder auch sauer, wie im Falle der Per chlorsäure.
Wenn man das o-Sulfamylanilin (V) mit einem Orthoester umsetzt, so geschieht dies gewohnlich bei erhöhten Temperaturen. In Abwesenheit von Lösungs- mitteln liegt der Temperaturbereich gewöhnlich zwischen etwa 40 C und dem Siedepunkt des betreffenden Orthoesters ; Temperaturen von etwa 80 bis 130 C sind dabei bevorzugt. Führt man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durch, so wird die Temperatur gewöhnlich etwa bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung eingestellt.
Lösungsmittel nach Art des Dioxans oder des Dimethylen glycol-dimethyläthers sind bevorzugt, doch können auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn man eine Carbonsäure als Reaktionspartner verwendet, fuhrt man die Umsetzung vorzugsweise katalytisch unter Druck bei Temperaturen im Bereiche von etwa 130-200 C durch (bevorzugter Beneich etwa 160-170 C).
Wenn man ein Säurehalogenid oder-anhydrid verwendet, so erhitzt man zweckmässig einen tXberschuss eínes solchen Reaktionspartners mit dem betreffenden o-Sulfamylanilin (V) in Gegenwart einer der oben genannten Katalysatoren.
Me vorstehenden chemisch äquivalenten Herstel- lungsweisen werden durch das folgende Reaktionsschema B erläutert :
EMI3.1
<tb> B <SEP> :
<tb> <SEP> --NH2 <SEP> (a) <SEP> RC <SEP> (OC2H5) <SEP> 3
<tb> <SEP> X-
<tb> <SEP> \Nv-sO2NH, <SEP> Hitze
<tb> <SEP> y
<tb> <SEP> (V)
<tb> <SEP> Nez
<tb> <SEP> (b) <SEP> R-COOH <SEP> oder <SEP> R-COCI <SEP> oder <SEP> (RCO) <SEP> 20 <SEP> X-C'-'R
<tb> <SEP> Hitze <SEP> + <SEP> Katalysator <SEP> NH <SEP> (I)
<tb> <SEP> zu
<tb>
In dem vorstehenden Schema haben R, X und Y die oben angegebenen. Bedeutungen.
Der Orthoester des Reaktionsweges B(a) ist als ¯thylester angeschrieben, doch versteht sich, da¯ andere gew¯hnliche Ester ohne Auswirkung auf das Endprodukt in ähnlicher Weise angewandt werden können, da die betreffenden Alkoxygruppen während der Umsetzung eliminiert werden.
Vorstehend wurden Reaktionspartner und Umsetzungen beschrieben, mittel's derer man X, Y-substituierte 3-R-1, 2, 4-Benzathiadiazin-1, l-dioxyde (I) in im wesentlichen einstufilgen Verfahren erhält. Bei geringfügigen Abwandlungen der Reaktionsbedingungen bilden sich verschiedene Zwischenprodukte, die ihrerseits zu dem gleichen auch direkt erhältlichen Endprodukt umsetzbar sind. Wenn man beispielsweise den Katalysator bei der Umsetzung zwischen o-Sulfamylanilin (V) und Saurehalogenid oder-anhydrid weglässt, so erhält man zunächst als Zwischenprodukt das entsprechende N-acylierte o-Sulfamylanilin (VI).
Die letztgenannte Ausführungsform wird im allge- meinen in einem inerten aromatischen Kohlenwasser- stoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, als Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise bei Rück- flusstemperatur ; man kann jedoch auch andere Lösungs- mittel, wie Dialkyläther, cyclische Ather oder derlichen, verwenden.
Das acylierte Zwischenprodukt wird isoliert und über seinen Schmelzpunkt hinaus ler hitzt, wobei es unter Bild'ung des entsprechenden 1, 2, 4 Benzothiadiazin-1, l-dioxydes (I) cyclisiert. Ein Beispiel hierzu ist die Umsetzung von 2-Sulfamyl-4-chlor-anilin mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in rückfliessendem Toluol, wobei 2-Sulfamyl-4-ohlor-acetanilid entsteht. Beim Erhitzen dieses Zwischenproduktes über seinen Schmelzpunkt hinaus entsteht 3-Methyl-7-chlor- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Es versteht sich, dass man durch Abwandeln des als Ausgangsstoff eingesetzten o-Sulfamylanilins oder des Acylierungsmittels leicht die verschiedenen unter die Erfindung faldenden Endprodukte herstellen kann.
