CH437277A

CH437277A - Verfahren zur Darstellung eines neuen A-Nor-B-homo-steroids

Info

Publication number: CH437277A
Application number: CH901863A
Authority: CH
Inventors: Jeger Oskar Dr Prof; Kurt Dr Schaffner
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1962-03-23
Filing date: 1963-07-19
Publication date: 1967-06-15

Description

Verfahren zur Darstellung eines neuen A-Nor-B-homo-steroids Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen pharmakologisch wirksamen A-Nor-B-homo-steroids des 45-3-Oxo-6,17/3-dihydroxy- 7aa,17a-dimethyl-A-nor-B-homo-östrens der folgenden Formel
EMI0001.0005
Für die Verbindung kommt auch die tautomere Formel
EMI0001.0007
in Betracht, das heisst, die Verbindung kann auch als 3,6-Dioxo-17ss'-hydroxy-7aa,17a-dimethyl-A-nor- B homo-östran aufgefasst werden und sie reagiert zum Teil auch als solches.

Die eingangs angegebene Formel stellt die Enolform der neuen Verbindung dar, und diese liegt auch zum überwiegenden. Teil in dieser Form vor.

Die neue Verbindung besitzt im Versuchstier eine gute anabole Wirksamkeit bei nur sehr geringer, prak tisch zu vernachlässigender androgener Komponente und ist daher als Medikament für die Behandlung all jener Zustände geeignet, welche einen erhöhten Protein aufbau erfordern, wie Magersucht, postoperative und postinfektiöse Zustände, Anorexie und Osteoporose, besonders in der Geriatrie. Ferner kann sie auch in der Veterinärmedizin. und als Zusatz zu Futtermitteln ver wendet werden.

Die Verbindung zeigt bei subkutaner Applikation eine sehr ausgesprochene Dissoziation zwi schen der optimalen androgenen Wirkung und der opti- malen anabolen Wirkung.

Die anabole Wirkung kann. pharmakologisch an er wachsenen männlichen, kastrierten Ratten mittels des sogenannten levator an! -Tests ermittelt werden. Man verabreicht den Tieren steigende Dosen der zu prüfen den Substanz und verfolgt die Gewichtszunahme des atrophierten levator ani -Muskels. Als optimale Wir kung kann die Gewichtszunahme bis zum Gewicht des Muskels in den normalen Kontrolltieren angesehen, wer den.

Eine solche vollständige Wiederherstellung des nor malen Muskelgewichtes wird bei der Verbindung der vorliegenden Erfindung unter den erwähnten experimen- tellen Bedingungen bei -einer Dosis von 0,03 mg/kg Körpergewicht, bei täglicher subkutaner Verabreichung während 15 Tage, erlangt. Bei oraler Verabreichung be trägt die entsprechenden, Dosis 1,0 mg/kg täglich wäh rend 15 Tage.

Die androgene Wirkung einer anabolen Substanz kann durch die Gewichtszunahme der ebenfalls atro- phierten Samenblasen der für die Bestimmung der anabolen Wirkung verwendeten Tiere ermittelt werden.

Zum Vergleich mit der anabolen Wirkung wird die optimale androgene Dosis gemessen, nämlich diejenige, welche eine Gewichtszunahme -bis zur Erreichung des Gewichts der entsprechenden Organe in den normalen Kontrolltieren bewirkt.

Diese liegt bei der Verbindung der vorliegenden Anmeldung unter den geschilderten experimentellen Verhältnissen bei subkutaner Gabe bei 3 mg/kg und ist somit 100mal grösser als die Dosis, welche den optimalen anabolen Effekt erzeugt. Bei oraler Gabe ist das entsprechende Verhältnis auch noch sehr gut, indem die optimale androgene Dosis etwa 30- bis 70mal so hoch ist wie die optimale anabole Dosis.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung der neuen Verbindung der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0002.0012
mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Dieses Verfahren ist generell im Hauptpatent Nr. 412 876 unter Schute gestellt.

Die Bestrahlung wird vorteilhaft in organischen Lösungsmitteln, z. B. in aliphatischen und cycloalipha- tischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Cyclo- hexan und Methylcyclohexan ausgeführt.

Besonders ge eignet sind aliphatische und cyclische Äther, wie z. B, Diäthyläther und Dioxan. Als Lichtquelle eignen sich künstliches oder starkes natürliches Licht; vorzugsweise wird das Ultraviolettlicht von Quecksilberniederdruck- und -hochdruckbrennern erzeugt, oder es wird starke Sonnenlicht verwendet. Die Bestrahlung erfolgt vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 .

Die erhaltene Verbindung kann in an sich bekann ter Weise in ihre sich von der Enolform ableitenden Ester übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Acylierung, z. B. durch Behandlung mit Carbonsäure- anhydriden, wie Acetanhydrid oder Propionsäure- anhydrid, die entsprechenden Enolester.

<I>Beispiel</I> 500 mg 3 - Oxo- 4,5 - oxido-17ss-hydroxy-7a,17a-di- methyl-östran (F. 138-140 , aus Äther) werden in 120 ml Dioxan 13 Stunden mit einem Quecksilber Hochdruckbrenner belichtet. Darauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Benzol- Äther-(4: 1)-Lösung durch neutrales Silicagel filtriert. Es werden dabei 400 mg 3,6-Dioxo-17ss-hydroxy-7aa,17a-dirnethyl-A-nor- B-homo-östran bzw.

d5-3-Oxo-6,17ss-dihydroxy-7aa,17a-dimethyl-A-nor- B homo-östren eluiert, das nach einmaligem Umlösen aus Methanol- Wasser bei 168-1691 schmilzt. [a]D = + 83 (c = 0,67 in Chloroform). IR-Spektrum: v.", = 3550, 1640, 1595 cm-' (Chloroform).

UV-Spektrum: Am" = 293 mg (E <I>=</I> 9380).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 3-Ox0-A-nor-B- homo-osteroids des östranreihe der Formel EMI0002.0076 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0077 mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einem Acyherungsmittel zu den 6-Monoacylderivaten acyliert. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Be strahlung in einem cyclischen Äther ausführt. 3.

Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3 - Oxo - 4,5 - oxido-17fl-hydroxy-7a,17a-dimethyl- östran in Dioxan bei Zimmertemperatur bestrahlt.