CH439246A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden

Info

Publication number
CH439246A
CH439246A CH379961A CH379961A CH439246A CH 439246 A CH439246 A CH 439246A CH 379961 A CH379961 A CH 379961A CH 379961 A CH379961 A CH 379961A CH 439246 A CH439246 A CH 439246A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lactones
unsaturated
saturated
starting materials
acids
Prior art date
Application number
CH379961A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Dr Wettstein
Julius Dr Schmidlin
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL276576D priority Critical patent/NL276576A/xx
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Priority to CH379961A priority patent/CH439246A/de
Priority to GB9672/62A priority patent/GB994750A/en
Priority to US180029A priority patent/US3165511A/en
Priority to FR892628A priority patent/FR1318489A/fr
Publication of CH439246A publication Critical patent/CH439246A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D459/00—Heterocyclic compounds containing benz [g] indolo [2, 3-a] quinolizine ring systems, e.g. yohimbine; 16, 18-lactones thereof, e.g. reserpic acid lactone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von   Hydroxyaldehyden   
Ein einfacher Zugangsweg zu   y-und      d-Hydroxyal-      dehyden    bzw. ihren Cyclohemiacetalen besteht in der Reduktion der entsprechenden Lactone. Die Reaktion hat insbesondere zur Synthese von Naturstoffen   Bedeu-      tung    erlangt. So besteht beispielsweise ein wichtiger Schritt bei der technischen Herstellung des physiologisch hochwirksamen   Mineralocorticoids Aldosteron    in der partiellen Hydrierung einer   y-Lactongruppe zur      Cyclohemiacetal-Stufe.   



   Für die Reduktion von Lactonen zu den entspre  chenden      Cyclohemiacetalen    sind bisher ausschliesslich komplexe Metallhydride, wie   Lithiumalunüniumhydcid    oder Lithiumborhydrid verwendet worden. Es hat sich dabei gezeigt, dass der Erfolg der Umsetzung weitgehend von strukturellen Faktoren abhängig ist.   Einiger-    massen befriedigende Resultate werden nur beim Vorliegen einer benachbarten funktionellen Gruppe erzielt, die mit dem   Metallhydrid-Amon eine zusätzliche Bin-    dung einzugehen vermag. Zur Verhütung einer weitergehenden Reduktion muss zudem das Reduktionsmittel sorgfältig dosiert werden. Die benachbarte funktionelle Gruppe kann z. B. aus einer Hydroxygruppe, oden einer gleichzeitig in Reaktion tretenden Acyloxygruppe oder Oxogruppe bestehen.

   Fehlt die Möglichkeit der intramolekularen Ausbildung eines bifunktionellen   Hydridkomplexes,    so bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe des   Hydroxy-Al. dehyd ; Cyclohemiacetals    stehen, sondern führt zum. entsprechenden Diol. So gelang z. B. zwar die ¯berf hrung von I in II und die bei der Herstellung von Aldosteron wichtige Umwandlung von III in IV, jedoch ergab die Reduktion von V, worin keine   benachbarte zur Auslbildung des oben    genannten   innermolekulapen Metallkomplexes befähigte    funktionelle Gruppe vorhanden ist, praktisch nur das 11¯,18-Diol VI.
EMI1.1     
 
EMI2.1     




   Es wurde nun   gefunden, dass    ganz allgemein gesÏt tigte oder ungesättigte Lactone, unabhängig vom Vor handensein sterisch   giinstig    gelegener Substituenten,    partiell zu den entsprechenden Hydroxyaldehyden    bzw. deren   Cyclohemiacetalen    reduziert werden können, wenn man als Reduktionsmittel Organoaluminiumhydride, vor zugsweise Dialkylaluminiumhydride, verwendet. Statt der
Organoaluminiumhydride k¯nnen auch Verbindungen    verwendetwerden,diediese    im Verlaufe der Reaktion unter Abspaltung   eines Kohlenwasserazitoffrestes    in
Form von ungesättigtem Kohlenwasserstoff bilden, z. B. Aluminiumtrialkyle. So entsteht z.

   B. aus   Tri-iso-    butyl-aluminium durch Abspaltung von Isobutylen    Diisobutylaluminiumhydrtd.    Das Verfahren der vorlie    genden Erfindung    zur Darstellung von gesättigten oder    ungesättigten Hydroxyaldehyden    bzw. derer   Cyclohe-    miacetale aus den   entsprechend'en    Lactonen ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man mit Onganoalumini    um-hydriden    bzw. organischen   Aluminiumverbindun-    gen, die unter Abspaltung eines organischen Restes
Organoaluminiumhydride bilden, reduziert und erhal tene   Aluminium-Additionsprodukte    der erhaltenen    Hydroxyaldehyde zersetzt.   



