CH436323A

CH436323A - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazinderivaten

Info

Publication number: CH436323A
Application number: CH1241962A
Authority: CH
Inventors: Clauson-Kaas Niels; Rolf Dr Denss; Franz Dr Ostermayer; Ernst Dr Renk
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1962-10-24
Filing date: 1962-10-24
Publication date: 1967-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazinderivaten sowie die nach diesen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenerweise gefunden, dass Oxazinderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in der Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und Ra Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höch- stens 12 Kohlenstoffatomen, welcher auch mit Halogen, Hydroxyl-, Ather-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkylthio-, Nitril-, Amid-oder tertiären Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen Phenyl-, Cyclohexyl-, Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl-, Phenylalkenyl-oder He terocycloalkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

wobei die aromatischen Homo-und Hetero- ringe gewünschtenfalls durch höchstens direi Substituenten aus der Reihe Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein können und wobei im aliphatischen Rest dieser Substituenten eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder schliesslich eine N-Alkyl-N-phenyl-carbamoylalkyl-oder eine Piperidinocarbonylalkylgruppe mit insgesamt höch- stens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische, antiphlogistische, muskelrelaxierende sowie bakteriostatische und fungistatische Wirksamkeit besitzen. Ferner zeigen sie hemmende Wirkung auf die Monoaminooxydase.

Sie sind aber auch wertvolle Zwi schenprodukte, z. B. für die Herstellung von weiteren pharmakologisch wirksamen Stoffen sowie von Schäd- lingsbekämpfungsmitteln.

Zur erfindungsgemässen Herstellung der oben defi nierten Verbindungen lässt man auf eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, unter kondensierenden Bedingungen ein reaktionsfähiges Kohlensäurederivat der Formel III
EMI1.3
in der X und Y unabhängig voneinander über je ein Sauerstoffatom gebundene Kohlenwasserstoffreste, ferner Halogenatome oder den Rest-NHR2 bedeuten, einwir- ken. Unter den in Frage kommenden Verbindungen seien z. B. insbesondere genannt : Phosgen, Chlorkohlensäure- methylester, Chlorkohlensäureäthylester, Chlorkohlen säurephenylester, Chlorkohlensäurebenzylester sowie N, N'-Carbonyl-ddimidazol.

Die kondensierenden Bedingungen können in diesen Fällen dadurch realisiert werden, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt, beispielsweise in wässrigem Alkali in wasserfreiem Medium unter Verwendung von Natriumhydrid oder Lithiumamid oder unter Verwendung einer organischen Base, wie z. B. Pyridin, Chinolin, Chinaldin und dergleichen.

Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens besteht dlarin, dal3 man auf eine Verbindung der oben definierten Formel II, in der R1 und R2 die oben angege bene Bedeutung haben, in wässrigem Alkali oder unter Verwendung organischer Basen, in An-oder Abwesen- heit eines Lösungsmittels, ein Chlorkohlensäurederivat der Formel IIIa Cl-CO-Y' (IIIa) in der Y'Chlor oder einen Methoxy-, Athoxy-oder Phenoxyrest bedeutet, einwirken lässt und ein Alkalimetallsalz einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, in der Ri Wasserstoff bedeutet,

mit einem reaktions- fähigen Ester einer Verbindung der Formel IV R2'-OH (IV) in der R2'einen unter R2 definierten Rest mit Ausnahme eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes bedeutet, umsetzt. Diese Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 undetwa200 durchgeführt. Als organische Basen, die zur Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IIIa verwendet werden k¯nnen, seien beispielsweise Chinolin, Chinaldin, sym. Collidin oder 2, 6-Lutidin genannt.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel IV sind z. B. zahlreiche Verbindungen mit nichtaromatisch gebundenem Halogenatom wie Alkylhalogenide, Polymethylen- iminoalkylhalogenide, Pyridylmethylhalogenid, Aralkylhalogenide und Phenacylhalogenide mit gegebenenfalls durch höchstens 3 Halogenatome, Alkyl-, Alkoxygruppen substituiertem aromatischem Ring, ein Thenylhalo genid, ferner z. B. Arylsulfonsäure-, Alkansulfonsäure- alkylester und Dialkylsulfate.

Die Umsetzung dieser Halogenide und weiterer re aktionsfähiger Ester mit Metallsalzen von Verbindungen der Formel I, die ein Wasserstoffatom als R2 aufweisen, beispielsweise mit Natrum-, Kalium-oder Silbersalzen solcher Verbindungen, kann vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bei Raumtem- peratur erfolgen.

Eine weitere besondere Ausführungsform des einleitend genannten Verfahrens besteht darin, dass man auf eine Verbindung der Formel II ein ChlorkohlensÏurederivat der oben definierten allgemeinen Formel IIIa in Acetonitril als Lösungsmittel und unter Verwendung von sym. Collidin odssr 2, 6-Lutidin bei Raumtemperatur einwirken lässt.