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung das Lösungsmittel gegen ein tertiäres Amin, beispielsweise ein solches aus der Pyridinreihe, austauscht, so entsteht ein diacyliertes Zwischenprodukt (VII), wobei die eine Acylgruppe an dem Anilin-Stickstoffatom und die andere an dem Sulfamyl-Stickstoff- atom hängt. Dieses diacylierte Zwischenprodukt cycli- siert in ähnlicher Weise durch blouses Erhitzen über seinen Schmelzpunkt hinaus zu dem entsprechenden 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, l-dioxyde (I).
Die letztgenannten beiden Ausführungsformen werden durch das folgende Reaktionsschema C erläutert :
EMI4.1
<tb> C <SEP> : <SEP> + <SEP> RCOCI <SEP> inertes <SEP> Lösungsmittel <SEP> -NHCOR
<tb> <SEP> od'er <SEP> X <SEP> (VI)
<tb> <SEP> (RCO) <SEP> 20 <SEP> rSO2NH2
<tb> <SEP> /9/
<tb> <SEP> Lösungsmittel <SEP> = <SEP> tert. <SEP> Amin
<tb> <SEP> Hitze
<tb> <SEP> gNHC <SEP> OR <SEP> Hit
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> ) <SEP> LSO2NHCOR
<tb> <SEP> y
<tb> <SEP> (VII)
<tb>
Gemäss Reaktionsschema A wird das Nitrosulfonamid (IV) durch Aminierung eines entsprechenden Sulfamylchlorids mit Ammoniak hergestellt. Aquiva- lente Verbindungen erhält man durch Aminierung mit einem primären niedrigen Alkylamin oder mit Benzylamin.
Die erfindungsgemässen Ausgangsstoffe enthalten dann den entsprechenden zusätzlichen Substituenten, der jedoch beim Ringschluss zum 1, 2, 4-Benzothiadiazin- 1, 1-dioxyd (I) eliminiert wird. Wenn man beispielsweise Benzylamin verwendet, so enthält der Ausgangsstoff (V) in Reaktionsschema C einen Benzylsubstituenten am Stickstoffatom der Sulfamylgruppe. Diese Substanz wird wie beschrieben zunächst zu einem Zwischenprodukt (VI) oder (VII) acyliert, und bei dessen Erhitzen wird die Benzylgruppe wieder abgespalten, und es bildet sich das gleiche Endprodukt (I).
Analog verhält es sich bei denjenigen Spielarten von Reaktionsschema B, die die Umsetzung mit Carbonsäuren und deren Derivaten betreffen.
Die Umsetzung mit Orthoestern von modifiziertem Ausgangsmaterial (V) mit einem Benzyl-oder niedrigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens drei Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Isopropyl, am Sulfamyl-Stickstoffatom wird in Reaktionsschema D veranschaulicht. Diese Umsetzung läuft in zwei Stufen unter Bildung eines Zwischenproduktes (XIV) ab, das beim Erhitzen (I) liefert.
EMI4.2
D <SEP> : <SEP> OC2H5
<tb> <SEP> I <SEP> NH2/H <SEP> RC <SEP> (OC2H5) <SEP> 3 <SEP> N=C-R <SEP> H
<tb> <SEP> Hitze
<tb> <SEP> I <SEP> SOZ <SEP> N/ <SEP> I)
<tb> <SEP> Y
<tb> <SEP> Y <SEP> z'
<tb> <SEP> (XIII) <SEP> (XIV)
<tb> (Z'= Benzyl oder niedriges Alkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen)
Wie gesagt, kann man ein geeignetes Ausgangsmaterial mit einem Reaktionspartner kondensieren, der unter den herrschenden Reaktionsbedingungen in einen der oben genannten Reaktionspartner umgewandelt wird.
Zur Veranschaulichung mag die Beobachtung dienen, dass sich z. B. Verbindungen vom Typ RCC13 beim Erhitzen mit o-Sulfamylanilinen (V) in Gegenwart einer starken Base und eines alkoholischen Lösungsmittels wahrscheinlich in entsprechende Carbonsäuren, jedenfalls aber in Verbindungen umwandeln, die mit dem o-Sulfamylanilin reagieren, so dass man beispielsweise durch Erhitzen von 2-Sulfamyl-4-chlor-anilin mit 1, 1, 1 Trichloräthan schliesslich zum 3-Methyl-7-chlor-1, 2, 4 benzothiadiazin-l, 1-dioxyd gelangt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind zur Erleichterung und Kontrolle essentieller Hypertonie, maligne Hypertonie und dergleichen sowie peripherer Gefässkrankheiten brauchbar.
