CH438263A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen
Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe wie der N (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff und der N (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff eine günstige Wirkung bei bestimmten Leberschädigungen besitzen. Diese Verbindungen führen jedoch - wie ebenfalls bekannt ist - zu einer starken Senkung des Blut  zuckerspiegels;    ausserdem weist der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff auch noch einen in diesem Zusammenhang unerwünschten bakteriostatischen Effekt auf. Diese Verbindungen weisen daher für eine allgemeine Lebertherapie erhebliche Nachteile auf.



   Es wurde gefunden, dass Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest bedeutet, der auch eine Doppelbindung enthalten oder durch niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, und deren Salze eine starke Leberschutzwirkung besitzen, ohne den Blutzuckerspiegel zu senken oder einen chemotherapeutischen Effekt aufzuweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 mit Verbindungen der Formel
Y-R1 umsetzt. In diesen Formeln stellen X und Y Reste dar, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.



   Man kann beispielsweise Hydroxybenzolsulfonamide mit Cycloalkylisocyanaten der Formel R1-NCO umsetzen, wobei die Hydroxybenzolsulfonamide zweckmä ssigerweise in Form von Salzen eingesetzt werden. Anstelle der Cycloalkylisocyanate können auch solche Verbindungen verwendet werden, die im Verlauf der Reaktion Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.



   Man kann auch   Hydroxybenzolsulfonylcarbamin    säureester, die in der Esterkomponente eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest aufweisen, oder auch entsprechende   Hydroxybenzolsulfonyl-mono    thiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel   Rt-NH2    oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel   R-NH-COOR2,    worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, oder entsprechend substituierte   Monothiocarbaminsäureester    mit Hydroxybenzolsulfonsäureamiden zur Umsetzung bringen.



   Auch Carbaminsäurehalogenide der Formel    R1-NH-COC1    lassen sich zur Umsetzung mit Hydroxybenzolsulfonsäureamiden verwenden.



   Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein- oder zweifach substituierte Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel R1-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.



  Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-(Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis  (hydroxy-benzolsulfonyl)-harnstoffe    zu verwenden. Beispielsweise kann man   Bis- (hydroxy-benzolsulfonyl)-harn-    stoffe oder   N-(hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-acyl-harn-     stoffe mit Aminen der Formel   Rt-NH2    behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 1000 C erhitzen.



   Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel   Rt-NH-CO-NH2    oder acylierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, oder von Diphenylharnstoffen der Formel    Rt-NH-CO-N (-CoH5) 2,    wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über eine Brücke verbunden sein können, oder von Di-cycloalkylharnstoffen der Formel    Rt-NH-CO-NH-Rt    auszugehen und diese mit Hydroxybenzolsulfonamiden umzusetzen.



   Bei den Verfahren können die als Ausgangsstoffe verwendeten   o-,    m- und p-Hydroxybenzolsulfonsäurechloride bzw. die entsprechenden Amide, -carbamin  säureester, -harnstoffe    sowohl in freier Form als auch in Form von Verbindungen, bei denen die Hydroxygruppe durch einen später abspaltbaren Rest geschützt ist, eingesetzt werden. Als Schutzgruppen kommen vorzugsweise Acylreste, wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-,   Benzyloxycarbonylreste    sowie die Benzylgruppe in Frage.



   Soweit die Schutzgruppe nicht bereits während der Reaktion abgespalten wird, kann sie aus den gebildeten N-(Acyloxy-benzolsulfonyl)- bzw. N-(Benzyloxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloalkyl-harnstoffen oder deren Derivaten durch Hydrolyse mit Alkalien oder Säuren oder hydrogenolytisch entfernt werden.



   Die Verwendung von Schutzgruppen ermöglicht als weitere Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen die Umsetzung von acylierten Hydroxybenzolsulfonylisocyanaten bzw. -carbaminsäurehalogeniden mit Aminen der Formel   Rt-NH2    oder auch Derivate solcher Verbindungen, wie formylierte Verbindungen. Aus den erhaltenen Produkten wird die Schutzgruppe und die gegebenenfalls mit den Aminen eingetretene Gruppe nachträglich durch Hydrolyse abgespalten.



   Als Amine kommen für die Umsetzungen u. a. in Betracht:
Cyclopentylamin,
Cyclohexylamin,
Cycloheptylamin,
Cyclooctylamin,
2-, 3- und 4-Methylcyclohexylamin,    d2-Cyclopentenylamin, zU2-CycIohexenylamin.   



   Anstelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide und Harnstoffe für die Reaktion mit geeigneten Hydroxybenzolsulfonamiden eingesetzt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel dar. Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine nekrotrope Leberschutzwirkung aus.