Allgemein gesprochen richtet sich die Wahl der kondensierenden Bedingungen in den oben genannten Reaktionen weitgehend nach der Art der Reste X, Y und Y'. Handelt es sich hierbei um über ein Sauerstoffatom gebundene Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. Alkoxyreste, oder um die Reste-NH2 oder-NH-R2, so wird die Kondensation insbesondere durch Erhitzen in An-oder Abwesenheit eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels bis zur Freisetzung einer Verbindung XH usw. vollzogen.

Ist mindestens eines der vorgenannten Symbole durch ein Halogenatom verkörpert, erfolgt die Kondensation vorzugswe, ise durch Erwärmen in organischen Basen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden Ausgangsstoffen ist Ri beispielsweise durch Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, beispielsweise den Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyloder Butylrest verkörpert.

Als Reste R2 kommen neben Wasserstoff beispiels- weise die folgenden in Betracht :
Alkylreste, wie beispielsweise Methyl-, Athyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec. Butyl-, tert.

Butyl-, Amylreste usw. bis Dodecylreste, ferner der Cyclohexylrest oder weitere aliphatische Reste, in denen eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, wie beispielsweise Acetonyl-oder -Acetyläthylrcste, ferner halogenhaltige Reste wie z. B. ss-Chloräthyl-oder ss-Bromäthylreste, weiter Hydroxyalkylreste wie beispielsweise ss-Hydroxyäthyl-, ss-Hydroxypropyl-, y-Hy- droxypropylreste, im weiteren Carboxyalkyl-und Carbalkoxyalkylreste wie z. B.

Carboxymethyl-, a-und ss- Carboxyäthyl-, Carbäthoxymethyl-, a-und ¯-Carb äthoxyäthyl-und y-Carbäthoxypropylreste, ferner Alkoxyalkylreste wie beispielsweise ss-Methoxyäthyl-sowie a-und ss¯Athoxyäthylreste oder die entsprechenden Thioverbindungen wie z. B. der ss-Methylthioäthylrest, ferner Cyanmethyl-, ss-Cyanmethyl-, y-Dimethylaminopropylund N, N-Dimethylcarbamoylmethylreste. Unter den Resten R2, welche einen aromatischen Ring enthalten, seien die folgenden Typen genannt :

Phenyl-oder Benzylreste, welche gewünschtenfalls durch 1-3 Halogenatome, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste substituiert sein können, wie beispielsweise ein o-, m-oder p-Chlorphenylrest, ein 3, 4-Dichlorphenylrest, ein o-, m-oder p-Methylphenylrest, ein o-, m-odsr p-Methoxyphenylrest, ein o-, m-oder p Chlorbenzylrest, ein 2, 4- oder 3, 4-Dichlorbenzylrest, ein o-, m-oder p-Fluorbenzylrest, ein o-, m-oder p-Meth oxybenzylrest, ein 3, 4-Dimethoxy-oder 3, 4, 5-Trimethoxybenzylrest, ein p-Aminobenzylrest, ein p-Hydroxybenzylrest, ferner ein Benzoylmethylrest, dessen Benzolring durch eine oder zwei Amino-, Methyl-, Hydroxylgruppen substituiert sein kann,

ferner ein a-oder ss- Benzoyläthylrest, im weiteren ein ss-Phenoxyäthyl-oder ein y-Phenoxypropylrest, ferner ein ss-Phenyläthyl-oder ein y-Phenylpropylrest, ein y-Phenyl-ss-propenylrest oder ein N-Phenyl-N-methyl-carbamoylmethylrest. Als Beispiele für Reste R2, welche einen heterocyclischen Ring enthalten, seien genannt :

2-Thenyl-oder 2-Furylmethyl- reste, deren Ringe auch durch eine Nitrogruppe substituiert sein können, ferner Piperidinoalkylreste wie Piperi dinomethyl-und ss-Piperidinoäthylreste, sowie Pyridylalkylreste wie beispielsweise 2-und 4-Pyridylmethyl- oder ¯- 4-Pyridyl)-äthylreste.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z. B. ausgehend von gegebenenfalls substituierten 3 Hydroxy-pyridin-2-carbonsäuren in an sich bekannter Weise erhältlich.

Als typische Vertreter von Verbindungen der allge- meinen Formel III seien genannt : Diäthylcarbonat, Di methylcarbonat, Diphenylcarbonat, Chlorameisensäure- methylester, Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisen- säurephenylester, Phosgen, Harnstoff oder entsprechend der Definition für R2 substituierte Harnstoffe.

