CH438266A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzolsulfonylharnstoffen
Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe wie der N  (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff    und der N (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff eine günstige Wirkung bei bestimmten Leberschädigungen besitzen. Diese Verbindungen führen jedoch - wie ebenfalls bekannt ist - zu einer starken Senkung des Blut  zuckerspiegeIs;    ausserdem weist der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff auch noch einen in diesem Zusammenhang unerwünschten bakteriostatischen Effekt auf. Diese Verbindungen weisen daher für eine allgemeine Lebertherapie erhebliche Nachteile auf.



   Es wurde gefunden, dass Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI1.1     
 worin R1 einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest bedeutet, der auch eine Doppelbindung enthalten oder durch niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, und deren Salze eine starke Leberschutzwirkung besitzen, ohne den Blutzuckerspiegel zu senken oder einen chemotherapeutischen Effekt aufzuweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe.



   Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxybenzolsulfonylisoharnstoffäther bzw. Hydroxybenzolsulfonylparabansäuren durch Hydrolyse in die gewünschten Hydroxybenzolsulfonylharnstoffe überführt.



  Zur Herstellung der der Hydrolyse zu unterwerfenden Verbindungen kann man basifizierte Harnstoffderivate wie Isoharnstoffäther oder Salze von mono-R-substituierten Parabansäuren mit tertiären Aminen mit Hydroxybenzolsulfonsäurehalogeniden zur Reaktion bringen.



   Bei den Verfahren können die als Ausgangsstoffe verwendeten m- und   p-Hydroxybenzolsulfonylisoharn-      stoffäther, -parabansäuren    sowohl in freier Form als auch in Form von Verbindungen, bei denen die Hydroxygruppe durch einen später abspaltbaren Rest geschützt ist, eingesetzt werden. Als Schutzgruppen kommen vorzugsweise Acylreste, wie Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Alkoxycarbonylreste, wie Methoxycarbonyl-, Athoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylreste sowie die Benzylgruppe in Frage. Soweit die Schutzgruppe nicht bereits während der Reaktion   abgospalten    wird, kann sie aus den gebildeten   N-(Acyloxy-benzolsulfonyl)    bzw.



     N-(Benzyloxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloalkyl - harnstoffen    oder deren Derivaten durch Hydrolyse mit Alkalien oder Säuren oder hydrogenolytisch entfernt werden.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der   Reaktionsbedingun    gen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel dar. Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine nekrotrope Leberschutzwirkung aus.



  Die nachstehende Tabelle zeigt für einige der erfindungsgemässen Hydrobenzolsulfonylharnstoffe, die hier als   Beispiel    herangezogen werden, die Verminderung der   nekrosebildenden    Wirkung des Allylalkohols an Ratten. Die Werte wurden durch Vergleich mit der Leberschädigung gleichartiger, nicht mit   N-($Hydroxy-ben-    zolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff behandelter Kontrolltiere ermittelt. Die Methode der Messung von Leberschädigungen und der Wirkung von nekrotropen Substanzen ist von W. Eger beschrieben worden [vgl. Arz  neimittelforschung 7, 601 (1957)1.     
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> Eger-Test <SEP> Eger-Test
<tb>  <SEP> präventiv <SEP> curativ
<tb>  <SEP> Verbindung
<tb>  <SEP> 25 <SEP> 2S <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> 50 <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> 25 <SEP> mg/100 <SEP> g <SEP> 50 <SEP> mg/100 <SEP> g
<tb>  <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%) <SEP> (%)
<tb> HO < OrNH-CO-NH- < g <SEP> 45 <SEP> 70 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> HO < SOrNH-CO-NH-F| <SEP> 35 <SEP> 50
<tb> HO-9OrNH-CO-NH-cycloheptyl <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> HO-(3SONH-CO-NH-cyclooctyl <SEP> 30 <SEP> 45
<tb>  <SEP> yÖ <SEP> 0 <SEP> NH- <SEP> CO-N <SEP> w4\7 <SEP> 45 <SEP> 40
<tb>  <SEP> HO
<tb> 
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass beispielsweise der   N-(4 Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harn-    stoff in einer Dosierung von 50 mg/100 g an Ratten die nekrosebildende Wirkung des Alkylalkohols im Präventivtest um 65 % mindert.

   In einer Dosierung von 25 mg/100 g wird eine nekrotrope Wirkung des Präparates um 45 % erzielt.



   Die Verfahrenserzeugnisse sind als Leberschutzstoffe besonders geeignet, da sie entweder keine oder eine praktisch unbedeutende Blutzuckersenkung verursachen, und auch keine chemotherapeutische Wirkung im Sinne eines Sulfonamids besitzen. Beispielsweise führt die perorale Verabreichung von 400 mg/kg N-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff am Kaninchen zu keiner Senkung des   Blutzuckerspiegelsl.   



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral oder parenteral zu verabreichenden Präparaten mit Leberschutzwirkung verwendet werden und können als solche oder in Form von Salzen appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkalioder   Erdalkalihydroxyde, -carbonate    oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



   Als medizinische Zubereitungsformen kommen Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen und Suspensionen in Betracht, die die Verfahrenserzeugnisse oder deren Salze neben den üblichen indifferenten   Träger- und    Hilfsstoffen enthalten, wie Milchzucker-Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, Talkum, Tragant, Wasser u. a.



   Beispiel I
N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff
3,5 g   l-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl) -3-cyclohexyl-    parabansäure (Smp. 214 bis 2160 C) werden mit 80 ml in Natronlauge versetzt und etwa 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man lässt erkalten, säuert schwach an, saugt nach Kristallisation ab und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus verdünntem Methanol um. Der   N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N' - cyclohexyl - harnstoff    schmilzt bei 192 bis 1940 C.



   Beispiel 2    N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff   
3,1 g   N-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-    isoharnstoffmethyläther (Smp. 142 bis 1440 C) werden mit 10 ml konz. Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Man lässt etwas abkühlen, versetzt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Die Substanz wird aus   1 % dem    Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene   N-(4-Hydroxy - benzolsulfonyl) - N' - cyclohexyl -    harnstoff schmilzt bei 192 bis 1940 C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.2 worin Rt einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest bedeutet, der auch eine Doppelbindung enthalten oder durch niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man R1-substituierte Hydroxybenzolsulfonylisoh arnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von HydroxybenzoIsulfonsäurederivaten ausgeht, in denen die Hydroxygruppe durch einen Acylrest oder durch die Benzylgruppe geschützt ist, und die Schutzgruppe während oder nach Beendigung der Reaktion abspaltet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Hilfe von Basen in nichttoxische Salze überführt.