Die wirksame Dosierung der Verbindungen hängt von der Schwere, dem Stadium und den Einzelheiten eines jeden Falles ab. Im allgemeinen liegt für die durchschnittlichen Verbindungen der vorliegenden Klasse die Dosierung im Bereiche von etwa 0, 25 bis 15 mg pro kg Körpergewicht und Tag, für die besonders wirksamen bevorzugten Verbindungen im Bereiche von 0, 25 bis 2, 5 mg pro kg und Tag.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, wie er für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Solche Zubereitungen sind in fester Form beispielsweise Tabletten, Kapseln und Suppositorien, in flüssiger Form beispielsweise Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen.
Für die Rezeptur pharmazeutischer Zubereitungen kann man Stoffe, die mit den aktiven Ingredienzien nicht reagieren, zusetzen, so z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Gummi, Poly alkylenglycole oder Vaseline. Das betreffende aktive Ingredienz liegt in der Zubereitung zweckmässig in einem Gewichtsanteil von 0, 1 bis 50 % vor.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere aktive Ingredienzien enthalten, beispielsweise eine therapeutisch wirksame Menge eines Diureticums.
Herstellung der Ausgangsstoffe
Beispiel 1
2-Sulfamyl-4-chlor-anilin
Stuf. A : Man tässt eine Mischung aus 63 g Benzylchlorid, 38 g Thioharnstoff, 3 Tropfen konzentrierter Ammoniumhydroxydl¯sung und 250 ml 95% igem ¯thanol 3 Stunden r ckflie¯en. Dann k hlt man und fügt eine Lösung von 96 g 2, 4-Dichlor-nitrobenzol in 200 ml Athanol zu. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluss und versetzt sie tropfenweise mit einer Lösung von 70 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Athanol. Man lässt noch weitere 2 Stunden rückfliessen, kühlt dann, filtriert den abgeschiedenen Feststoff ab, wäscht ihn mit wässrigem Athanol und trocknet. Man gelangt so zum 2-Benzylthio-4-chlor-nitrobenzol, das der obigen Formel III entspricht.
Stufe B : Man suspendiert 50 g 2-Benzylthio-4-chlornitrobenzol in 1000 ml 33% iger wässriger Essigsäure und bläst 2 Stunden lang gasförmiges Chlor durch die auf etwa 0 bis 5 C gekühlte Suspension. Dann extrahiert man das Gemisch dreimal mit je 400 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert.
Stufe C : Man dampft die getrocknete Chloroforml¯sung zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 400 ml flüssigem Ammoniak, r hrt, lässt das überschüssige Ammoniak verdampfen und reibt den R ckstand mit Hexan an. Dabei bildet sich ein kristalliner Festkörper, den man nach weiterem Digerieren mit Wasser filtriert. Man gelangt so zu im wesentlichen reinem 2-Sulfamyl-4-chlor-nitrobenzol, das der obigen Formel (IV) entspricht. Zur Reinigung kristallisiert man aus wässrigem Methanol um.
Stufe D : Man erhitzt eine Mischung aus 4, 4 g Ammoniumchlorid, 18 m Methanol, 9 ml Wasser und 3, 0 g 2-Sulfamyl-4-chlor-nitrobenzol zum Rückfluss und versetzt portionenweise im Verlaufe von etwa 11/2 Stunden mit 4, 4 g Eisenfeilspänen. Man kühlt die Mischung, filtriert, konzentriert das Filtrat zu einem Rückstand, digeriert diesen mit 15 ml Wasser und filtriert ihn ab.
Beim Umkristallisieren des Feststoffes aus wässrigem Methanol erhält man im wesentlichen reines 2-Sulfamyl4-chlor-anilin, das der obigen Formel (V) entspricht.
Wie für den Fachmann ersichtliche kann man, wenn man das 2, 4-Dichlor-nitrobenzol des Beispiels 1 durch andere entsprechend substituierte 2-Chlor-nitrobenzole ersetzt, zu entsprechenden anderen als Ausgangsstoffe verwendbaren o-Sulfamyl-anilinen gelangen, wobei man im wesentlichen nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet.