  Die nachstehende Tabelle zeigt für einige der erfindungsgemässen Hydrobenzolsulfonylharnstoffe, die hier als Beispiele herangezogen werden, die Verminderung der nekrosebildenden Wirkung des Allylalkohols an Ratten. Die Werte wurden durch Vergleich mit der Leberschädigung gleichartiger, nicht mit   N-(4-Hydroxy-ben-      zolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff    behandelter Kontrolltiere ermittelt. Die Methode der Messung von Leberschädigungen und der Wirkung von nekrotropen Substanzen ist von W. Eger beschrieben worden [vgl. Arzneimittelforschung 7,   601(1957)].   
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> Tabelle
<tb>  <SEP> Eger-Test <SEP> Eger-Test
<tb>  <SEP> präventiv <SEP> curativ
<tb>  <SEP> Verbindung <SEP> 25 <SEP> mag/100 <SEP> g <SEP> 50 <SEP> mg/lOO <SEP> g <SEP> 25 <SEP> mg/lOO <SEP> g <SEP> 30 <SEP> mag/100 <SEP> g
<tb>  <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> g <SEP> 50 <SEP> (O/o) <SEP> g <SEP> 25 <SEP> mg1100 <SEP> g <SEP> 50 <SEP> (%)
<tb> HO-SOTH-CO-NH- <SEP> 45 <SEP> 70 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> HOt9SOrNH-CO-NH-F| <SEP> 35 <SEP> 50
<tb> Ho¯43 <SEP> SOFNH-CO-NH-cycloheptyl <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> HO- <  <SEP> SOrNH-CO-NH-cyclooctyl <SEP> 30 <SEP> 45
<tb>  <SEP> y¸o <SEP> -S02-NH-CO-NH- <SEP> 45 <SEP> 40
<tb>  <SEP> HO
<tb>   
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass beispielsweise der N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 50 mg/100 g an Ratten die nekrosebildende Wirkung des Alkylalkohols im Präventivtest um 65 % mindert.

   In einer Dosierung von 25 mg/100 g wird eine nekrotrope Wirkung des Präparates um 45 % erzielt.



   Die Verfahrens erzeugnisse sind als Leberschutzstoffe besonders geeignet, da sie entweder keine oder eine praktisch unbedeutende Blutzuckersenkung verursachen, und auch keine chemotherapeutische Wirkung im Sinne eines Sulfonamids besitzen. Beispielsweise führt die perorale Verabreichung von 400 mg/kg N-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff am Kaninchen zu keiner Senkung des   Blutzuckerspiegels   
Die Verfahrens erzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral oder parenteral zu verabreichenden Präparaten mit Leberschutzwirkung verwendet werden und können als solche oder in Form von Salzen appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkalioder   Erdalkalihydroxyde, -carbonate    oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Als medizinische Zubereitungsformen kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen und Suspensionen in Betracht, die die Verfahrenserzeugnisse oder deren Salze neben den üblichen indifferenten Träger- und Hilfsstoffen enthalten, wie Milchzucker-Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, Talkum, Tragant, Wasser u. a.



   Beispiel 1
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
34,6 g 4-Hydroxy-benzolsulfonamid werden in 800 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 83 g gemahlenem Kaliumcarbonat eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nun werden 25 g Cyclohexylisocyanat zugegeben; das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Stunden gekocht. Nach dem Abdestillieren des Acetons im Vakuum wird der verbleibende Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N-(4-Hydroxy-ben  zolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff    in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 192 bis 1940 C (Ausbeute 37 bis 40 g).



   Beispiel 2
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
14,4 g   N-(4-Carbomethoxy-oxy-benzolsulfonyl)-carb-    aminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 126 bis 1300 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzolsulfonamid mit der   2, 5fach    molaren Menge Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton) werden mit 10 g Cyclohexylamin gemischt und 35 Minuten auf 1300 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigester gelöst und die Lösung mehrmals mit verdünntem Ammoniak   (1: 25)    ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Lösungen werden mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol unter Kohlezusatz umkristallisiert.

   Man erhält den   N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-    harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 1940 C. Die Verbindung ist mit dem nach der Isocyanat-Methode (vgl.



  Beispiel 1) erhaltenen Produkt identisch.



   Beispiel 3
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
11,6   N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäure-    methylester vom Schmelzpunkt 160 bis 1620 C (hergestellt durch Umsetzung von   4wHydroxy-benzolsulfon-    amid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton und Behandlung des zunächst resultierenden Sulfonylurethans mit verdünnter Natronlauge in der Wärme) werden mit 5 g Cyclohexylamin vermischt und 45 Minuten auf 140 bis 1450 C erhitzt. Die resultierende Schmelze behandelt man mit verdünntem Ammoniak, filtriert von unlöslichen Anteilen ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.

   Der so erhaltene N'-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 192 bis 1940 C und ist mit den nach anderen Methoden hergestellten Produkten identisch.



