CH437298A - Verfahren zur Herstellung von Amidinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Amidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel
EMI1.1     
 worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, m eine Zahl von 6 bis 10 bedeutet, und   Ai    ein Alkylenradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die Amidinogruppe von der N,   N-Alkylen-iminogruppe    durch   1    bis 7 Kohlenstoffatome trennt, oder von Salzen dieser Verbindungen.



   Ein N, N-Alkylen-iminoradikal, in welchem Alkylen   6-10, vorzugsweise 6-8 Kohlenstoff atome    hat, ist z. B. ein N,   N-Hexamethylen-imino (oder 1-Hexahydro-aze-      pino),    N,   N-Heptamethylenimino    (oder   1-Octahydro-      azocino),    N, N-Octamethylen-imino (oder   1-Octahydro-    azonino), N, N-Nonamethylenimino (oder   1-Decahydro-      azecino)    oder ein N,   N-Decamethylen-imino-Radikal.   



   Das   Alkylenradial    A1 enthält 1-7   Kohlenstoff-    atome. Vorzugsweise hat diese Alkylengruppe 2 oder 3 Kohlenstoffatome ; diese Gruppe trennt das N, N Alkyleniminoradikal von der   Amidino-Gruppe    durch die selbe   Kohlenstoffatomzahl.    Solche Radikale sind : 1,2-Athylen, 1-Methyl-1,   2-äthylen,    2-Methyl-1, 2-äthylen oder 1,3-Propylen. Andere Niederalkylenradikale sind   z.    B. Methylen,   1,    1-Athylen, 2,3-Butylen, 1,3 Butylen, 1,4-Butylen, 1,4-Pentylen oder 1,5-Pentylen.



   Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze verursachen am anästhetisierten Hund mit normalem Blutdruck eine Hemmung der durch die   Abklemmung    der Carotis hervorgerufenen Reflex-Druckänderungen und wirken den durch hohe Dosen von Druck-Substanzen, wie   Amphetamin,    verursachten Blutdrucksteigerungen entgegen. Die neuen Verbindungen senken auch den   Arterial-Blutdruck    am   nichtanästhetisierten    renal oder   neurogen    hypertensiven Hund. Diese Effekte scheinen die Folge einer Hemmung der Freisetzung und/oder Verteilung von Vermittler Substanzen der sympathischen Nervenenden zu sein.

   Mit Rücksicht auf diese Effekte lassen sich die   Verbindun-    gen der vorliegenden Erfindung als antihypertensive Mittel zur Linderung von hypertensiven Zuständen, insbesondere solcher neurogenen, renalen oder essentiellen Ursprungs, verwenden. Die neuen Verbindungen verursachen ausserdem eine Zunahme, der   peripherischen    Durchblutung und können deshalb bei funktionellen, peripherischen   Gefässkrankheiten,    wie bei der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden.



   Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen   lässt    sich durch Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 darstellen, worin   R'für Wasserstoff    oder Methyl steht, n für eine der Zahlen 6,7 oder 8 steht und A ein Nie  deralkylen-Radikal    mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen   ber    deutet, das die   Amidino-Gruppe    von der N,   N-Alkylen-    iminogruppe durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, ihre pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere diejenigen von geeigneten anorganischen   Mineralsauren.   



   Spezifische Glieder dieser Gruppe sind   z.    B.   3- (1-    N,   N-Hexamethylen-imino)-propion-amidin,      4- (1-N, N-      Hexamethylenimino)-butyroamidin, 3- [l-N,    N, (3-Methyl  hexamethylen)-imino3-propionamidin,      3- (l-N,    N-Hepta  methylen-imino)-propion-amidin, 3- [1-N, N-(4-Methylheptamethylen)-imino]-propionamidin, 4- (1-N, N-Hepta-      me, thylen-imino)-butyro-amidin oder 3- (1-N, N-Octa-    methylen-imino)-propionamidin und ihre   pharmakolo-      gisch    anwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere diejenigen von geeigneten Mineralsäuren.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung   g    der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem   Amidoxim    der Formel
EMI2.1     
 worin m, R und   Ai    die vorher angegebene Bedeutung haben, oder in einem Salz davon, die   Amidoximgruppe    durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel zur   Amidinogruppe    reduziert. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freien Basen überführt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.



   Das oben genannte Verfahren wird vorzugsweise durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei der   Metall-Katalysator    ein Metall der 8. Gruppe des Periodischen Systems, z. B.



  Rhodium, enthält, durchgeführt. Rhodium am Aluminiumoxyd ist der bevorzugte Katalysator. Die Behandlung mit Wasserstoff kann unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, bei Raum-oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim   Schutteln,    durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe für das genannte Verfahren sind bekannt oder lassen sich z. B. nach bekannten Methoden, z. B. durch Reaktion eines der Formel III entsprechenden Nitrils mit einem Salz, z. B. Hydrochlorid des   Hydroxylamins,    vorzugsweise in der Anwesenheit einer geeigneten Base, wie eines Alkalimetall-niederalkanolats, z. B.   Kalium-methanolat    oder   Natrium-äthanolat,    herstellen.



   Je nach den Reaktionsbedingungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als freie Basen oder als Salze erhalten werden. Ein Salz kann durch Behandlung z. B. mit einem alkalischen Reagens, z. B. mit einem   Alkalimetallhydroxyd,    z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, insbesondere mit einem   Anion- (Hydroxyl)-Austauscher    in die freie Base übergeführt werden.