Gewünschtenfalls werden die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen der allgemeinen Formel Va oder Vb
EMI2.1
in denen R einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest und R* einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, isoliert und durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, in die entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I über- gef hrt.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 1, 38 g 3-Hydroxy-picolinsäureamid und 2, 5 ml Chinolin werden in einem Destillationskolben gemischt und auf 0 gekühlt. 1, 92 ml Chlorameisensäure-äthylester werden in einer Portion zugefügt und die Mischung unter Rühren auf 40-50 erwärmt. Deren Temperatur steigt nun ohne äussere Wärmezufuhr rasch auf etwa 100 , wobei die Mischung zu einem homogenen hellbraunen 01 wird. Sie wird nun während 3 Minuten auf 200 er- hitzt. Hierbei färbt sie sich zunächst grün und dann schwarz. Die Mischung wird auf 150 abgekühlt und in 30 ml auf einmal zugefügtem 99 % igem Athanol gelöst.

Die dunkle äthanolische Lösung wird auf 0 gekühlt und mit einer auf-10 gekühlten Mischung von je 10 ml konz. Salzsäure und Wasser in einer Portion versetzt.

Aus der erhaltenen klaren Lösung kristallisiert nach Kühlen und nötigenfalls Kratzen das rohe 3, 4-Dihydro2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin-hydrochlorid als blaugrünes Pulver. Es wird nach 15 Minuten abfiltriert, mit zwei Portionen von je 5 ml Athanol gewaschen und getrocknet. Die Freisetzung der Base kann nach einer der beiden folgenden Methoden erfolgen :
Das rohe Hydrochlorid kann durch Waschen mit Wasser, bis das Filtrat neutral abläuft, in die Base übergeführt werden. Auch Lösen des Hydrochlorids in 2n Natronlauge und anschliessende Neutralisation mit verdünnter Salzsäure führen zur Base.

Diese kann aus siedendem Wasser, Eisessig oder Pyridin umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 280 . Die Verbindung gibt keine Eisenchlorid-Reaktion (in Methanol) und mit einer Lösung von 2, 4-Dinitrophenylhydrazin in 2n Salzsäure keine Fällung.

Die gleiche Verbindung 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2Hpyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin kann auch durch die folgenden Ringschlussreaktionen hergestellt werden : a) 8, 3 g 3-Hycbroxypicolinamid werden in 50 ml trokkenem Acetonitril und 8, 2 g sym. Collidin suspendiert und mit einer Lösung von 11, 0 g Chlorameisensäure- phenylester in 20 ml Acetonitril während 20 Std. bei 40 gerührt. Die Suspension wird im Vakuum bei 50 ein- gedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und das Unlösliche abgesaugt. Der Filtrationsrückstand wird mit 50 ml Wasser und je 20 ml Isopropanol und Aceton gewaschen.

Das so anfallende 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin zeigt einen Smp. von 276 bis 278 , Ausbeute 81%. Durch Umkristallisieren aus Eisessig unter Zusatz von Kohle wird ein farbloses Produkt vom Smp. 280 erhalten. b) 3, 3 g N, N'-Carbonyl-diimidazol und 1, 4 g 3 Hydroxy-picolinamid werden in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein grauer Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus Dioxan unter Zusatz von Entfärbungskohle bei 280 schmilzt.

Ausbeute 46%. c) 2, 0 g N-Carbomethoxy-3-hydroxy-picolinamid werden in 6 g Diphenyläther in einem Bad von 240-250 wÏhrend 10 Minuten erhitzt. Die anfÏnglich beobachtete Gasentwicklung ist nach 5 Minuten beendet. Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Ather versetzt, filtriert und der Rückstand gründlich mit. Ather gewaschen.

Das erhaltene 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin schmilzt bei 278-280 . Ausbeute 90%. Aus Dioxan kri stallisiert schmilzt das Produkt bei 280 . d) 0, 42 g 3-Benzyloxycarbonyloxy-picolinamid wer d'en mit 1, 2 g Diphenyläther 10 Minuten in einem Bad von 240-250 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 3 ml Ather versetzt. Das so erhaltene 3, 4-Dihydro-2, 4 dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin kristallisiert aus ; Smp.

280 (aus Dioxan), Ausbeute 40 %.

Beispiel 2
Ein Gemisch von 150 mg sym. Collidin, 200 mg ChlorameisensÏure-phenylester und 145 mg 3-Hydroxy 6-methyl-picolinamid in 3, 0 ml trockenem Acetonitril wird während 2 Stunden bei 45 gerührt. Nach 30 Min. tritt Bildung eines Niederschlages ein. Das Reaktions- gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Ather verteilt, die wässrige Phase nochmals mit Ather extrahiert und die Atherlösung getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende il wird während einer Minute auf 120 erhitzt, die sich abschei denden Kristalle mit Ather digeriert und filtriert.

Die farblosen Kristalle stellen das 6-Methyl-3, 4-dihydro-2, 4 dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin dar, 85 mg, Smp. etwa 290 .