   Die selektiv partiell verlaufende Reduktion mit den genannten Hydriden ist   übernaschend,    da beispielsweise die   Dialkylalumimumhydnde    bisher als den Alkali-alu miniumhydriden äquivalente Reduktionsmittel angese hen worden sind. Unerwartet ist ferner die Tatsache, dass y-Lactone, welche schon mit   NatriumborhydridZ,    d. h. mit einem dem Lithiumaluminiumhydrid hinsicht lich   Reduktionskraft      unterlegenen    Hydrid, direkt zu den Metallsalzen der entsprechenden Diole   aufgespal-    ten werden, mit Dialkylaluminiumhydriden oder diesen  äquivalenten Aluminiumtrialkylen nur bis zur Hemi    acetalstufe    reduziert werden.

   Das Verfahren bedeutet demnach eine wesentliche Bereicherung der Technik, in, dem jetzt viele Reduktionen durchführbar sind, die nach der alten Methodik nicht oder nur schlecht reali sierbar waren. Aber auch in Fällen, in denen man sich bisher der komplexen Hydride bedient hatte und in welchen die Reduktion zum   Hydroxyaldehyd möglich    war, Ïussert sich die selektivere Wirkungsweise der genannten Organometallhydride in einer, deutlichen
Steigerung der Ausbeuten.



   Als Lösungsmittel f r die Durchführung der ver fahrensgemässen Reduktion kommen in erster Linie aromatische, aliphatische oder   araliphatische Kohlen-    wasserstoffe in Betracht. Im   übrigen eien    sich allge mein flüssige Stoffe, die ein Lösungsvermögen für das    jeweilige Organo-Metallhydrid besitzen, mit demselben    aber nicht reagieren, wie offene oder cyclische ¯ther, z. B.   Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder    Dioxan, und Amine, wie Tripropylamin oder Pyridin.

   Die Zerset zung der primÏr entstehenden   Organometallhydrid-Ad-    ditionsprodukte kann je nach der Natur, des gewählten
Mittels auch über funktionelle Derivate   d-Hydroxyal-      dehyde    zu den freien   HydroxyaMehyden    resp. deren Cyclohemiacetalen führen. Die Zersetzung durch Solvolyse z. B. mit Wasser, Alkoholen und Säuren liefert direkt die freien Verbindungen, während mit Acylie  rungsmitteln zunächst O-Acyldenivate der Hdroxyalde-    hyde resp. derer Cyclohemiacetale, mit Alkyllierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden entsprechende   O-Alkyl-    derivate erhalten werden, die dann durch alkalische oder saure Behandlung in die freien Hydroxyaldehyde bzw. deren Cyclohemiacetale übergeführt werden k¯nnen.



   Als Ausgangsstoffe im Sinne der vorliegenden   En-      findung    finden allgemein gesättigte und ungesÏttigte Lactone,   insbesondere Fiinfring-und Sechsring-Lac-    tone, Verwendung, z. B. solche der aliphatischen, cy  hioaliphatischen,    aromatischen, araliphatischen und heterocyclischen Reihe, besonders auch der Steroidreihe. Als spezifische Ausgangsstoffe der Steroidreihe seien Lactone von gesättigten oder   ungesätt gten      Hydroxycarbonsäumn    der   Pregnan-und      Androstan-    reihe, z. B.

   (18   ?)-Lactonevon 11-Hydroxy-preg-      nan-18-säuren, (196/ ?)-Lactone    von 6¯-Hydroxy-pregnan-19-säuren, (19?11¯)-Lactone von 11¯-Hydroxy  pnegnan-19-säuren    und   (18?20α)- und (18?20¯)-Lac-    tone von   20-Hydroxy-prelgnan-18-säuren    ; ferner die (20?18)-Lactone von gesättigten und ungesättigten   18-Hydroxy-ätiansäuren    und die gesättigten oder unge  sättigten      Cardanolide    oider Bufanolide. Die Ausgangsstoffe können im übrigen weiterhin substituiert sein.



     Kohlenstoff-Kohlenstoff-Do, ppelbindungen,    auch konjugierte, werden bei der Reduktion nicht angegriffen.