So gelangt man beispielsweise, wenn man das 2, 4 Dichlor-nitrobenzol durch eines der zur folgenden Gruppe A gehörenden 2-Chlor-nitrobenzole (II) ersetzt, mittels Verfahren, die im wesentlichen den obigen Stufen A bis D entsprechen, über die entsprechenden Zwischenprodukte III und IV zu den entsprechenden 2-Sulfamyl-anilinen (V), die in Gruppe B aufgezählt sind.
Gruppe A : (1) 2, 4, 5-Trichlor-nitrobenzol ; (2) 2, 4, 5-Tribrom-nitrobenzol ; (3) 2, 4-Dichlor-5-trifluormethyl-nitrobenzol ; (4) 2, 5-Dichlor-4-trifluormethyl-nitrobenzol ; (5) 2-Chlor-4-trifluormethyl-nitrobenzol ; (6) 2-Chlor-4, 5-di-trifluormethyl-nitrobenzol ; (7) 2, 4-Dichlor-5-methyl-nitrobenzol ; (8) 2, 5-Dichlor-4-methyl-nitrobenzol ; (9) 2-Chlor-4-trifluormethyl-5-methyl- nitrobenzol ; (10) 2-Chlor-4-methyl-5-trifluormethyl- nitrobenzol ; (11) 2-Chlor-4-trifluormethyl-nitrobenzol ; (12) 2-Chlor-5-trifluormethyl-nitrobenzol ;
(13) 2, 4-Dibrom-nitrob, enzol ; (14) 2, 3, 5-Trichlor-nitrobenzol ; (15) 2, 5-Dichlor-3-methyl-nitrobenzol ; (16) 2, 4-Dichlor-3-methyl-nitrobenzol.
Gruppe B : (1) 2-Sulfamyl-4, 5-dichlor-anilin ; (2) 2-Sulfamyl-4, 5-dibrom-anilin ; (3) 2-Sulfamyl-4-chlor-5-trifluormethyl-anilin ; (4) 2-Sulfamyl-4-trifluormethyl-5-chlor-anilin ; (5) 2-Sulfamyl-4-trifluorrnethyl-anilin ; (6) 2-Sulfamyl-4, 5-di-trifluormethyl-anilin, (7) 2-Sulfamyl-4-chlor-5-methyl-anilin ; (8) 2-Sulfamyl-4-methyl-5-chlor-anilin ; (9) 2-Sulfamyl-4-trifluormethyl-5-methyl-anilin ; (1 0) 2-Sulfamyl-4-methyl-5-trifluormethyl-anilin ; (11) 2-Sulfamyl-4-trifluormethyI-anilin ; (1 2) 2-Sulfamyll-5-trifluormethyl-anilin ;
(13) 2-Sulfamyl-4-brom-anilin ; (14) 2-Sulfamyl-3, 5-dichlor-andlin ; (15) 2-Sulfamyl-3-methyl-5-chlor-anilin ; (16) 2-Sulfamyl-3-methyl-4-chlor-anilin.
Wenn man das Ammoniak der Aminierungsstufe C von Beispiel 1 durch ein primäres niedriges Alkylamin oder durch Benzylamin ersetzt, so entsteht das entsprechende N-substituierte Sulfamylnitrobenzol, von dem man durch weitere Umsetzung gemäss Stufe D von Beispiel 1 ebenfalls zu einem geeigneten Ausgangsstoff gelangt.
Die Herstellung eines solchen Ausgangsstoffes wird im folgenden beschrieben :
Beispiel 2 2- (N-Isopropyl-sulfamyl)-4-chlor-anilin
Stufe A : Man lässt 50 ml Isopropylamin 3 Stunden bei Zimmertemperatur auf 10 g 2-Nitro-5-chlor-benzal- sulfonylchlorid einwirken, verdampft die Reaktionsmischung zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Wasser zum N-Isopropyl-5-chlor-2-nitro-benzol- sulfonamid.
Stufe B : Man lässt eine Mischung von 12, 5 g N Isopropyl-5-chlor-2-nitro-benzolsulfonamid, 16, 9 g Ammoniumchlorid, 140 ml Methanol und 70 ml Wasser unter fortwährendem Rühren rückfliessen, fügt hierzu portionenweise im Verlaufe von 11/2 Stunden 16, 9 g Eisenfeilspäne und lasst weitere 11/2 Stunden rückfliessen.