Beispiel 3
Ein Gemisch von 130 mg sym. Collidin, 170 mg Chlorameisensäure-phenyllester und 160 mg 3-Hydroxy5-isopropyl-picolinamid in 3, 0 ml trockenem Acetonitril wird während 3 Stunden bei 45 gerührt. Nach etwa 30 Min. tritt Bildung eines Niederschlages ein. Das Re aktionsgemisch wird in Vakuum eingedampft, der Rück- stand zwischen Wasser und Äther verteilt, die wässrige Phase nochmals mit Ather extrahiert und die Atherlösungen getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 61 wird während einer Minute auf 120 erhitzt, die sich abscheidenden Kristalle mit Ather digeriert und filtriert.

Die farblosen Kristalle stellen das 7-Isopropyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin dar, 132 Milligramm, Smp. 210-212 .

Beispiel 4
30 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3]oxazin werden in 80 ml Dimethylformamid suspendiert.

Unter Rühren und Kühlen mit Eis werden 8, 9 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl portionenweise so eingetragen, dass die Temperatur nicht über 15 ansteigt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird unter weiterer Kühlung eine Lösung von 31, 4 g Benzylbromid in 30 ml Dimethylformamid zugegeben.

Nach ein-bis zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur zeigt eine Probe, verdünnt mit dem Sfachen Volumen Wasser, ein pH von 7-8. Wenn dies der Fall ist, wird das gesamte Reaktionsgemisch auf 500 ml Wasser gegossen. Das kristallin ausfallende 3-Benzyl-3, 4-dihydro-2, 4 dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin wird abgesaugt, mit je 50 ml Wasser, Isopropanol und Ather gewaschen und' aus Dioxan unter Zusatz von Kohle umkristallisiert ; Smp.

174 , Ausbeute 75-80 %.

Beispiel S
98, 5 g 3, 4-Dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrido [2, 3e] [1, 3]- oxazin wird mit 14, 9 g Natriumhydrid-Suspension (50 %) in 290 ml Dimethylformamid das Natriumsalz hergestellt wie in Beispiel 4. Zu dieser Losung wird unter Eisküh- lung eine Lösung von 103 g Phenacylchlorid in 140 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 6 Stunden auf 2500 ml Wasser gegossen. Die hellbeigen Kristalle von 3-Phenacyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin werden abgesaugt und aus Dioxan unter Zusatz von Kohle umkristallisiert ; Smp.

175 , Ausbeute 78 %.

Beispiel 6
Aus 30 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin wird mit 9 g Natriumhydrid-Suspension (50 To) in 70 ml Dimethylformamid das Natriumsalz hergestellt gemäss Beispiel 4. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 31, 2 g Athyljodid in 20 ml Dimethylform- amid zugegeben, das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann auf 400 Milliliter Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle von 3 Athyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin werden abgesaugt, mit 50 ml Wasser nachgewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert ; Smp. 150-151 , Ausbeute 30 %.

Beispiel 7
16, 4 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3]oxazin, 27, 6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid werden unter Wasserausschluss in Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 22, 4 g p-Methylphenacylbromid, gelöst in 25 ml Dimethylformamid, zugefügt, wobei eine schwach exotherme Reaktion eintritt. Nach einer Stunde hat sich das Reaktionsgemisch dunkelbraun gefärbt. Es wird noch während 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und dann auf 500 g Eis gegossen.

Das ausgefallene 3- (4'-Methylphenacyl)-3, 4-di- hydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan-Ather bei 202 bis 203 .

Tabelle
Folgende 3-substituierte Derivate des 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin erhält man auf analoge Weise wie in den Beispielen 4-7 beschrieben : 3-Substituent Smp. in C umkristallisiert aus Ausbeute in % Methyl 136 Isopropanol 54 (siehe auch Beispiel 8) n-Propyl 130-131 Isopropanol 52 n-Butyl 115-116 Isopropanol 60
Isoamyl 98-100 Isopropanol 58 n-Hexyl 112-114 Isopropanol 54 n-Dodecyl 116-120 Aceton-Chloroform 59
Allyl 117-122 Isopropanol 57
Propargyl 161 Aceton 33 (siehe auch Beispiel 9)

o-Cl-benzyl 157-158 Isopropanol-Aceton 44 m-Cl-benzyl 137 Isopropanol-Dioxan 59 p-Cl-benzyl 152-153 Isopropanol-Aceton 58 m-F-benzyl 150-152 Isopropanol-Aceton 39 p-F-benzyl 179-180 Aceton-Dioxan 44 o-Nitro-benzyl 179 Dioxan 53 m-Nitro-benzyl 187-188 Aceton-Dioxan 23 p-Nitro-benzyl 208-209 Dioxan 60 o-Methyl-benzyl 164-165 Dioxan 64 m-Methyl-benzyl 124-126 Isopropanol 31 p-Methyl-benzyl 145 Isopropanol 54
3', 5'-Dimethyl-benzyl 175 Aceton-Dioxan 70 p-tert. Butyl-benzyl 161-163 Isopropanol-Aceton 45
2', 4'-Dichlor-benzyl 155-157 Isopropanol-Aceton 53
3',

