CH442320A

CH442320A - Verfahren zur Herstellung von Amidinen

Info

Publication number: CH442320A
Application number: CH278566A
Authority: CH
Inventors: Paul Mull Robert
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-05-18
Filing date: 1962-05-05
Publication date: 1967-08-31
Also published as: ES277412A1; GB1008261A; AT239793B; CH437298A; GB1008262A

Description

Verfahren zur Herstellung von Amidinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel
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worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, m eine Zahl von 6 bis 10 bedeutet, und A, ein Alkylenradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die Ami dinogruppe von der N, N-Alkylen-iminogruppe durch 1 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, oder von Salzen dieser Verbindungen.

Ein N, N-Alkylen-iminoradikal, in welchem Alkylen 6-10, vorzugsweise 6-8 Kohlenstoffatome hat, ist z. B. ein N, N-Hexamethylen-imino (oder 1-Hexahydro-azepino), N, N-Heptamethylenimino (oder 1-Octahydro-azocino), N, N-Octamethylenimino (oder 1-Octahydroazonino), N, N-Nonamethylenimino (oder 1-Decahydro-azecino) oder ein N, N-Decamethylen-imino-Radikal.

Das Alkylenradikal A1 enthält 1-7 Kohlenstoff- atome. Vorzugsweise hat diese Alkylengruppe 2 oder 3 Kohlenstoffatome ; diese Gruppe trennt das N, N-Alkylen iminofadikal von der Amidino-Gruppe durch dieselbe Kohlenstoff atomzahl. Solche Radiale sind : 1, 2-Ath- yl & n, l-Methyl-1, 2-äthylen, 2-Methyl-1,2-Ïthylen oder
1, 3-Propylen. Andere Niederalkylenradikale sind z. B.

Methylen, 1, l-Äthylen, 2, 3-Butylen, 1, 3-Butylen, 1, 4 Butylen, 1, 4-Pentylen oder 1, 5-Pentylen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze verursachen am anästhetisierten Hund mit normalem Blutdruck eine Hemmung der durch die Abklemmung der Carotiss hervorgerufenen Reflex-Druck- änderungen und wirken den durch hohe Dosen von Druck-Substanzen, wie Amphetamin, verursachten Blut- drucksteigerungen entgegen. Die neuen Verbindungen senken auch den Arterial-Blutdruck am nichtanästheti- sierten renal oder neurogen hypertensiven Hund. Diese Effekte scheinen die Folge einer Hemmung der Freisetzung und/oder Verteilung von Vermittler-Substanzen der sympathischen Nervenenden zu sein.

Mit Rücksicht au± diese Effekte las6en sich die Verbindungen der vor- liegenden Erfindung als antihypertensive Mittel zur Lin derung von hypertensiven Zuständen, insbesondere solcher neurogenen, renalen oder essentiellen Ursprungs, verwenden. Die neuen Verbindungen verursachen ausserdem eine Zunahme der peripherischen Durchblutung und k¯nnen deshalb bei funktionellen, peripherischen Gefässkrankheiten, wie bei der Reynaud'schen Krankheit, verwendet werden.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lässt sich durch Verbindungen der allgemeinen Formel
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darstellen, worin R' f r Wasserstoff oder Methyl steht, n für eine der Zahlen 6, 7 oder 8 steht und A ein Niederalkylen-Radikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die Amidino-Gruppe von der N, N-Alkyleniminogruppe durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, ihre pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere diejenigen von geeigneten anorganischen Mineralsäuren.