  Vorhandene Keton-und   Aldehydcarbonylgruppen wer-    den, falls erwünscht, vor der Reduktion nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Acetalisierung, gesch tzt.



   Als spezifische Ausgangsstoffe aus den oben er  wähnten    Klassen von nicht   steroidartigen    Lactonen seien z. B. genannt : Butyrolacton, Valerolacton, Angelicalacton, O-Hydroxymethyl-benzoesÏure-Lacton (Phthalid), O-CumarsÏure-Lacton (Cumarin), ReserpsÏure-Lacton, Desenpidinsäure-Lacton, Meconin, Pilocarpin und andere   Alkaloid-Lactone.   



   Die Verfahrensprodukte stellen Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung dar. Man kann durch die Anwendung des Verfahrens auch verschiedene neue Stoffe   herstellen.Neu    ist beispielsweise das aus dem (18?11¯)-Lacton der ?5-3, 20-BisÏthylendioxy-11¯-hydroxypregnen-18-sÏure   verfahrensgemäss    leicht zu  gängliche    18   (llss)-Cyclohemiacetal    des ?5-3,   20-Bisäth-      ylendioxy-llss-hydroxy-18-oxo-pregnens    ; nach Spaltung der   Ketalgruppen    in   3-und 20-Stellung    kann es durch biochemische Hydroxylierung z.

   B. mittels Pilzen der Gattung   Wojnowicia    graminis in einer einzigen Verfahrensstufe in das   genuine      Mineralstoffwechsel-    hormon   Aijdosteron übergeführt werden. Bei der    ver fahrensmÏssigen Reduktion des erwÏhnten Laktons entsteht ein Gemisch der am neu gebildeten Asymme  trie-Zentrum    C-18   stereoisomeren Cyclohemiacetale,    die sich aufgrund ihrer verschiedenen physikalischen Eigenschaften gut trennen lassen.

   Das am C-18 konfigurativ dem   A} dosteron    entsprechende Cyclohemiacetal-diketal erleidet bei der sauren Hydrolyse der Ketalgruppen keine Umlagerung, wÏhnend die 18-Isoverbindung   beidieserBehandlunggleichzeitig    in   18-Stellung      epimerisiert    wird. Es können infolgedessen beide 18-epimeren   Cyolohemiacetalidiketale    in derselben Weise in   Aldosteron    übergeführt werden. Für den ge  nannten    Zweck erübnigt sich somit die Trennung des bei der Reduktion anfallenden   Epimerengemisches.   



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in   Celsiusgnaden    angegeben.



   Beispiel 1
215,   2 mg 18, llss-Lacton dler    3, 3 ; 20, 20-BisÏthy  lendioxy-l lss-hydroxy-t5-pregnen-18-säure werden in    reiner Stickstoffatmosphäre mit   15 ml    trockenem Toluol übergossen und der Suspension unter   streng m    Feuchtigkeitsausschluss und Rühren bei 20  innerhalb von 15 Min. 10 ml einer 0, 1-molaren Lösung von   Diisobutylaluminium-hydrid in    Toluol zugetropft.

   Die entstandene klare L¯sung r hrt man nach beendeter Zugabe weitere 45 Min. bei   20 ,    zerlegt hierauf die aluminiumorganische Verbindung unter Kühlen in Eis  Wasser-Gemisch    durch 15 Min. langes Schütteln mit 0,   2 ml    Wasser und 0, 5 g Kieselgur und filtriert die Toluollösung nach Trocknen mit 2g Natriumsulfat durch eine Glassinternutsche. Das blanke Filtrat wird an der   Hochvakuumpumpe    eingedampft, der amorphe Rücksband in Tetrahydrofuran und Ather aufgenommen und die Lösung zur   Entfernung des zurückgeblie-    benen Toluols erneut im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt kristallisiert aus Ather.

   Man erhÏlt als   Spitzenfraktion    105, 2 mg reines 18,   llss-Cyclohemi-    acetal des 3, 3 ; 20,   20-Bisäthylendioxy-llss-hydnoxy-18-      oxo-A5-pre, gnens    vom F. 170, 0-172,   5 .   



   Der   Mutterlaugenrückstand    (100, 9 mg) wird in 4, 0 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 40 Blätter Whatman-Papier Nr.   1    (Format : 18, 5x45 cm ; mit Chloroform und Methanol gewaschen) aufgetragen.