4'-Dichlor-benzyl 178-179 Aceton-Dioxan 80 o-Methoxy-benzyl 168-169 Dioxan 30 m-Methoxy-benzyl 111 Aceton-Dioxan 72 p-Methoxy-benzyl 168 Isopropanol 74 3-Substituent Smp. in C umkristallisiert aus Ausbeute in % 3', 4'-Dimethoxy-benzyl 172 Aceton-Dioxan 37 3', 4', 5'-Trimethoxy-benzyl 144-146 Aceton-Dioxan 51 2'-Phenyläthyl 215-216 Aceton-Methanol 87 2'- (p-Nitrophenyl)-äthyl 252 Dioxan 50 3'-Phenyl-propyl 165-166 Isopropanol-Dioxan 60 (siehe auch Beispiel 10) 3'- (p-Nitrophenyl)-propyl 185-187 Isopropanol-Dioxan 30 3'-Phenyl-2'-propenyl (Cinnamyl) 215-216 Dioxan 75 2'-Furyl-methyl 190 Isopropanol-Dioxan 64 2'- (5'-Nitrofuryl)

-methyl 210-211 Dioxan 50 2'-Thenyl-methyl 175 Aceton-Isopropanol 40 2'-Pyridyl-methyl 122 Aceton-Isopropanol 37 4'-Pyridyl-methyl 195 Isopropanol-Dioxan 42 m-Nitrobenzoyl-methyl 250-252 Dioxan 53 p-Nitrobenzoyl-methyl 240-242 Dioxan-Dimethylformamid 48 2', 4'-Dimethylbenzoyl-methyl 173-174 Dioxan 52 Acetonyl 135-136 Isopropanol 63 2'-Athoxyäthyl 81 Isopropanol 13 2'-Phenoxyäthyl 125-126 Isopropanol 27 3'-Phenoxypropyl 122-123 Isopropanol 47 2'-Methylthioäthyl 158-159 Isopropanol-Dioxan 22 Carbäthoxy-methyl 152-153 Aceton 51 l'-Carbäthoxyäthyl 122-123 Isopropanol 49 3'-Carbäthoxypropyl 82 Isopropanol-Aceton 72 N,

N-Dimethyl-carbonyl-methyl 163-164 Isopropanol-Aceton 13 N-Methyl-N-phenyl-carbonyl-methyl 186-187 Isopropanol-Dioxan 26 2'-Bromäthyl 174 Dioxan 69 2'-Chloräthyl 152-153 Isopropanol-Aceton 74 Cyanomethyl 220-221 Dioxan 49 3'-Methyl-phenacyl 144-146 Dioxan-Ather 45 4'-Methoxy-phenacyl 198-200 Dioxan-¯ther 55 3'-Methoxy-phenacyl 110-112 Dioxan-A.

ther 32 3', 4'-Dimethoxy-phenacyl 204-205 Dioxan-lither 65 3', 4', 5'-Trimethoxy-phenacyl 171-173 Dioxan-Ather 78 2'-Chlor-phenacyl 158-160 Dioxan-Ather 52 3'-Chlor-phenacyl 169-171 Dioxan-Ather 43 4'-Chlor-phenacyl 205-206 Dioxan-Äther 61 3', 4'-Dichlor-phenacyl 190, 5-192, 5 Dioxan-Ather 45 3'-Methyl-4'-chlor-phenacyl 180-182 Dioxan-Ather 48
Beispiel 8
Aus 16, 4 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin, 4, 8 gNatriumhydrid-Suspension (50%) und 40 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 4 das Natriumsalz hergestellt und dazu eine Lösung von 13, 2 g Dimethylsulfat in 20 ml Dimethylformamid gegeben.

Nach 2 Tagen wird das Gemisch auf 200 ml Wasser gegossen. Aus der Lösung kristallisiert das 3-Methyl-3, 4dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin allmäh- lich aus ; Smp. 136 (aus Isopropanol), Ausbeute 45 %.

Beispiel 9 a) Eine Lösung von 2, 00 g 3-Hydroxy-N-benzylpicolinamid in 3, 6 ml 2, 5n KOH und 30 ml Wasser wird mit 0, 9 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt und während 10 Min. geschüttelt. Das ausgefallene 01 wird in Methylenchlorid-Ather aufgenommen und die organische Phase mit In KOH extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand liefert nach Kristallisation aus Isopropanol farblose Kristalle, Smp. 174¯ (Ausbeute 8%). b) 3, 6 g Ammoniumsalz des 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo 2H-pyridof2, 3¯e] [1, 3] oxazin werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren mit 3, 6 g Ben zylbromid versetzt. Nach 20 Minuten entsteht eine homogene Lösung. Diese wird 16 Stunden stehengelassen und dann auf 100 ml Wasser gegossen. Es fällt 3-Benzyl-3, 4dihydro-2, 4-d, ioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin kristallin aus ; Smp. 174 (Dioxan), Ausbeute 63 %.