Dann kühlt man die Mischung, filtriert, verdünnt das Filtrat mit 350 ml Wasser, erhitzt neuerlich zum R ckfluss, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, kühlt und lässt stehen, bis sich Kristalle von 2-Isopropyl-sulfamyl-4chlor-anilin bilden, die man abfiltriert.
Das Isopropylamin von Stufe A des Beispiels 2 kann durch andere primäre niedere aliphatische Amine oder Benzylamin ersetzt werden, wobei man unter ähn- lichen Reaktionsbedingungen zu den entsprechenden N-substituierten Ausgangsstoffen gelangt. Selbstverständ- lich können auch andere 2-Nitro-benzolsulfonylchlloride, beispielsweise die oben in Gruppe A aufgezählten Ver bindungen, nach Umsetzung gemäss Stufen A und B des Beispiels 1 in ähnlicher Weise in die entsprechenden X, Y-substituierten N-substituierten Sulfamyl-nitrobenzole und weiter in die entsprechenden Ausgangsstoffe übergeführt werden.
Herstellung von Benzothiadiazinen gemäss der Erfindung
Beispiel 3 3-Methyl-7-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Sulfamyl-4chlor-anilin und 15 ml Athyl-orthoacetat 1 Stunden auf 100 bis 110 C, kühlt und filtriert die Feststoffe ab. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Athanol gelangt man zum 3-Methyl-7-chlor-1, 2, 4-benzothia diazin-1, 1-dioxyd (Fp. = 325 bis 327 C).
Indem man das 2-Sulfamyl-4-chlor-anilin dieses Beispiels durch äquivalente Mengen der in Gruppe B aufgezählten Stoffe ersetzt und dann im wesentlichen entsprechend Beispiel 3 behandelt, gelangt man zu den entsprechenden Verbindungen der folgenden Gruppe C.
Gruppe C : (1) 3-Methyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd ; (2) 3-Methyl-6, 7-dibrom-1, 2, 4-benzothiadiazin
1, 1-dioxyd ; (3) 3-Methyl-6-trifluormethyl-7-chlor-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (4) 3-Methyl-6-chlor-7-trifluormethyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (5) 3-Methyl-7-trifluormethyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (6) 3-Methyl-6, 7-di-trifluormethyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (7) 3, 6-Dimethyl¯7-chlor-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (8) 3-Methyl-6-chlor-7-methyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (9) 3, 6-Dimethyl-7-trifluormethyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ;
(10) 3-Methyl-6-trifluormethyl-7-methyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (11) 3-Methyl-7-trifluormethyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (12) 3-Methyl-6-trifluormethyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ; (13) 3-Methyl-7-brom-l, 2, 4-benzothiadiazin
1, 1-dioxyd ; (14) 3-Methyl-6, 8-dichlor-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd ; (15) 3-Methyl-6-chlor-8-methyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd ;
(16) 3-Methyl-7-chlor-8-methyl-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd,
In der vorstehenden Umsetzung kann jeweils das Athylorthoacetat durch äquivalente Mengen anderer gesättigter niedriger aliphatischer Orthoester ersetzt werden, wobei die entsprechenden 3-substituierten 1, 2, 4 Benzothiadiazin-1, l-dioxyde gebildet werden. Wenn man beispielsweise das Athyl-orthoacetat durch äqui- valente Mengen Athyl-orthopropionat, Athyl-orthobutyrat oder Athyl-orthovalerat ersetzt, so gelangt man analog Beispiel 3 und Gruppe C zu den entsprechenden 3-Athyl-, 3-Propyl-bzw. 3-Butyl-1, 2, 4-benzothiadiazin1, 1-dioxyden.
Beispiel 4 3-Butyl-6-chlor-7-methyl-1, 2, 4-benzothiadiazin
1, 1-dioxyd
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Amino-4 chlor-5-methyl-benzol, sulfonamid, 1 g wasserfreiem Natriumvalerat und 50 ml Valeriansäure 5 Stunden im Autoklaven auf 160 bis 170 C, kühlt, digeriert mit Wasser und filtriert die Feststoffe. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Athanol erhält man 3-Buty1-6- chlor-7-methyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Wiederum gelangt man bei Verwendung von Verbindungen der obigen Gruppe B anstelle des 2-Amino 4-methyl-5-chlor-benzolsulfonamids zu den entsprechenden X, Y-substituierten 3-Butyl-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyden. In ähnlicher Weise können die Valeriansäure und ihr Natriumsalz durch andere gesättigte niedrige Alkancarbonsäuren und deren Natriumsalze ersetzt werden, wodurch man zu den entsprechenden 3substituierten Stoffen gelangt.