   Erhaltene freie Basen können durch Behandlung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre   Säure-    additionssalze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren benützt, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,   Propinsäure,    Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure,   Dihydroxymaleinsäure,    Benzoesäure, Phen  ylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoe-    säure,

   Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,   4-Aminosalicylsäure,      2-Phenoxy-benzoesäure,      2-Acetoxybenzoesäure,    Methansulfonsäure, Athansulfonsäure,   Hydroxyäthansulfonsäure,    Benzolsulfonsäure,   p-Toluolsulfonsäure,    Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder polymere Verbindungen, die mit   Sulfonsäure-oder Carboxygruppen    substituiert sind, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen. Die Salze können auch zur Reinigung der freien Basen dienen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in der Human-oder   Veterinärmedizin,    z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   1   
Eine Mischung von 18,5 g   3- (1-N,    N-Hexamethylenimino)-propionamidoxim und 5 g Rhodium auf Alu  miniumoxyd    in 100   cm3    wasserfreiem Athanol wird bei Raumtemperatur mit Wasserstoff und einem Druck von   3t/2    Atmosphären geschüttelt. Die berechnete Menge Wasserstoff wird in 5 Stunden absorbiert ; die Reak  tionsmischung    wird unmittelbar in eine gekühlte   Lö-    sung von Bromwasserstoff in   Athanol    filtriert und der kristalline Niederschlag abfiltriert.

   Das gewünschte 3  (1-N, N-Hexamethylenimino)-propionamidin-dihydro-    bromid der Formel
EMI2.2     
 wird durch Umkristallisierung aus einer Mischung von   Athanol    und Hexan gereinigt, F.   164-166 .   



   Das in der oben genannten Reaktion verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Zu 212   g    Acrylnitril gibt man langsam unter Rühren   50      g    N, N-Hexamethylenimin. Während der Zugabe erwärmt sich die Reaktionslösung ; nachdem die   anfäng-    liche Reaktion nachgelassen hat, wird Benzyltrimethyl  ammonium-hydroxyd    (als   38"/oigne    wässrige Lösung) zugegeben und die Mischung   1'/2    Stunden am Rückfluss gekocht.   Uber    Nacht wird bei Raumtemperatur   weiter-    gerührt ; der   Uberschuss    an Acrylnitril wird unter ver  mindertem Druck entfernt    und die übrige Flüssigkeit wird fraktioniert.

   Man erhält das   3- (l-N, N-Hexameth-      ylen-imino)-propionitril, Kpt4 121-123  C/14 mm,      nDa = 1,    4710.



   30,4 g   3- (l-N, N-Hexamethylen-imino)-propionitril    werden zu einer Lösung von ungefähr 13,9 g Hydroxyl  aminhydrochlorid    in 300   cm3 wasserfreiem Athanol ge-    geben. Zu der Mischung gibt man unter Rühren langsam eine Lösung von   Natriumäthylat,    das 4,6 g Natrium in 150   cm wasserfreiem Athanol enthält.    Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluss gekocht und dann 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Festes Material wird von der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält ein schwach gelbes   51    von 3- (1-N, N-Hexamethylen   imino)-propionamidoxim.    Das Dihydrochlorid dieses Produktes bildet man durch Auflösen des   Ols in    was  serfreiem    Äthanol, Einführung von trockenem   Chlor-    wasserstoff und Zugabe von Äther. Das kristalline   3- (1-     N, N-Hexamethylen-imino)-propionamidoxim-dihydrochlorid fällt aus und wird aus Äthanol umkristallisiert, F.   183-185     (Zersetzung). Das Salz wird in die freie Base umgewandelt, indem man es in ein wenig Wasser auflöst, eine   400/oigne    wässerige Lösung von Natriumhydroxyd dazugibt und das organische Material mit Chloroform extrahiert.

   Das Chloroform wird   abge-    dampft und der Rückstand aus Xylol umkristallisiert.



  Man erhält das   3- (l-N, N-Hexamethylen-imino)-propion-      amidoxim,    F.   80-82 .   



   Andere Verbindungen, wie das   2- (1-N,    N-Hexameth  ylen-imino) ^acetEamidin und    das   3w      (1-N,    N-Heptameth  ylen-imino)-propionamidin    werden gemäss dem obigen Verfahren hergestellt.



   Beispiel 2
Eine Mischung von 19,9 g des öligen 3- (1-N, N   Heptamethylen-imino)-propionamidoxims    (hergestellt aus dem Dihydrochlorid gemäss den in Beispiel   1    gezeigten Methoden) und 5 g Rhodiumkatalysator in 100   cm3 ltthanol    wird wie in Beispiel 1 mit Wasserstoff behandelt. Das gewünschte   3- (1-N, N-Heptameth-      ylen-imino)-propionamidin    wird als   Dihydrobromid    der Formel
EMI3.1     
 isoliert und schmilzt nach Umkristallisation aus einer Mischung von   Athanol    und   Diäthyläther    bei   176-178 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel EMI3.2 worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, m eine Zahl von 6 bis 10 bedeutet, und Ai ein Alkylenradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die Amidinogruppe von der N, N-Alkylen-iminogruppe durch 1 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, oder von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Amidoxim der allgemeinen Formel EMI3.3 oder in einem Salz davon, die Amidoximgruppe durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel zur Amidino grappe reduziert.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI3.4 worin R'Wasserstoff oder Methyl, n 6,7 oder 8 und A Niederalkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welches die Amidoximgruppe von der N, N-Alkylen-imino Gruppe durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeuten oder ihre Salze verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge > - kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 3- (1'-N, N Hexamethylen-imino)-propion-amidoxim oder seine Salze verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 3- (l'-N, N-Hepta methylen-imino)-propionzamidoxim oder seine Salze verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeich- net, dass man die Ausgangsstoffe mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff behandelt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Rhodium-Katalysators behandelt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überfiihrt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.