Beispiel 10
5, 6 g 3-Cinnamyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido- [2, 3-e] [1, 3] oxazin (Smp. 215-216 , vgl. Tabelle im Anhang zu Beispiel 7), gelöst in 60 ml Dioxan, werden über
1 g Pd/Kohle bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Durch Eindampfen der Lösung lässt sich 3- (3'-Phenyl-propyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin isolieren ; Smp. 165-166 , Ausbeute 77 %.

Beispiel 11
Aus 32, 8 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin wird entsprechend dem Beispiel 4 das Natriumsalz hergestellt und mit dem Natriumsalz aus 32, 2 g 2-Brompropionsäure in 100 ml Dimethylformamid 28 Stunden bei Zimmertemperatur stshengel'assen. Hierauf wird auf 300 ml Wasser gegossen und mit Tierkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit 2n Salzsäure auf pH 3 gebracht. 3-(2'-Carboxyäthyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido-[2, 3-e] [1, 3] oxazin fällt kristallin aus und zeigt umkristallisiert aus Isopropanol Dioxan einen Smp. von 250 ; Ausbeute 32%.

Beispiel 12
20 g p-Nitrobenzyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-py- rido [2, 3-e] [1, 3] oxazin (Smp. 208-209 ) werden in 1000 Millilitern Dioxan über 8 g Pd/Kohle bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 17 Stunden und Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum stark eingeengt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Zusatz von Aceton und Erwärmen wieder in Lösung gebracht.

Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte 3- (p-Aminobenzyl)- 3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet ; Smp. 200 bis 202 , 78% Ausbeute.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden Nitro-die folgenden Amino-derivate erhalten : 3-(p-Amino-ssphenyläthyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo
2H-pyrido [2, 3-e] [l, 3] oxazin ; Smp. 180-186 ,
Ausbeute 37 %.

3- (p-Amino-phenacyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin ; Smp. 230 , Ausbeute 72%.

Beispiel 13
14 g 3-(p-Aminobenzyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2Hpyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin (vgl. Beispiel 12) werden in einer Mischung von 16g konz. Schwefelsäure und 160 ml Eiswasser suspendiert. Bei-5 bis 0 wird unter Rühren innert 10 Minuten eine Lösung von 4, 2 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser zugetropft und hierauf 40 Minuten bei 20 weitergerührt. Das immer noch heterogene Gemisch wird in 300 ml siedendes Wasser gegossen und 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird vom entstandenen Teer abfiltriert und auf 200 ml Eiswasser gegossen.

Die erhaltenen ziegelroten Kristalle werden in Dioxan mit Kohle behandelt. Auf Atherzusatz kristallisiert das 3- (p-Hydroxybenzyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin allmählich aus ; Smp. 215-218 , Ausbeute 37 %.

Auf analoge Weise wird das 3- (p-Hydroxy-phenacyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin erhalten ; Smp. 235-240 (Methanol), Ausbeute 13 %.

Beispiel 14
Aus 39, 4 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin und 11, 5 g Natriumhydrid-Suspension (50 %) wird in 120 ml Dimethylsulfoxyd das Natriumsalz hergestellt (analog Beispiel 4) und dieses mit einer Losung von 40, 7 g Chloracetylpiperidin in 40 ml Dimethylsulfoxyd während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch Abkühlen in Eis wird das Reaktionsgemisch zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das 3-Piperidino carbonyl-methyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3 e]- [1, 3] oxazin aus Isopropanol-Dioxan umkristallisiert ; Smp. 210 , Ausbeute 68 %.

Beispiel 15
Aus 16, 4 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin, 4, 8 g Natriumhydrid-Suspension (50 %) und 40 0 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 4 das Natriumsalz hergestellt und mit 16, 6 g Isoamylmethansulfonat 7 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Nach dem Verdünnen mit 300 ml Wasser kristallisiert allmählich 3-Isoamyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin aus. Es wird abfiltriert und aus Aceton unter Zusatz von Tierkohle kristallisiert ; Smp. 98 bis 100 , Ausbeute 25 %.

Beispiel 16
Aus 30 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e]- [1, 3] oxazin, 8, 9 g Natriumhydrid und 80 ml Dimethylformamid wird wie in Beispiel 4 das Natriumsalz hergestellt und mit 50 g n-Amyltoluolsulfonat in 25 ml Dimethylformamid 78 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Durch Giessen auf 500 ml Wasser wird das 3-n-Amyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2Hrpyrido [2, 3Wa3 [1, 3]- oxazin kristallin ausgefällt. Es wird aus Dioxan, dann Isopropanol umkristallisiert ; Smp. 100-102 , Ausbeute 53%.

