CH438267A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen
Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe wie der N (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff und der N  (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff    eine günstige Wirkung bei bestimmten Leberschädigungen besitzen. Diese Verbindungen führen jedoch - wie ebenfalls bekannt ist - zu einer starken Senkung des Blut  zuckerspiegels ;    ausserdem weist der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff auch noch einen in diesem Zusammenhang unerwünschten bakteriostatischen Effekt auf. Diese Verbindungen weisen daher für eine allgemeine Lebertherapie erhebliche Nachteile auf.



   Es wurde gefunden, dass Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI1.1     
 worin R1 einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls Doppelbindungen enthält oder durch weitere Alkylgruppen substituiert sein kann, und deren Salze eine starke Leberschutzwirkung besitzen, ohne den Blutzuckerspiegel zu senken oder einen chemotherapeutischen Effekt aufzuweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe.



   Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass man in den entsprechenden   Hydroxybenzolsulfonylthioharnstoffen    das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure, gegen ein Sauerstoffatom austauscht.



   Bei den Verfahren können die als Ausgangsstoffe verwendeten m- und p-Hydroxybenzolsulfonylthioharnstoffe sowohl in freier Form als auch in Form von Verbindungen, bei denen die Hydroxygruppe durch einen später abspaltbaren Rest geschützt ist, eingesetzt werden. Als Schutzgruppen kommen vorzugsweise Acylreste, wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylreste sowie die Benzylgruppe in Frage. Soweit die Schutzgruppe nicht bereits während der Reaktion abgespalten wird, kann sie aus den gebildeten N (Acyloxy-benzolsulfonyl) bzw. N-(Benzyloxy-benzol  sulfonyl)-N'-cycloalkyl-harnstoffen    oder deren Derivaten durch Hydrolyse mit Alkalien oder Säuren oder hydrogenolytisch entfernt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel dar. Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine nekrotrope Leberschutzwirkung aus.



  Die nachstehende Tabelle zeigt für einige der erfindungsgemässen   Hydrobenzolsulfonylharnstoffe,    die hier als Beispiele herangezogen werden, die Verminderung der nekrosebildenden Wirkung des Allylalkohols an Ratten. Die Werte wurden durch Vergleich mit der Leberschädigung gleichartiger, nicht mit N-(4-Hydroxy-ben  zolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff    behandelter Kontrolltiere ermittelt. Die Methode der Messung von Leberschädigungen und der Wirkung von nekrotropen Substanzen ist von   W.    Eger beschrieben worden [vgl.

   Arzneimittelforschung 7,   601(1957)].      Tabelle
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Eger-Test <SEP> Eger-Test
<tb>  <SEP> Verbindung <SEP> präventiv <SEP> curativ
<tb>  <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> 50 <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> 25 <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> 50 <SEP> mg/100 <SEP> g
<tb>  <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> HO-ONH-CO-NH-(" >  <SEP> 45 <SEP> 45 <SEP> 70 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> HOeSOrNH-CO-NH-Fi <SEP> 35 <SEP> 50
<tb> HO-t3-SONH-CO-NH-cycloheptyl <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> HO > SOrNH-CO-NH-cyclooctyl <SEP> 30 <SEP> 45
<tb>  <SEP> y%SONH-CO-Nw¹¸ <SEP> 45 <SEP> 40
<tb> HO
<tb>  <SEP> HO
<tb> 
Aus   aer      lamelle      ist      ersicntiicn,

        ua!s      UClUplUl5WOlbC    der   N-(4 Hydroxy-benzoIsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harn-    stoff in einer Dosierung von 50 mg/100 g an Ratten die nekrosebildende Wirkung des Alkylalkohols im   Präventivtest um 65 52 ; mindert. In einer Dosierung von    25 mg/100 g wird eine nekrotrope Wirkung des Präpa  rates    um 45 % erzielt.



   Die Verfahrenserzeugnisse sind als Leberschutzstoffe besonders geeignet, da sie entweder keine oder eine praktisch unbedeutende Blutzuckersenkung verursachen, und auch keine chemotherapeutische Wirkung im Sinne eines Sulfonamids besitzen. Beispielsweise führt die perorale Verabreichung von 400 mg/kg   N-(4-Hydroxy-    benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff am Kaninchen zu keiner Senkung des Blutzuckerspiegels.



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral oder parenteral zu verabreichenden Präparaten mit Leberschutzwirkung verwendet werden und können als solche oder in Form von Salzen appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkalioder   Erdalkalihydroxyde, -carbonate    oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Als medizinische Zubereitungsformen kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen und Suspensionen in Betracht, die die Verfahrens erzeugnisse oder deren Salze neben den üblichen indifferenten Träger- und Hilfsstoffen enthalten, wie Milchzucker-Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, Talkum, Tragant, Wasser u. a.



   Beispiel   
N-(3 -Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff   
21,9 g N-(3-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 177 bis 1790 C (hergestellt durch Umsetzung von 3-Hydroxy-benzolsulfonamid mit Cyclohexylsenföl in Gegenwart von pulverisiertem Atzkali und Dimethylformamid sowie Aceton als Lösungsmittel) werden in 350 ml Aceton gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis   +5     C nacheinander mit einer Lösung von 4,83 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser und 44 ml   5n    Essigsäure unter Rühren versetzt.



  Man rührt das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 10 bis 200 C nach, destilliert einen grossen Teil des Acetons unter vermindertem Druck ab, filtriert von dem bei der Reaktion entstandenen Schwefel ab und versetzt das Filtrat mit Wasser. Der abgeschiedene halb  losre      luleuerscnig      wiru      abgesaugt    una aus   veraunmem    Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an N-(3-Hy  droxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff    beträgt 16,3 g, Schmelzpunkt 159 bis   1610 C.   



   In analoger Weise erhält man aus dem N-(4-Hy  droxy-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl - cyclohexyl) - thio -    harnstoff vom Schmelzpunkt 187 bis 189,50 C durch Behandlung mit Natriumnitrit und verdünnter Essigsäure den N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff als   Hemihydrat    vom Schmelzpunkt 102 bis 1040 C (nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol).



   Auf gleiche Weise erhält man aus dem   N-(4-Hy-    droxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 1680 C den N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 193 bis 1950 C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.2 worin R1 einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest bedeutet, der auch eine Doppelbindung enthalten oder durch niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechend substituierten Hydroxybenzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom der Thioharnstoffgruppe durch Sauerstoff ersetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen die Hydroxygruppe durch einen Acylrest oder durch die Benzylgruppe geschützt ist, und die Schutzgruppe während oder nach Beendigung der Reaktion abspaltet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Hilfe von Basen in nichttoxische Salze überführt.