Beispiel S
3-Methyl-7-trifluormethyl-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 2-Amino-5-tri- fluormethyl-benzolsulfonamid, 1 g wasserfreiem Natriumacetat und 50 ml Acetylchlorid 4 Stunden zum Rückfluss, kühlt und filtriert die Feststoffe ab. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Athanol gelangt man zum 3-Methyl-7-trifluormethyl-1, 2, 4-benzothiadiazin1, 1-dioxyd.
Zu entsprechend abgewandelten 1, 2, 4-Benzothia diazin-1, l-dioxyde gelangt man, wenn man das 2 Amino-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid durch Verbindungen der obigen Gruppe B und/oder das Acetylchlorid durch andere Säurechloride oder Säureanhydride wie oben erwähnt ersetzt.
Beispiel 6
3-Methyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
I. 1- (a-Athoxy-äthyliden)-amino-2- (N-benzyl)- sulfamyl-4, 5-dichlorbenzol
Stufe A : Man suspendiert 50 g 2-Benzylthio-4, 5 dichlor-nitrobenzol in 1000 ml 33 % iger wässriger Essigsäure und bläst 2 Stunden lang bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 5 C Chlorgas durch die Suspension. Dann extrahiert man die Mischung dreimal mit 400 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet die Chloroformlosung über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Die getrocknete Chloroformlösung wird abgedampft und der Rück- stand zu überschüssigem Benzylamin gefügt. Nun digeriert man mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dekantiert.
Der Rückstand bildet beim Anreiben mit Hexan einen kristallinen Festkörper, den man nach fortgesetzter Behandlung mit Wasser abfiltriert. Er besteht aus im wesentlichen reinem 2- (N-Benzyl)-sulfamyl- 4, 5-dichlor-nitrobenzol und lässt sich durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol weiter reinigen.
Stufe B : Man erhitzt eine Mischung aus 4, 4 g Am moniumchlorid, 18 ml Methanol, 9 ml Wasser und 3, 5 g 2- (N-Benzyl)-sulfamyl-4, 5-dichlor-nitrobenzol zum Rückfluss, versetzt portionenweise im Verlaufe von 11/2 Stunden mit 4, 4 g Eisenfeilspänen, kiihlt die Mischung und filtriert. Das Filtrat wird abgedampft, der Rück- stand mit 15 ml Wasser digeriert und der verbleibende Festkörper abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol gelangt man zum 2- (N-Benzyl)- sulfamyl-4, 5-dichlor-anilin.
Stufe C : Man erhitzt eine Mischung von 10 g 2- (N- Benzyl)-sulfamyl-4,5-dichior-anilin und 20 ml Athylorthoacetat 90 Minuten auf 100 bis 110¯C, k hlt, behandelt mit 30 ml Ather und filtriert das anfallende feste 1-(ithoxy-äthyliden)-amino-2- (N-benzyl)-, sulf- amyl-4, 5-dichlorbenzol.
II. 3-Methyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd
Man erhitzt das Produkt von Stufe IC 30 Minuten auf 235 C, kühlt und kristallisiert den Rückstand aus Methanol zum kristallinen 3-Methyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4benzothiadiazin-1, 1-dioxyd um.
Wenn man äquivalente Mengen anderer X, Y-substituierter 2-Benzylthio-nitrobenzole, beispielsweise die bei der Herstellung der Verbindungen von Gruppe B auftretenden Zwischenprodukte, anstelle des 2-Benzylthio-4, 5-dichlor-nitrobenzols dieses Beispiels verwendet und im übrigen dem angegebenen Verfahren folgt, so erhält man die entsprechenden X, Y-substituierten
1- (a-Athoxy-äthyliden)-amino-2- (N-benzyl)- sulfamyll-benzole.
In ähnlicher Weise kann das Benzylamin durch Isopropylamin, Butylamin oder ähnliche Amine ersetzt werden, wobei die entsprechend substituierten Sulfamylverbindungen entstehen.
Beispiel 7
3-Cyclopropyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
A. 2-(Cyclopropancarbonyl)-amino
4, 5-dichlror-benzolsulfonamid
Man lässt eine Mischung aus 6, 0 g 2-Amino-4, 5 d, ichlor-benzolsulfonamid und 15, 3 g Cyclopropan carbonylchlorid sowie 150 ml trockenem Benzol @ Stunden r ckflie¯en, k hlt und filtriert das rohe 2-(Cyclopropancarbonyl)-2-amino-4, 5-dichlor- benzolsulfonamid ab.