Beispiel 17
Aus 16, 4 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e]- [1, 3] oxazin und 4, 8 g Natriumhydrid-Suspension (50%) in 40 ml Dimethylformamid wird gemäss Beispiel 4 das Natriumsalz hergestellt und mit 22, 2 g 2-Pip, eridinoäthyl- chlorid 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Isopropanol warm extrahiert. Der Isopropanolextrakt wird mit Kohle behandelt und nach dem Abfiltrieren der Kohle im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird unter Zusatz von Kohle aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3-(2'-Piperi dinoäthyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3]- oxazin ; Smp. 121-122 , Ausbeute 29 %.

Beispiel 18
Aus 18, 6 g 4-Chloracetyl-brenzkatechin wird nach bekanntem Verfahren zum Schutz der OH-Gruppen der Di-(tetrahydropyranyl)-äther hergestellt und das erhaltene Rohprodukt gelöst in 50 ml Dimethylformamid, mit dem Natriumsalz aus 14, 0 g 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H- pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin, 3, 7 g Natriumhydrid-Suspen sion (50%) und 40 ml Dimethylformamid, umgesetzt.

Nach 60stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit je 250 ml Wasser und Dioxan und 100 ml In Salzsäure versetzt und 16 Stunden stehengelassen. Hierauf wird mit 100 ml In Natronlauge neu tralisiert. Die ausgefallenen Kristalle von 3- (3', 4'-Di hydroxy-benzoylmethyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin werden aus Pyridin-Ather umkristallisiert ; Smp. 280 (Zersetzung ab 260 ), Ausbeute 46%.

Analog werden hergestellt, jedoch unter Eindampfen im Vakuum und Extraktion mit Isopropanol isoliert : 3- (3'-Hydroxypropyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H- pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin, Smp. 150-151 , Aus beute 13%.

3- (2'-Hydroxyäthyl)-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H- pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin, Smp. 144-146 , Aus beute 10%.

Beispiel 19
Eine Suspension von 2, 8 g 3-Hydroxy-N-benzyl picolinamid in 8, 0 ml sym. Collidin wird mit 2, 5 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Olbad im Verlaufe von 15 Min. auf 180 erhitzt und 15 Min. bei dieser Temperatur belassen unter gleichzeitiger Destillation flüchtiger Anteile. Das abgekühlte Reaktionsprodukt wird mit Wasser und Äther versetzt, filtriert und der Rückstand unter Zusatz von Tierkohle aus Isopropanol-Methylenchlorid umkristallisiert ; 2, 00 g farblose Kristalle ; Smp. 174 , Ausbeute 64 0.

Nach demselben Verfahren wurden hergestellt : 3-Substituent krist. aus Smp. Ausbeute CH2CHsCH (CH3) 2 Isopropanol 98-100 62 % Cyclohexyl Isopropanol 180 8 %
Beispiel 20
11, 8 g N-Methyl-3-hydroxy-picolinamid werden in 50 ml trockenem Acetonitril und 10, 9 g sym. Collidin unter Rühren mit 7, 0 ml Chlorameisensäuremethylester in 20 ml Acetonitril versetzt. Aus dem anfänglich homogenen Reaktionsgemisch scheidet sich allmählich ein Niederschlag ab. Es wird'4-6 Stunden bei 30-40 geriihrt und über Nacht stehengelassen.

Nach dem Eind'ampfen im Vakuum verbleibt ein Rückstand, der mit 150 ml Wasser versetzt wird. 3-Methyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin scheidet sich beim Stehen ab ; Smp. 136 (aus Isopropanol), Ausbeute 50 %.

Analog werden folgende 3-substituierte Derivate des 3, 4-Dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin erhalten :
3-Isoamyl : Smp. 98-100 (Aceton), Ausbeute 31 %.

3-Benzyl : Smp. 174 (Dioxan), Ausbeute 72 %, 3-Isobutyl : Smp. 131 (Isopropanol-Aceton), Aus beute 49 %,
3- (3'-Dimethylaminopropyl) : Kristallisiert aus dem Eindampfrückstand als Hydrochlorid aus ; Smp.

230 (aus Methanol), Ausbeute 46%.

Beispiel 21
3, 1 g 3-Hydroxypicolinsäuremethylester wird in 30 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 2, 7 g sym. Collidin versetzt und mit einer Lösung von 3, 8 gN-Benzylcarbamoyl- chlorid in 5 ml Acetonitril 20 Stunden bei Zimmertempe- ratur gerührt. Nach Behandeln der Lösung mit Tierkohle wird im Vakuum eingedampft und der schmierige Rück- stand zwischen 5 ml Wasser und 50 ml Äther verteilt.