Spezifische Glieder dieser Gruppe sind z. B. 3- (1- N, N-Hexamethylen-imino)-propion-amidin, 4- (1-N, N Hexamethylen-imino)-butyroamidin, 3- [I-N, N- (3-Meth- yl-hexamethylen)-imino]-propionamidin, 3- (1-N, N Heptamethylen-imino)-propion-amidin, 3- [1-N, N- (4- Methyl-heptamethylen)-imino]-propion-amidin, 4- (1- N, N-Heptamethylen-imino)-butyro-amidin oder 3- (1- N, N-Octamethylen-imino)-propionamidin und ihre phar makologisch anwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere diejenigen von geeigneten Mineralsäuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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oder in ihren Salzen, worin m, R und A, die vorher angegebene Bedeutung haben, X für die Iminogruppe steht, Y eine Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-oder die Mercaptogruppe bedeutet, oder worin X und Y zusammen für ein Stiokstoffatom stehen, die Gmppe
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durch Behandlung mit Ammoniak oder seinen Salzen in die Amidinogruppe überführt. Wenn erwünscht, kön- nen erhaltene Salze in die freien Basen überführt, oder, wenn ervünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.

Ausgangstoffe, welche die Gruppe
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enthalten, sind die der Formel II entsprechenden Nitrile, Imidoäther oder Imidothioäther und Thiocarbonsäure- amide.

Die Behandlung von einem Imidoäther oder einem Imidothioäther der Formel III oder ihrer Salze mit Ammoniak oder einem Salz davon kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Es kann flüssiges Ammoniak, oder vorteilhaft, wässeriges Ammoniak oder Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol verwendet werden. Die Reaktion kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, falls notwendig, im geschlossenen Gefäss und/oder in der Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.

Die oben verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung eines Nitrils der Formel III mit einem entsprechenden Alkanol, z. B. Methanol oder Athanol, oder mit einem entsprechenden Alkyl-mercaptan, z. B. Methylmercaptan oder Athylmercaptan, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer gasförmigen Säure, wie Chlorwasser- stoff, herstellen.

Diese Ausgangsstoffe, nämlich die Imidoäther und Imidothioäther der Formel III oder ihre Salze sind neu.

Es sind insbesondere die Verbindungen der Formel
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nützlich, worin R'Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Ra für Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso propyl oder n-Butyl steht, n für eine der Zahlen 6, 7 oder 8 steht und A, das ein Niederalkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Niederalkylimido äthergruppe und die Niederalkyl-imidothioäthergruppe von der N, N-Alkylen-imino-Gruppe durch 2 oder 3 Kohlenstofatome trennt, und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre Mineralsäureadditionssalze.

Die Umsetzung von Thiocarbonsäureamiden der Formel III mit Ammoniak kann nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit konzentriertem wässerigem Ammoniak, vorzugsweise in Anwesenheit eines Mittels, d) as unlösliche Sulfide bilden kann, wie Mercurichlorid, durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus Nitrilen der Formel III selbst hergestellt, so kann die Reaktion in üblicher Weise durchgeführt werden. Man lässt z. B. ein entsprechendes Nitril mit einem Metallamid reagieren.

Die oben genannte Behandlung des als Ausgangsstoff verwendeten Nitrils mit einem Metallamid, wie ein Alkalimetallamid, z. B. Natrium-amid oder Kaliumamid, oder ein Erdalkalimetall-amid, wie Calciumamid, kan, in einem inerten, wasserfreien Medium, z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder Anisol, oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Erhaltene Metallsalze des erwünschten Amidins können in freie Verbindungen durch Hydrolyse mit Wasser bei niedriger Temperatur oder mit einer wasserfreien Lösung einer Säure, wie Chlorwasserstoff, z. B. in einem Niederalkanol, wie Athanol übergeführt werden. Die letztgenannte Behandlung liefert ein Säureadditionssalz. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Nitrile können auch dadurch in die Amidine umgewandelt werden, dass man ein Nitril der Formel III mit Ammoniumchlorid behandelt.

Diese Behandlung mit Ammoniumchlorid wird vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak, falls notwendig in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Je nach den Reaktionsbedingungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als freie Basen oder als Salze erhalten werden. Ein Salz kann durch Behandlung z. B. mit einem alkalischen Reagens, z. B. mit einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, insbesondere mit einem Anion- (Hydroxyl)-Austauscher in die freie Base übergeführt werden.