  Aus dem im Lösungsmittelsystem A nach Bush bei   38     bis unten   gelaufenen      Chromatogramm eluiert    man die beiden Zonen vom Rf-Wert 0, 16-0, 28 und 0, 30-0, 44, jede   fUr    sich, mit 20  /o und 50 % wÏssrigem sowie 100 %igem Tetrahydrofuran und dampft die Auszüge im Vakuum ein. Der auf grosser Oberfläche verteilte, trockene Rückstand der unteren Zone wird mit insgesamt 25 ml Benzol ausgezogen, der gesammelte Extrakt im Vakuum   stank    eingeengt, durch 25 mg Aktivkohle filtriert und das Filtrat eingedampft.

   Der R ckstand liefert aus Tetrahydrofuran-Ather noch 16, 45 mg des als Hauptprodukt erhaltenen 18,   11-Cyclohemi-    acetals des 3, 3 ; 20,   20-Bisäthylendioxy-llss-hydroxy-18-      oxo-A5-pregnens    vom F. 170, 0-172,   5 .    Aus dem R ckstand der oberen Zone gewinnt man, in v¯llig analoger Weise, durch Eluieren mit Benzol, EntfÏrben des Extraktes an Aktivkohle, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran Ather 24, 30 mg des zum obigen in   18-Stellung    epimeren 18, 11¯-Cyclohemiacetals des 3,   3 ;    20,   20-Bisäthylendioxy-      115-hydroxy-18-oxo-Z\s-pregnens    vom F. 124, 5 bis 129,   0  ! 154,    5-162,   0 .   



   Der verwendete Ausgangsstoff wird in nicht beanspruchter Weise beispielsweise wie folgt hergestellt :
1, 933 g 18, 11¯-Lacton der 3,20-Dioxo-11¯-hydroxy  pregnen-18-säure    werden in 365 ml einer 0, 002-m.



  Lösung   von p-Toluolsulfosäure-monchydrat in Athy-    lenglykol durch Erwärmen auf   85-90  gelöst und    an der   Hochvakuumpumpe    im Verlaufe von 3 Std. ca.



  300   ml      Sithylenglykol    abdestilliert. Nach dem Erkalten giesst man die erhaltene Suspension unter Nachspülen mit 40 ml 0, 2-n. Natriumhydrogencarbonat und 100 ml   Methylenchlori,    in eine Mischung von 20 ml 0, 5-n.



     Natrium-hydrogencarbonat,    100 g Eis und 80 ml Wasser und schüttelt unverzüglich gut um. Die untere Schicht wird alsdann abgetrennt und die wässerige Phase noch weitere sechsmal mit je 50 ml Methylenchlorid ausgezogen. Sämtliche Auszüge werden der Reihe nach mit Wasser gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat getrocknet. Die vom Trocknungsmittol abfiltrierte Lösung dampft man zunächst auf ein Restvolumen von ca. 10 ml ein und verdrängt hierauf das restliche   Methylenchlodd      durch Abdestillienen von    portionenweise zugesetztem ¯ther. Aus einem   Endvo-    lumen von ca. 20 ml kristallisieren innerhalb einer Stunde 1,   900 g    18, 11¯-Lacton der 3, 3 ; 20, 20-BisÏthy  lendioxy-l l-hydroxy-A5-pregnen-18-säure    vom F.



     235-240  aus.   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 186, 2 mg 18, 11¯-Lacton der 3, 3-¯thylen-dioxy-20¯-hydroxy-?5-pregnen-18-sÏure in 45 ml   wasserfneiem    Toluol wird unter Feuchtigkeits  ausschluss    auf-70  abgekühlt und innerhalb 15 Min. unter Rühren 5, 0 ml einer 0, 5-molaren Lösung von   Diisobutylaluminiumhyddd    in Toluol zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch noch weitere 20 Min. bei   -70  geruhrt    worden ist, zerstört man das überschüssige Reduktionsmittel bei-70  durch langsame Zugabe   von]0mleiner    an Isopropanol 1-molaren Mischung von wasserfreiem Isopropanol und Toluol und sch ttelt alsdann bei   0     5 Min. mit 0, 25 ml Wasser.