B. 3-Cyclopropyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
Man erhitzt eine Suspension von 5, 8 g 2-(Cyclo propancarbonyl)-amino-4, 5-dichlor-benzolsulfonamid in
10 ml Mineralöl unter Rühren 30 Minuten auf 225 C, k hlt und filtriert das gebildete rohe 3-Cyclopropyl-6,7dichlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd ab, das sich durch Kristallisieren aus Methanol reinigen lässt.
Beispiel 8
3-Methyl-6,7-dichlor-1 ,2,4-benzothiadiazin-1 ,1-dioxyd
A. 2-Acetylamino-4,5 -dichlor-benzolsulfonamid
Man erhitzt eine Mischung von 9 g 2-Sulfamyl-4,5dichlor-anilin, 250 ml Benzol und 26 ml Acetylchlorid 4 Stunden zum Rückfluss, k hlt die Mischung und filtriert die Feststoffe ab. Bei deren Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 2-Acetylamino-4, 5-di chlor-benzolsulfonamid.
B. 3-Methyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
Man erhitzt das gemäss A erhaltene 2-Acetylamino4, 5-dichlor-benzolsulfonamid 10 Minuten auf 200 C, kühlt und kristallisiert die Feststoffe aus wässrigem Athanol zu 3-Methyl-6, 7-dichlor-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd um.
Wenn man das Acetylchlorid dieses Beispiels durch äquivalente Mengen anderer gesättigter niedriger Alkan- carbonsäurechloride oder-säureanhydride, wie Propio nylchlorid, Butyrylchlorid, Cyclopropancarbonylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Trimethyl-acetylchlorid, Caproylchlor, idt, oder die entsprechenden Säureanhy- dride ersetzt und im übrigen im wesentlichen dem vorstehend unter A angegebenen Verfahren folgt, so erhält man entsprechend 2-Propionylamino-4, 5-dichlor-benzolsulfonamid ;
2-Butyrylamino-4, 5-dichlor-benzolsulfonamid ; 2- (Cyclopropancarbonyl)-amino-4, 5-dichlor benzolsulfonamid ;
2-Isobutyrylamino-4, 5-dichlor-benzolsulfonamid ; 2-Valerylamino-4, 5-dichlor-benzolsulfonamid ; 2- (Trimethyl-acetyl)-amino-4, 5-dichlor benzolsulfonamid bzw.
2-Caproylamino-4, 5-dichlor-benzolsulfonamid.
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung eines der vorstehend genannten Säurechloride oder Säureanhydride mit einem der in Gruppe B aufgezählten o-Sulfamylaniline, wenn man im wesentlichen dem vorstehend beschriebenen Verfahren folgt, die entsprechenden X, Y-substituierten 2-Acylamino-benzolsulfonamide.
Beispiel 9 3-Methyl-7-brom-1, 2, 4-benzoth, iadiazin-1, 1-dioxyd
A. 1-Acetylamino-2- (N-acetyl)-sulfamyl-4-brombenzol
Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 2-Sulfamyl-4- bromanilin, 4, 0 mt Pyridin und 2 g Essigsäureanhydrid 4 Stunden auf 50 C und filtriert dann den Feststoff ab, bei dem es sich um rohes 1-Acetylamino-2- (N-acetyl)- sulfamyl-4-brombenzol handelt.
B. 3-Methyl-7-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd
Das wie vorstehend beschrieben erhaltene 1-Acetylamino-2-(N-acetyl)-sulfamyl-4-brombenzol wird 30 Minuten auf 250 C erhitzt, gekühlt und aus wässrigem Athanol zum 3-Methyl-7-brom-1, 2, 4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd umkristallisiert.
Durch Austausch der Reaktionspartner analog den im Zusammenhang mit Beispiel 8 beschriebenen Modi fikat, ionen erhält man analog dem im Teil A des vorliegenden Beispiels beschriebenen Verfahren die entsprechenden X, Y-substituierten N, N'-Diacylamino-ben- zolsulfonamide, die dann nach dem Verfahren von Teil B dieses Beispiels in die entsprechenden X, Y-substituierten 3-R-1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyde übergeführt werden.