Erhaltene freie Basen könen durch Behandlung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre SÏureadditionssalze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren benutzt, z. B. Halogenwasserstoff- säuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoff- säure, Perchlorsäure, SalpetersÏure oder ThiocyansÏure, Schwefel-oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, EssigsÏure, PropionsÏure, Glykolsäure, MilchsÏure, Brenztraubensäure, OxalsÏure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, ¯pfelsÏure, WeinsÏure, ZitronensÏure, AscorbinsÏure, HydroxymaleinsÏure, Dihydroxymateinsäure, Benzoesäure, PhenylessigsÏure, 4-Aminobenzoesäure,

4-Hydr oxy-benzoesäure, AnthranilsÏure, ZimtsÏure, Mandelsäure, SalicylsÏure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesÏure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, HydroxyÏthansulfonsÏure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder polymere Verbindungen, die mit Sulfonsäure-oder Carboxygrupen sub- stituiert sind, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.

Die Salze können auch zur Reinigung der freien Basen dienen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in der Human-oder Veterinärmedizin, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer kalten 10-prozentigen L¯sung von Ammoniak in wasserfreiem Sithanol gibt man 14, 75 g 3 (1-N, N-Hexamethylen-imino)-propio-imido-äthyl-thio äther-dihydrcbromid. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gesch ttelt und dann mit Hexan verd nnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von ¯thanol und Hexan umkristallisiert. Man erhält das gew nschte 3- (1-N, N Hexamethylen-imino)-propion-amidin-dihydrobromid der Formel
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welches bei 164-166 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Durch eine kalte Mischung von 15, 2 g 3- (1- N, N-Hexamethylen-imino)-propionitril und 7, 0 g Athylmercaptan in 145 m3 Chloroform wird während 30 Minuten unter gelegentlichem Schütteln gasförmiger Bromwasserstoff eingeleitet. Die erhaltene Lösung lässt man über Nacht in der Kälte stehen, filtriert den weissen Niederschlag ab, reinigt ihn durch Auflösen in Chloroform und fällt ihn mit Hexan aus. Das gewünschte 3- (1-N, N Hexamethylen-imino3-propio-imido-äthyl-thio-äther-di- hydrobromid der Formel
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schmilzt bei 152-154 .

Beispiel 2
Eine wÏsserige L¯sung von 3- (l-N, N-Hexamethylen imino)-propio-imido-äthyl-thio-äther-dihydrobromid wird mit einer fünfprozentigen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die freie Base wird dann mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 cm3 Athanol, welches mit 1 Mol äquivalent Ammoniumbromid in 8 cm3 Wasser behandelt worden ist, gelöst und 3 Stunden auf 60 erhitzt.

Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand abgekühlt und Hexan zugefügt. Das gewünschte 3- (l-N, N-Hexa methylen-imino)-propionamidin-dihydrobromid trennt sich ab und wird aus einer Mischung von Athanol und Hexan umkristillisiert, F. 164-166 .

InanalogerWeis, e wird das 3-(1-N, N-Heptamethylqen- imino)-propionamidin-dihydrobromid hergestellt, welches nach L mkristallisation aus einer Mischung von Athanol und Diäthyläther bei 176-178 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Amidinen der Formel EMI3.3 worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, m eine Zahl von 6 bis 10 bedeutet, und A, ein Alkylenradikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die Amid inogruppe von der N, N-Alkylen-iminogruppe durch 1 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, oder von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 oder in ihren Salzen, worin X für die Iminogruppe steht, Y eine Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-oder die Mercaptogruppe bedeutet, oder worin X und Y zusam- men für ein Stickstoffatom stehen,

die Gruppe EMI4.1 durch Behandlung mit Ammoniak oder seinen Salzen in die Amidinogruppe überführt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI4.2 worin X und Y die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, R'Wasserstoff oder Methyl, n 6, 7 oder 8 und A Niederalkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, welches die Gruppe EMI4.3 von der N, N-Alkylen-imino-Gruppe durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeuten oder ihre Salze verwendet.

2, Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI4.4 worin X und Y die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, oder ihre Salze verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI4.5 worin X und Y die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, oder ihre Salze verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Imidothioäther als Ausgangsstoff verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen über- führt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.