   Man gibt hierauf 0, 5 g Kieselgur zu, trocknet mit Natriumsulfat und filtriert die   Toluollösumg    von den anorganischen Anteilen ab. Das blanke Filtrat wird im Vakuum. eingedampft und der im Hochvakuum von Toluol vollständig befreite feste Rückstand, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als L¯sungsvermittler, aus Ather umkristallisiert. Man erhÏlt insgesamt 150, 0 mg reines 18,   20ss-Cyclohemiacetal    des 3, 3-Athylen-dioxy-18-oxo  20-hydroxy-A-pKgnens    vom F. 188, 0-192,   0 .   



   Der verwendete Ausgangsstoff kann beispielsweise gemäss dem Verfahren des belgischen Patentes Nr. 587 496 vom 11. August 1960 hergestellt werden.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 135 mg o-Hydroxymethyl-ben  zoesäure-lacton    in 25 ml wasserfreiem Toluol versetzt man nach dem Abkühlen auf-70  innerhalb von 30 Minuten mit 2, 5 ml einer   1-m.    Lösung von Diisobutyl  aluminiumhydrid    in Toluol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zunächst noch   31/2    Stunden   bei-70     gerührt, das  bersch ssige Hydrid alsdann bei   -70  durch    Zutropfen von 0, 60 ml Isopropanol in 6, 9 ml Toluol zerstört und hierauf bei 0  durch anhaltendes Schütteln mit 0, 25 ml Wasser hydrolysiert. Die   entstandene Suspension ver, rührt    man mit 0, 25 g Kieselgur, trocknet mit 1, 5 g Natriumsulfat und filtriert.



  Die blanke L¯sung wird eingedampft und der in Benzol gelöste Rückstand an 5 g Silicagel chromatogra   phiert.    Aus den mit Benzol-Essigester (1 : 1) und Essigester abgelösten Fraktionen gewinnt man durch Destillation im Hochvakuum reines Hydroxy-phthalan (Phthalanol) als farbloses öl ; Ausbeute   80  /o.   



   Beispiel 4
Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre bereiteten Suspension von 1, 076 g des in Beispiel 1 genannten 18,   lljss-Lactons    der 3, 3 ; 20,   20-Bisäthylendioxy-      llss-hydroxy-As-pregnen-18-säure    in 112, 5 ml wasserfreiem Toluol gibt man   bei-20      bis-25  im    Verlaufe von 15 Minuten 12, 5 ml einer 1-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt hierauf den Ansatz weitere   15/4    Stunden   bei-20 .    Dann tropft man innerhalb von 15 Minuten 25 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in Toluol zu, schüttelt das Reaktionsgut hierauf bei   0-3     15 Minuten mit 2, 5 ml Wasser,   anschliessend    unter Auftauen auf Raumtemperatur mit 1,

   25 g Kieselgur und filtriert die entstandene Suspension nach Trocknen mit 5 g Natriumsulfat durch eine   Glassintemutsche.    Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der R ckstand unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsvermittler aus Äther umkristallisiert. Man erhÏlt als erste Fraktion 870 mg 18,   11ss-Cyclohemiacetal    des 3, 3 ; 20, 20 BisÏthylendioxy-11¯-hydroxy-18-oxo-?5-pregnens vom F.   183-187  und    als zweite Fraktion noch weitere 41 mg derselben Verbindung vom F.   179-186 ,    entsprechend   84 O/o    der Theorie.



   Beispiel   5   
21, 25 mg 18,   11ss-Lacton    der 3, 3 ; 20, 20-BisÏthylen  dioxy-l lss-hydroxy-A5-17-isopregnen-18-säure über-    giesst man in   Stickstoffatomosphäre    mit 2, 5 ml wasserfreiem Toluol und setzt innerhalb von 6 Minuten bei   -20      bis-25  0,    50 ml einer 0, 5-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu.

   Nachdem der Ansatz noch weitere 20 Minuten gerührt worden ist, wird das übenschüssige Hydrid bei-20  mit 0, 50   ml    einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in wasserfreiem Toluol zerstört, das Reaktionsgut alsdann nach Verdünnen mit 1, 5 ml Toluol bei   0-3     während 15   Minu-    ten mit 0, 050 ml Wasser geschüttelt, hierauf 1 ml Essigsäureäthylester und   50 mg    Kieselgur zugegeben und die Suspension unter Auftauen auf Raumtemperatur mit 100 mg Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert hienauf von den festen Anteilen unter Nachspülen mit insgesamt 8ml Essigester-Toluol- (4 :   1)-Gemisch    ab und dampft das blanke Filtrat im Vakuum ein.