   Beispiel 4
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl cyclohexyl)-harnstoff
21,6 g   N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-harnstoff    vom Schmelzpunkt 186 bis 1870 C (hergestellt durch Kochen von 4-Hydroxy-benzolsulfonamid mit Kaliumcyanat in wässrigem Athanol) werden in 400 ml Toluol und 80 ml Glykolmonomethyläther unter Zusatz von 6 g Eisessig mit 12,4 g 4-Methyl-cyclohexylamin 21/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit 1 % iger Natronlauge ausgeschüttelt; die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird in 1 % igem Ammoniak gelöst, die Lösung nochmals mit Kohle geklärt und das Filtrat angesäuert. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus verdünntem Methanol um.

   Man erhält den    N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-    harnstoff als Hemihydrat vom Schmelzpunkt 102 bis 1040 C. (Ausbeute: 12 g).



   In analoger Weise erhält man aus dem   N-(4-Hydroxy-    benzolsulfonyl)-harnstoff und Cyclopentylamin den N (4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 185 bis 1870 C (nach Umkristallisieren aus Essigester.



   In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von Cycloheptylamin den N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'cycloheptyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 176 bis 1780 C schmilzt.



   Bei Verwendung von Cyclooctylamin erhält man nach der gleichen Methode den N-(4-Hydroxy-benzol  sulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff,    der nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol als Monohydrat anfällt und den Schmelzpunkt von 122 bis 1240 C zeigt.



   Beispiel 5
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
10,8 g 4-Acetoxy-benzolsulfonamid und eine Lösung von 2 g   Natriumhydroxyd    in 4 ml Wasser werden in 30 ml Aceton gegeben. Zu einer Lösung tropft man unter Eiskühlung und Rühren 6,5 g Cyclohexylisocyanat, rührt nach, bis der Isocyanat-Geruch verschwunden ist, dampft das Aceton grösstenteils ab und versetzt den Rückstand mit Wasser und Säure. Das Produkt (nach dem Umkristallisieren Schmelzpunkt 172 bis 1740 C) wird mit 100 ml 2n Natronlauge   l/2    Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösung mit Kohle geklärt, angesäuert, das Produkt abgesaugt und aus   Athanol/Wasser     umkristallisiert. Der N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Trocknen bei 1000 C bei 192 bis 1940 C.



   Beispiel 6   
N-(3 -Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff   
23 g   3-Hydroxy-benzolsulfonyl-carbaminsäureme    thylester werden mit 14 g Cycloheptylamin vermischt und im Ölbad eine Stunde auf 1300 C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht.



  Man lässt erkalten, behandelt das Produkt mit etwa 1 % igem Ammoniak, filtriert und säuert an. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und aus Wasser unter Zusatz von wenig Äthanol   umkristall, isiert.    Der erhaltene N-(3-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl - harnstoff schmilzt bei 108 bis 1100 C.



   Beispiel 7
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
27,3 g 4-Acetoxy-benzolsulfonyl-methylurethan (hergestellt aus   4-Hydroxy-benzolsulfonyl-methylurethan    und Acetanhydrid in Pyridin) werden mit 9,9 g Cyclohexylamin gut gemischt und im Bad 1 Stunde auf 1300 C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht. Man lässt erkalten, nimmt das Reaktionsprodukt in 100 ml 2n Natronlauge auf und erhitzt 1/2 Stunde auf dem Dampfbad.



   Die Lösung wird mit Kohle geklärt und nach Kühlung angesäuert. Man saugt das ausgefällte Produkt ab und kristallisiert es aus   Athanol/Wasser    um. Schmelzpunkt des   N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-    harnstoffes 192 bis 1940 C.



   Beispiel 8
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
17,3 g 4-Hydroxy-benzolsulfonamid werden mit 27,6 g gepulvertem Kaliumcarbonat und 250 ml Dimethylformamid 4 Stunden unter Rühren auf 1000 C erhitzt. Dann setzt man 55,8 g N,N-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnstoff zu und erhitzt unter Rühren weitere 4 Stunden auf   1000 C.    Das Reaktionsgemisch wird nach Kühlung in 3 1 Wasser gegossen, die Lösung mit etwas verdünnter Natronlauge versetzt und mit Eis gekühlt. Man filtriert, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und fällt den abgesaugten Niederschlag aus verdünntem Ammoniak um. Der N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt nach Trocknen bei 192 bis 1940 C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI4.1 worin Rt einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest bedeutet, der auch eine Doppelbindung enthalten oder durch niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 mit Verbindungen der Formel Y-R1 umsetzt, wobei X und Y Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Hydroxybenzolsulfonsäurederivaten ausgeht, in denen die Hydroxygruppe durch einen Acylrest oder durch die Benzylgruppe geschützt ist, und die Schutzgruppe während oder nach Beendigung der Reaktion abspaltet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Hilfe von Basen in nichttoxische Salze überführt.