CH446322A

CH446322A - Verfahren zur Darstellung eines neuen A-Nor-B-homo-steroids

Info

Publication number: CH446322A
Application number: CH606267A
Authority: CH
Inventors: Jeger Oskar Dr Prof; Kurt Dr Schaffner
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-07-19
Filing date: 1963-07-19
Publication date: 1967-11-15

Description

Verfahren zur Darstellung eines neuen A-Nor-B-homo-steroids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen pharmakologisch wirksamen A-Nor-B-homo-steroids des 45-3-Oxo-6, 17ss-dihydroxy- 7aa, 17a-dimethyl-A-nor-B-homo-östrens der folgenden Formel
EMI1.1

Für die Verbindung kommt auch die tautomere Formel
EMI1.2
in Betracht, d. h. die Verbindung kann auch als 3,6 Dioxo-17-hydroxy-7acc, 17a-dimethyI-A-nor-B-homo- östran aufgefasst werden, und sie reagiert zum Teil auch als solches. Die eingangs angegebene Formel stellt die Enolform der neuen Verbindung dar, und diese liegt auch zum überwiegenden Teil in dieser Form vor.

Die neue Verbindung besitzt im Versuchstier eine gute anabole Wirksamkeit bei nur sehr geringer, praktisch zu vernachlässigender androgener Komponente und ist daher als. Medikament für die Behandlung all jener Zustände geeignet, welche einen erhöhten Proteinaufbau erfordern, wie Magersucht, postoperative und postinfektiöse Zustände, Anorexie und Osteoporose, besonders in der Geriatrie. Ferner kann sie auch in der Veterinär-Medizin und als Zusatz zu Futtermitteln verwendet werden. Die Verbindung zeigt bei subkutaner Applikation eine sehr ausgesprochene Dissoziation zwischen der optimalen androgenen Wirkung und der optimalen anabolen Wirkung.

Die anabole Wirkung kann pharmakologisch an erwachsenen männlichen kastrierten Ratten mittels des sogenannten < xlevator ani Tests ermittelt werden. Man verabreicht den Tieren steigende Dosen der zu prüfen- den Substanz und verfolgt die Gewichtszunahme des atrophierten levator anip Muskels. Als optimale Wirkung kann die Gewichtszunahme bis zum Gewicht des Muskels in den normalen Kontrolltieren angesehen werden. Eine solche vollständige Wiederherstellung des normalen Muskel-Gewichtes wird bei der Verbindung g der Formel I bzw. la unter den erwähnten experimentellen Bedingungen bei einer Dosis von 0,03 mg/kg Körpergewicht, bei täglicher subkutaner Verabreichung während 15 Tagen, erlangt.

Bei oraler Verabreichung beträgt die entsprechende Dosis 1,0 mg/kg täglich während 15 Tagen.

Die androgene Wirkung einer anabolen Substanz kann durch die Gewichtszunahme der ebenfalls atrophierten Samenblasen der für die Bestimmung der anabolen Wirkung verwendeten Tiere ermittelt werden.

Zum Vergleich mit der anabolen Wirkung wird die optimale androgene Dosis gemessen, nämlich diejenige, welche eine Gewichtszunahme bis zur Erreichung des Gewichtes der entsprechenden Organe in den normalen Kontrolltieren bewirkt. Diese liegt bei der Verbindung der Formel I bzw. la unter den geschilderten experimentellen Verhältnissen bei subkutaner Gabe bei 3 mg/kg, und ist somit lOOmal grösser als die Dosis, welche den optimalen anabolen Effekt erzeugt. Bei oraler Gabe ist das entsprechende Verhältnis auch noch sehr gut, indem die optimale androgene Dosis etwa 30-bis 70mal so hoch ist wie die optimale anabole Dosis.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung der neuen Verbindung der Formel I bzw. la ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln
EMI2.1
in 1, 2-Stellung hydriert.

Die Hydrierung der 1,2-Doppelbindung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

Die erhaltene Verbindung kann in an sich bekannter Weise in ihre sich von der Enolform ableitenden Ester übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Acylierung, z. B. durch Behandlung mit Carbonsäure- anhydriden, wie Acetanhydrid oder Propionsäure- anhydrid, die entsprechenden Enolester.

Der Ausgangsstoff des erfindungsgemässen Verfahrens kann nach dem Verfahren des Schweiz. Patentes Nr. 412 876 durch Bestrahlung des A-3-Oxo-4, 5-oxido7a, 17a-dimethyl-17ss-hydroxy-östrens mit ultraviolettem Licht erhalten werden. Die Bestrahlung wird vorteilhaft in organischen Lösungsmitteln, z. B. in aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan und Methylcyclohexan, ausgeführt.

Besonders geeignet sind aliphatische und cyclische Äther, wie z. B. Diäthyläther und Dioxan. Als Lichtquelle eignen sich künstliches oder starkes natürliches Licht ; vorzugsweise verwendet man Ultraviolettlich, wie es von Quecksilberniederdruckbrennern erzeugt wird. Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 .

Beispiel
700 mg eines Gemisches der isomeren d1-3-Oxo- 4t)', 4a, 5a-oxido-7a, 17a-dim & thyl-17-hydroxy- östrene werden in 200 ml Dioxan 46 Stunden mit einem Hg-Niederdruckbrenner bestrahlt und die Lösung darauf im Vakuum eingedampft. Zweimaliges Umfällen des Reaktionsproduktes ergibt etwa 400 mg des dol-3, 6-Di- oxo-7aa, 17a-dimethyl-17ss ; hydroxy-A-nor-B-homo- östrens. 200 mg dieses Produktes werden in Gegenwart von 200 mg 5% iger Palladiumkohle in 20 ml Benzol hydriert.

Nach Aufnahme der für 1 Mol berechneten Menge Wasserstoff wird die Lösung vom Katalysator filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält das
3,6-Dioxo-7aa, 17a-dimethyl-17ss-hydroxy-A- nor-B-homo-östran bzw. de-3-Oxo-6, 177-dihyd, roxy-7aa, 17a-dimethyl-A- nor-B-homo-östren vom F. 168-169 ; [a] D = +83 (c = 0,67 in Chloroform) ; IR-Spektrum vmax = 3550,1640,1595 mit (Chloroform) ; W-Spektrum iman = 293 mut (c = 9380).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 3-Oxo-A-nor-Bhomo-steroids der Östranreihe der Formeln EMI2.2 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln EMI2.3 in 1,2-Stellung hydriert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel zu den 6-Monoacylderivaten acyliert.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrierung mit Palladium Katalysatoren angeregten Wasserstoff verwendet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei Raumtemperatur in einem aromatischen Kohlenwasserstoff ausführt.