Die Atherschicht wird abgetrennt, mit Kohle gerührt, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird eine halbe Stunde auf 150 erhitzt, wobei Gasentwicklung auftritt. Nach dem Erkalten lassen sich durch Zusatz von Ather Kristalle isolieren, die nach Umkristallisieren aus Aceton und Dioxan bei 174 schmelzen und mit 3-Ben zyl-3, 4-díhydlro-2, 4-d'ioxo ; 2H-pyrisdo [2, 3-e] [1, 3] oxazin (vgl. Beispiel'5) keine Depression ergeben.

Beispiel 22
Eine L¯sung von 9,0 g 3-Hydroxy-N-phenyl-picolinamid in 25 ml sym. Collidin wird mit 8,0 ml Chlorameisensäure-äthylester versetzt, wobei sich unter Erwärmung ein Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten in einem Ölbad bei 155 und 15 Minuten bei 175 erhitzt unter gleichzeitigerDestillationflüch- tiger Anteile. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt, mit Wasser und Ather versetzt, filtriert und die zurückbleibenden violetten Kristalle aus Dioxan unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Farblose Kristalle von 3-Phenyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin, Smp. 279-281 , Ausbeute 44 %.

Nach demselben Verfahren wurden hergestellt : 3-Substituent krist. aus Smp. Ausbeute peMethyl-phenyl Dioxan 253-254 61 % m-Methyl-phenyl Athanol 163-165 20 % p-Methoxy-phenyl Chloroform
Isopropanol 219-221 48 % m-Chlor-phenyl do. 197-198 35 %
Beispiel 23
0, 45 g 3-Methoxycarbonyloxy-N-phenyl-picolinamid werden mit 1, 5 g Diphenyläther 10 Minuten auf 250 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5 ml Ather versetzt.

Es entsteht ein kristalliner, dunkler Niederschlag, aus dem nach dem Umkristallisieren aus Dioxan (Kohle) farblose Kristalle vom Smp. 279-281 erhalten werden, die mit 3-Phenyl-3, 4-dihydro-2, 4-dioxo-2H-pyrido [2, 3-e] [1, 3] oxazin (vgl. Beispiel 22) identisch sind ; Ausbeute 26 %.

Beispiel 24
2, 0 g 3-Hydroxypicolinsäureanilid werden in 20 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 1, 5 g sym. Collidin und 1, 0 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und wäh- rend 21 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Wasser verrieben. Das gummiartige, wasserunlösliche Produkt wird mit etwas Athanol verrieben, und die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt. Nach Kristallisation aus Aceton-Dio- xan erhält man 3-Methoxycarbonyloxy-picolinsäureani- lid (Smp. 100-104 , Ausbeute 51 %).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazindleriva- ten der Formel I EMI8.1 in der Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und Rs Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höch- stens 12 Kohlenstoffatomen, welcher auch mit Halogen, Hydroxyl-, Ather-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkylth, io-, Nitril-, Amid-oder tertiären Aminogruppen substituiert sein, kann, oder einen Phenyl-, Cyclohexyl-, Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl-, Phenylalkenyl-oder He terocycloylalkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,

wobei die aromatischen Homo-und Hetero- ringe gewünschtenfaHs durch höchstens drei Substituen- ten aus der Reihe Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein können und wobei im aliphatischen Rest dieser Substituenten eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder schliesslich eine N-Alkyl-N-phenyl-carbamoylalkyl-oder eine Piperidinocarbonylalkylgruppe mit Åansgesamt höch- stens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekenn- zeichnet,

dass man auf eine Verbindung der Formel II EMI8.2 unter kondensierenden Bedingungen ein reaktionsfähiges Kohlensäurederivat der Formel III EMI8.3 in der X und Y unabhängig voneinander über je ein Sauerstoffatom gebundene Kohlenwasserstoffreste, ferner Halogenatome oder den Rest-NHR2 bedeuten, einwir- ken lässt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel II in wässrigem Alkali oder unter Verwendung organischer Basen, in An-oder Abwesenheit eines Losungsmittels, ein Chlorkohlensäurederivat der Formel IIIa Cl-CO-Y' (IIIa) in der Y'Chlor oder einen Methoxy-, Athoxy-oder Phenoxyrest bedeutet, einwirken lässt und ein Alkalimetallsalz einer so erhaltenen Verbindung der Formel I, in der Ro Wasserstoff bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der Formel IV R2'-OH (IV) in der Rot einen unter Ro definierten Rest mit Ausnahme eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes bedeutet, umsetzt.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel II ein Chlorkohlensäurederivat der Formel IIIa in Acetonitril als Lösungsmittel und unter Verwendung von sym.

Collidin oder 2, 6-Lutidin bei Raumtemperatur einwirken lässt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die dabei isolierbaren Verbindungen der Formel Va oder Vb EMI8.4 in denen R einen niederen Alkylrest oder den Benzylrest und R* einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, durch Erhitzen in die entsprechend substituierten Verbindungen der Formel I überführt, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel.