CH438584A

CH438584A - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: CH438584A
Application number: CH1347464A
Authority: CH
Inventors: Holtermann Hugo; Salvesen Sigbjorn
Original assignee: Nyegaard & Co As
Priority date: 1963-10-23
Filing date: 1964-10-16
Publication date: 1967-06-30
Also published as: DK109526C; SE303829C; DE1234931B; SE303829B; NL6412391A; AT263997B; US3347746A; BR6463683D0; FI44670B; BE654702A; GB1069437A; FR3758M; NL152753B; IT1044727B; FI44670C

Description


  
 



     Röntgenkontrastinittel   
Bei früheren Forschungen wurde festgestellt, dass die Anwesenheit von Calcium- und Magnesiumsalzen zur Verminderung der Toxizität bestimmter injizierbarer Lösungen, die Natriumionen enthalten, angewandt werden kann. Bei der Untersuchung natriumhaltiger Lösungen und insbesondere von Röntgenkonstrastmedien, die hohe Konzentrationen an Natriumsalzen von jodierten Säuren enthielten, wurde gefunden, dass bei der Injektion in die Ohrvene eines Kaninchens die Natriumionen Anlass zu Schmerz gaben und dass sie in erheblich niedrigeren Dosen wie die entsprechenden N-Methylglucaminsalze toxisch waren.

   Es wurde jedoch auch gefunden, dass die Zugabe von Calciumund/oder Magnesiumionen eine ausgeprägte Wirksam  keit    auf die Toxizität derartiger   Natriumlösungen    hatte und dass der   LD,,-Wert,    falls Calciumionen allein oder zusammen mit Magnesiumionen zugegeben wurden, im allgemeinen auf mindestens denjenigen Wert der   N- Methylglucaminsalzlösungen    gesteigert werden konnte.



   Es wurde auch festgestellt, dass, falls Natrium- und N-Methylglucaminsalze von jodierten Säuren bei relativ hohen Konzentrationen in die Schwanzvenen von Mäusen injiziert werden, die Aminsalze dann eine höhere Toxizität (niedrigere   LDsO-Werte)    zeigten als die Natriumsalzlösungen und dass die Zugabe von Calciumionen zu den Natriumsalzlösungen diese Unterschiedlichkeit nicht beseitigte. Auf diese Weise war festgestellt worden, dass Lösungen von Natriumsalzen mit zugesetzten Calciumionen physiologisch den N Methylglucaminsalzen nicht unter sämtlichen Umständen physiologisch äquivalent sind und dass die letzteren um einiges toxischer sind, als es im allgemeinen bei der Injizierung auf bestimmten Wegen angenommen wird.



   Auf Grund weiterer Untersuchungen wurde jetzt gefunden, dass Lösungen von Natriumsalzen und Lösungen von Salzen von Aminen, beispielsweise N-Methylglucamin, jeweils Myocarddepressionen bei Testen mit perfudiertem Herz erzeugen und dass in beiden Fällen derartige Symptome durch die Zugabe von Calciumionen unterdrückt werden können. Zu diesen Versuchen wurden die Kaninchen in leichte Narkose durch intravenöse Injektion von Urethan gebracht, es wurde das Herz entfernt und eine Glaskanüle in die Aorta eingesetzt. Nachdem das Herz in einen modifizierten Langendorff-Perfusionsapparat eingesetzt war, wurde es mit einer McEwen-Perfusionslösung (J. Physiol., Band 131, Seite 678 bis 689, 1956) bei einem so hohen Druck perfudiert, dass die Aortaklappen im geschlossenen Zustand die Perfusionslösung durch die Coronarien strömen liess.

   Die Amplitude und Frequenz am isolierten Kaninchenherz wurden kymographisch registriert; sämtliche zu untersu  chenden    Lösungen wurden so rasch als möglich durch die Aortakanüle injiziert und strömten somit sehr rasch in das vasculäre Coronarsystem.



   Wenn Natriumsalzlösungen und Lösungen mit   N-Methylglucamin und d Diäthanolamin von Röntgen-    kontrastmitteln bei diesem Versuch untersucht wurden, wurde gefunden, dass davon sämtliche eine Myocarddepression induzierten, die bisweilen zu einem vor  übergehenden Herzstillstand d führte, wobei auf die De-    pression oder den Stillstand im Verlauf von 30 bis 60 Sekunden ein   Übergangsanstieg    über die normale Amplitude und auch hinsichtlich der Frequenz folgte.



   Weiterhin wurde gefunden, dass diese pathologische Myocarddepression (und -stillstand) völlig durch Zugabe con Ca++ in geeigneten Konzentrationen unterdrückt werden konnte.



   Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung besteht in injizierbaren Röntgenkonstrastmitteln mit verbesserter physiologischer Verträglichkeit.



   Das erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel enthält ein oder mehrere Aminsalze von jodierten organischen Säuren in homogener Lösung und ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren wasserlöslichen Calciumsalzen.



   Der pH-Wert des Kontrastmittels hat zweckmässig einen Wert, dass der grössere Teil des vorhandenen   Amins in Salzform vorliegt, und sollte natürlich innerhalb des bei der Injektion gut verträglichen Bereiches, beispielsweise 5 bis 8, liegen.



   Die Erfindung ist besonders bedeutend für die Radiologie, da auf diesem Gebiet üblicherweise grosse Mengen hochkonzentrierter Lösungen von Aminsalzen jodierten Säuren, insbesondere Salze mit Aminoalkoholen, beispielsweise N-Methylglucamin und Diäthanolamin, angewandt werden.



   Das Aminsalz kann beispielsweise aus einem Salz einer Polyjodcarbonsäure, beispielsweise   3,5- Diacet-      amido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure    und deren N-Methylund   N,N'-Dihydroxyäthyldenvaten,    aus 3-Acetamido   5-propionamid3,4,6-trijodbenzoesäure, 3,5 -Dipropion-      amido-      2,4,6-    trijodbenzoesäure, Iophthalaminsäure,   3-Acetamido-2,4,6-trij    odbenzoesäure und ähnlichen Verbindungen vorliegen.



   Das Aminsalz kann auch in Vermischung mit anderen Salzen und insbesondere mit Natriumsalzen jodierter Säuren, wie es der Fall bei den gemischten Natrium- und N-Methylglucaminsalzen der   3,5-Diacet-      amido - 2,4,6      -trijodbenzoesäure    ist, welche handelsüblich als Röntgenkontrastmittel erhältlich sind, vorliegen. Der Einbau von Calciumionen ist besonders wertvoll, wenn hohe Konzentrationen des Aminsalzes er  forderlich    sind, beispielsweise in der Urographie und Angiocardiographie, wo Konzentrationen von mindestens 0,3 M und häufig oberhalb von 0,9 M oder selbst 1,2 M im allgemeinen angewandt werden.



   Es sei erwähnt, dass die erfindungsgemässen Präparate sämtliche Bestandteile in wässriger Lösung aufweisen sollten und dass die anionischen Bestandteile infolgedessen nicht das Calcium aus der Lösung ausfällen dürfen. So ist z. B. das Calciumsalz von N,N'-Adi  pyl di-(3-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure)    unlöslich, und diese Säure oder ihre Salze, welche im weiten Umfang bei der Choleystographie verwendet werden, können in den vorliegenden Präparaten nicht verwendet werden.



  Die Verträglichkeit irgendeines gegebenen Aminsalzes oder eines Gemisches von Salzen mit Calciumionen kann natürlich leicht entweder auf Grund von Handbüchern oder anderen Veröffentlichungen, in denen die Löslichkeiten der Calciumsalze angegeben sind, oder durch einen vorhergehenden Versuch bestimmt werden.



   In einigen Fällen, wo die wahre Löslichkeit der Calciumsalze in dem Medium niedrig ist, können übersättigte Lösungen einen ausreichend hohen Grad von Stabilität aufweisen. In anderen Fällen kann eine ausreichende Löslichkeit dadurch erreicht werden, dass ein Gemisch aus   Amin- oder    Amin- und Natriumsalzen von zwei oder mehr Säuren verwendet wird.



   Die Konzentration an Calciumionen in den Präparaten, die erforderlich ist, um dem Einfluss des Aminsalzes entgegenzuwirken, liegt im allgemeinen zwischen 0,02 mg und 1,0 mg   Ca+ + je    ml, vorzugsweise oberhalb   0,1    und vorteilhafterweise oberhalb   0,2 mg/ml.    Bei radiologischen Präparaten, wo hohe Konzentrationen von Aminsalzen verwendet werden, beträgt der bevorzugte Bereich 0,05 bis 1,0 mg Ca++ je ml, liegt jedoch vorzugsweise oberhalb 0,1 und vorzugsweise unterhalb 0,7 mg/ml.



   Es wurde auch häufig gefunden, dass es einen optimalen Wert innerhalb der obigen Grenzen gibt, und z. B. liegt bei 76    /o-iger    Lösung von N-Methylglucamin-Natriumsalz   (6,6:1)    der   3,5-Diacetamido-2,4,6-tri-    jodbenzoesäure, die Citrat (3 mg Natriumcitrat je ml) enthält, die optimale Ca++-Konzentration bei etwa   0,9 mg/ml    beim Versuch mit der   Herzperfusion;    bei einer   600/o-igen    Lösung des N-Methylglucaminsalzes der Iophthalaminsäure, die kein Natriumsalz der Säure, sondern etwas Citrat (3 mg Trinatriumcitrat-dihydrat) enthielt, betrug die optimale C++-Konzentration etwa 0,7 mg/ml, während sich bei einem ähnlichen Präparat ohne zugesetztes Citrat eine optimale Ca++ Konzentration von etwa 0,1 bis 0,2 mg Ca++/ml ergab.



  Bei dem Versuch auf akute Toxizität bei Mäusen betrug die optimale Ca++-Konzentration einer 60   O/o-igen    Lösung des N-Methylglucaminsalzes der Metrizoinsäure etwa 0,3 bis 0,4 mg Ca++/ml. Die hohe Wirksamkeit von Ca++ zur Gegenwirkung gegen toxische Effekte reiner Lösungen des N-Methylglucaminsalzes von Röntgenkontrastmitteln in einigen Versuchen zeigt an, dass sehr geringe Mengen eine ziemlich erhebliche Wirkung zur Verminderung der Toxizität zeigen.



   Die Metallionen in den Präparaten müssen natürlich im völlig freien Zustand vorliegen, und z. B. irgendein in Komplexen, z. B. mit Geliermitteln, wie Citronensäure oder   Äthylendiamintetraessigsäure,    gebundenes Calciumion, darf bei der Berechnung der vorstehenden Metallionenverhältnisse nicht einbezogen werden. Derartige Geliermittel werden üblicherweise zu   radiologischen    Präparaten zugesetzt, um z.B. eventuelle Schwermetallionen, welche während der Herstellung eingeschleppt wunden und welche im Hinblick auf die Stabilität der Präparate schädlich sein können, komplex zu binden. Es wurde gefunden, dass z.

   B. die Anwesenheit von Citrat die toxischen Wirkungen im   perfudierten    Herz steigert und dass höhere Konzentrationen an Calciumionen erforderlich sind, dieser Wirkung entgegenzuwirken, falls Citrat vorhanden ist. Dies ist jedoch auf die Gelierwirkung des Citrates mit Ca++ zurückzuführen. Die optimale Konzentration an Calciumionen bei einem Gehalt von Citrat in der üblichen Menge (3 mg   Dinatriumhydrogencitrat-dihydrat    je ml) fällt jedoch im allgemeinen in den Bereich der vorstehend angegebenen Grenzen.



   Die Calciumionen können in die Präparate entsprechend der Erfindung als Salze derselben Säure, von der das Aminsalz abstammt, oder als wasserlösliche Salze mit anderen physiologisch verträglichen Anionen eingegeben werden. Häufig ist es bequem, Calciumoxyd   oder -hydroxyd    in Wasser mit der Aminbase zu suspendieren und mit der gewünschten Säure, beispielsweise einer der vorstehend aufgeführten iodierten Carbonsäuren, zu neutralisieren.



   Beispiel 1
100 ml einer wässrigen Lösung, welche 52 g N  Methylglucarnmoniummetrizoat,    8 g Natriummetrizoat,   0, 3 g      Trinatriumcitrat 5t/2    H2O und   0, 04 g    Dinatriumäthylendiamintetraacetat   (Na-EDTA)    enthielt, wurden auf übliche Weise hergestellt. 0,32 g Calciumchlorid-dihydrat   (CaCl2.2H2O)    wurden zugegeben und durch Schütteln bei Raumtemperatur gelöst. Nachdem eine völlig klare Lösung erhalten war, wurde der   p-Wert    auf einen Wert zwischen 7,0 und 7,5 durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxyd oder erforderlichenfalls Salzsäure eingestellt. Die Lösung wurde in Ampullen eingefüllt, welche verschlossen und 20 Minuten bei   120O    C im Autoklaven behandelt wurden.



   Das auf diese Weise hergestellte Medium mit 60   O/o    Gehalt enthielt 0,9 mg Ca++ ml.  



   Beispiel 2    100 mol    einer wässrigen Lösung, welche 66 g N  Methylgiucammoniumdiatrizoat,    10 g Natriumdiatrizoat, 0,3 g   Trinatriumcitrat5t/2    H2O und 0,04 g Dinatriumäthyl endiamintetraacetat (Na2-EDTA) enthielt, wurde auf übliche Weise hergestellt. 0,32 g Calcium  chlorid-clihydrat    wurden gelöst und der   pH-Wert,    wie in Beispiel 1 beschrieben, eingestellt und die Lösung in Ampullen abgepackt und im Autoklaven behandelt.



   Das Medium mit einem Gehalt von 76   O/o,    welches auf diese Weise hergestellt worden war, enthielt 0,9 mg Ca++/ml.



   Beispiel 3
Herstellung einer Lösung, welche 80 mg Natrium  amidotrizoat,    28,5 mg Calziumamidotrizoat (0,9 mg Ca++) und   484 mag      N-Mthylglucammoniumamidotri-    zoat je ml enthält.



   Stoffe für I 1 Lösung   3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoe-    säure (Amidotrizoinsäure)   472,0    g N-Methylglucamin 116,6 g Calciumoxyd   (96 /o)    1,313 g 5n-Natriumhydroxydlösung 25   ml       Ca-Na2EDTA (91 (91 /o) 0,440 g    Trinatriumcitrat.   51/2 H2O    3,00 g Aktivkohle 3,0 g Wasser (redestilliert, pyrogenfrei) etwa 730 ml ad 1,00 1
Herstellungsverfahren
Die   Amidotrizomsaure    wurde mechanisch in 650 ml Wasser bei 50 bis   60     C in einem 2   l-Rund-    kolben, der mit einem Glasrührer ausgestattet war, gerührt. EDTA, Natriumcitrat, Calciumoxyd und N-Methylglucamin wurden zugefügt und das Gemisch gerührt, bis sich anscheinend keine Säure mehr löste.

   Die hinterbliebene Säure wurde bis zur Lösung mit Natriumhydroxydlösung behandelt. Bei einem   pH-Wert    von etwa 5,5 wurde die Aktivkohle zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor es durch eine Nutsche filtriert wurde. Das Volumen wurde mit Wasser eingestellt und der   pE-Wert    mit n/10-Natriumhydroxydlösung auf 7,5 bis 7,6 gebracht, worauf die Lösung durch ein mikroporöses Filter   (0,8,t)    filtriert wurde und unter Stickstoff in Ampullen abgefüllt wurde. Die Ampullen wurden verschlossen und 20   Minuten    lang bei   120"C    im Autoklaven behandelt. Die Gesamtkonzentration der drei Salze der Amidotrizoinsäure betrug 59   O/o    (Gewicht/Volumen).



   Beispiel 4
60   gewichtsprozentige/ Vol.    N-Methylglucammoniummetrizoatlösung, die 0,30 mg Ca++/ml enthält
Stoffe für 10 1 Lösung   N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-    trijodbenzoesäure 4580 g N-Methylglucamin 1394 g
Calciumoxyd   (96 /o)    4,38 g
Ca-Na2EDTA (910/0) 2,20 g
Aktivkohle 30,0 g
Wasser (redestilliert, pyrogenfrei)    etwa7,31    ad 10,0 1
Herstellungsverfahren
Die Metrizoinsäure wurde mechanisch gründlich in 6,5 1 Wasser bei 50 bis 600 C unter Verwendung eines 20 l-Rundkolbens, der mit einem Rührer aus rostfreiem Stahl ausgestattet war, gut suspendiert. EDTA, Calciumoxyd und N-Methylglucamin (in Anteilen) wurden zugegeben und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie durch eine Nutsche filtriert wurde.

   Das Volumen wurde mit Wasser eingeregelt und der   p-Wert    auf 7,5 bis 7,6 mit geringen Mengen N-Methylglucamin unter Rühren eingestellt. Die   Lösung wurde Idurch ein mikroporöses Filter (0,8 u)    unter Verwendung von Stickstoff unter Druck gepresst, unter Stickstoff in Ampullen eingefüllt und die Ampullen verschlossen und 20 Minuten bei   1200    C im Autoklaven behandelt.



   Beispiel 5
60   gewichtsprozentige/ Vol.    N-Methylglucammoniumiothalamatlösung, die 0,35 mg Ca++/ml enthält
Stoffe für 1 I Lösung 5 -Acetamido-2,4,   6-trijod-N-methylisophthal-    aminsäure (lophthalaminsäure) 455,0 g N-Methylglucamin 141,1 g Calciumoxyd   (96 /o)      0, 511 g    Ca-Na2EDTA   (91 0/o)      0,120    g Natriumbiphosphat 0,150 g Aktivkohle 3,0 g Wasser (redestilliert, pyrogenfrei) etwa 730 ml ad 1,00 1
Herstellungsverfahren
Die Lösung wurde hergestellt, in Ampullen gefasst und im Autoklaven behandelt, wie in Beispiel 3 beschrieben.



   Das angewandte mikroporöse Filter war jedoch vom Vakuumtyp, und es war eine geringere   Einstel-    lung des Volumens auf Grund der Verdampfung deshalb erforderlich. Eine Korrektur des   pa-Wertes    nach der Filtrierung erwies sich als unnötig wegen des vorhandenen Phosphatpuffers.

Claims

PATENTANSPRUCH Injizierbares Röntgenkontrastmittel, enthaltend ein oder mehrere Aminsalze von jodierten organischen Säuren, deren Calciumsalze löslich sind, in homogener Lösung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren wasserlöslichen Calciumsalzen.

UNTERANSPRÜCHE 1. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die jodierte organische Säure eine Polyjodcarbonsäure ist.

2. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die jodierte Säure eine jodierte aromatische Säure ist.

3. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminsalz ein Salz eines Aminoalko holsist.

4. Mittel nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Aminoalkohol N-Methylglucamin ist.

5. Mittel nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Aminoalkohol Diäthanolamin ist.

6. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminsalze in Wasser löslich sind und in einer Konzentration von mindestens 0,3 M vorlie gen.

7. Mittel nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration mindestens 0,9 M beträgt.

8. Mittel nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration mindestens 1,2 M beträgt.

9. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumsalz von einem Salz der jodierten Säure verschieden ist.

10. Mittel nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz Calciumchlorid ist.

11. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumsalz ein Salz der jodierten Säure, welche in Form ihres Aminsalzes vorliegt, ist.

12. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es N-Methylglucammoniummetrizoat in einer Konzentration von 30 bis 80 Gewichtsprozent zusammen mit einer geringen Menge Natriumcitrat als Puffer enthält.

13. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Calciumsalz und N-Methylglu- cammoniumdiatrizoat in Abwesenheit von Magnesiumionen enthält.

14. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminsalz der Diatrizoinsäure enthält.

15. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminsalz der Iophthalaminsäure (5-Acetamido-2,4,6-trij od-N-methylisophthalamin- säure) enthält.

16. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminsalz der 3-Acetamido 2,4,6-trijodbenzoesäure enthält.

17. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminsalz der N,N'-Di(hydroxy- äthyl)-3 , 5-diacetamido-2,4, 6-trij odbenzoesäure enthält.

18. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminsalz der Metrizoinsäure (N-Methyl-3, 5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure) enthält.

19. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminsalz der 3,5-Dipropionami- do-2,4,6-trijodbenzoesäure enthält.

20. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Natriumsalz einer jodierten organischen Säure als weitere radiologische Verbindung enthält.

21. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration von Calciunuonen 0,02 bis 1,0 mg/ml beträgt.

22. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Calciumionen mindestens 0,05 mg/ml beträgt.

23. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Calciumionen mindestens 0,20 mg/ml beträgt.

24. Mittel nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Calciumionen nicht grösser als 0,70 mg/ml ist.