   Der zurückbleibende Rückstand   ist ein zähflüssiges Öl    (21, 5 mg) und enthält, wie die papierchromatographische Ge  haltsbestimmung    in den Systemen   Formamid/Cyclohe-    xan und Bush A zeigt, zu mindestens 90% der Theorie das 18, 11¯-Cyclohemiacetal des 3, 3 ; 20, 20-BisÏthylen  dioxy-1 ?-hydroxy-18-oxo-A17-isopregnens.   



   Der verwendete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 967,   5 mg    18 : 11¯-Lakton der 3, 3-¯thylendioxy-11¯-hydroxy-20-oxo-?5-pregnen18-sÏure vom F.   239-241  in 1250ml    0,   01-molaner    Lösung von p-Toluolsulfonsäuredhydrat in Benzol wird nach Zusetzen von 1, 25 ml Wasser in einem Bad von   80-85  48 Stunden    unter Rühren erwärmt. Man kühlt die Reaktionslösung alsdann auf   25     ab, schüttelt sie mit 0, 5-normalem Natriumhydrogencarbonat und Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

   Das amorphe   Rohprodukt (914 mg)    wird in   30 ml    Tetnahydrofuran gelöst und auf 300 Blättern Whatman-Papier Nr.   1    [Format : 18, 5 X 45 cm] im System Formamid/Cyclohexan-Benzol (1 : 2)   absteigend    chromatographiert. Aus dem bis unten   gelaufenen    und anschliessend an der Luft angetrockneten   Chromatogramm    scheidet man die   W-absorbierende    Zone vom   R-Wert    0, 60-0, 75 aus, eluiert das Papier mit   1800 ml 20 O/oigem    und   600 ml      40''/oigem wässrigem Tetrahydrofuran,    dampft den Extrakt im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20 ml ein und schüttelt den so erhaltenen wässrigen R ckstand erschöpfend mit Benzol aus.

   Der gesammelte mit wenig Wasser gewaschene Benzolextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von ca. 25 ml konzentriert und die Lösung nach Entfärben an 250 mg Aktivkohle vollends eingedampft. Durch Umkristallisieren des Eluats aus Äther, unter Verwendung von Tetrahydrofuran   als Lösungs-    vermittler, erhÏlt man 406, 3 mg reines 18, 11¯-Lacton der 3, 20-Dioxo-11   -hydroxy-A"-17-isopregnen-18-säure    vom F.   174-176 .   



   Man löst 342, 4 mg der vorstehend beschriebenen   17-Isoverbindung    unten Fouchtigkeitsausschluss und Rühren bei   80     Badtemperatur in 50 ml 0, 002-molarer Lösung von p-Toluol-sulfonsäure-dihydrat in Athylen  glykol-und destilliert    hierauf im Vakuum der   bl-Rota-      tionspumpe    im Verlaufe von 2 Stunden insgesamt 40 ml Glykol ab. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 5 ml 0, 5-normalem Natriumhydrogencarbonat alkalinisiert und nach Austragen auf 20 g   gestossenes    Eis unten Nachspülen mit 15 ml 0, 1-normalem Natriumhydrogencarbonat das Diketal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte vereinigt man, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft ein.

   Aus dem Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus   Tetrahydrofuran Ather als    Spitzenfraktion 351 mg 18,   114-Lakton, der    3, 3 ; 20, 20-BisÏthylendioxy-11¯-hydroxy-?5-17-isopregnen-18-sÏure vom F. 190,   5-196     und aus der von Tetrahydrofuran vollständig befreiten, eingeengten Mutterlauge noch weitere 41, 5 mg derselben Verbindung vom F.



  189,   5-196 .   



   Beispiel 6
Eine in trockener Stickstoffatmosphäre bereitete Lösung von 3, 70 mg Reserpsäurelacton in 2, 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter strengem   Feuchtigkeitsausschluss      auf-65    bis-70  abgekühlt und nach Zusetzen von 0, 25 ml einer 1-molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf zerstört man das überschüssige Hydrid bei-65 bis-70  mit 0, 50 ml einer 2-molaren Lösung von Isopropanol in Tetrahydrofuran, rührt noch weitere 15 Minuten   und setzt dem anscMessend auf-20 bis-15     aufgetauten Reaktionsgemisch 0,   50 ml einer    2, 5-molaren Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran zu.

   Nach Eintragen von 25 mg gereinigter Kieselgur wird das Reak  tionsgut    hierauf bei   0-3'45 Minuten    intensiv   geschüt-      telt,    die Suspension alsdann unter Nachspülen mit insgesamt 2, 5 ml Toluol-Tetrahydrofuran-Gemisch (1: 9) durch eine Glassintemutsche filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,   0 mg)    ist ein gelbstichiges   Ol, welches nach Befeuchten mit Ather    beim Stehen allmählich kristallisiert.

   Wie die Analyse im Dünnschichtchromatogramm in den Systemen   n-Propanol-Essigsäureäthylester-Wasser    (7 : 1 : 2) und   t-Amylalkohol-Isopropanol-Wasser    (10 : 4 : 1) zeigt, be trägt die Ausbeute an Reserpaldehyd-cyclohemiacetal mindestens 80   o/o    der Theorie.



   Beispiel 7
Einer unter   Feuchdgkeitsausschluss    in reiner Stick  stoffatmosphäre    vorgelegten Lösung von 16 g Diisobu  tylaluminiumhydnid    in 100 ml Äther   lässt    man bei   -70  unter Rühren innerhalb-von    15 Minuten eine wasserfreie Lösung von 5, 00 g   y-Valerolacton    in 25 ml Äther zufliessen.

   Nach weiteren 15 Minuten wird das überschüssige Hydrid durch langsamen Zulauf von 125 ml wassergesättigtem Äther   bei-70  zerstört unld    das Reaktionsgemisch alsdann mittels Stickstoff im Verlaufe von 30 Minuten, unten Nachspiilen mit insgesamt 50 ml Äther, auf 125 ml eiskalte 2-m.   Kaliumna-    triumtartratlösung   übergebrückt,    wobei von   aussen    mit Eis   gskühlt    und schnell gerührt wird. Dabei entsteht ein eben noch rührbarer, gallertartiger Brei, der bei 0-3  mit 75 ml 2-m. Kaliumnatriumtartrat, 50   ml    Wasser und 125 ml Ather in einen Scheidetrichter übergeführt wird. Nach kurzem Schütteln bei 0-3¯ trennt sich der Inhalt in zwei Schichten.

   Die untere, wässrige Phase wird   eiskalt    mit Ather erschöpfend extrahiert und die Auszüge wie vorgängig die abgetrennte obere Phase in einem weiteren Scheidetrichter mit 25 ml 2-m.   Kaliumnatriumbartratlösung    gewaschen.



  Die vereinigte   22itherlösung    liefert nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und   Abdestillieren des Athers    an einer   Vigreuxkolonne    von 25 cm Steighöhe ein zunächst noch   ätherhaltiges    Konzentrat von praktisch reinem   γ-Hydroxy-valeraldehyd, das,    wie die gaschromatographische Analyse zeigt, bezogen auf eingesetztes   y-Valerolacton,    weniger als 0, 1   o/o      unveränder-    tes   Ausgangsmaterial unld w, eniger als 3 o/o    an Pentan1, 4-diol enthält.

   Aus dem Rohprodukt gewinnt man durch Destillation im Wassenstrahlvakuum, unter guter Kühlung der Vorlagen, 4, 41 g reinen y-Hydroxy-valeraldehyd   (86 O/o    der Theorie), welcher bei 12 mm zwischen 65 und   66  siedet.   



   Beispiel 8
Zu einer in trockener Stickstoffatmosphäre auf   -70  abgekühlten Lösung    von 3, 75 mg   Digitoxigenin    in 1, 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 10 Minuten 0, 125   ml    ca.   1-m.    Diisobu  tylaluminiumhydrid    in Toluol. Nach   8-stündigem    R hren   bei-70     wird der Hydridüberschuss durch vorsichtigen Zusatz von 0, 25 ml einer 2, 5-m. Mischung von   Wasser und Tetrahydrofuran zerstönt,    das ganze alsdann noch 45   Minuten bei-70  gerührt,    hierauf mit 7, 5 ml eiskaltem 0, 2-m. Kaliumnatriumtartrat versetzt und bei   0-3     mit   Methylenchlorid-Äther    (1 : 2) ausgeschüttelt. Die mit 2-m.

   Kaliumnatriumtartrat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand d erhÏlt man durch Umkri  stallisieren aus Äther-Isopropyläther    3, 0 mg des dem eingesetzten Lacton entsprechenden   Cyclohemiacetals    vom F.   77-88, 5 .   



   Beispiel 9
Einer auf-70  abgekühlten, in trockener Stick  stoffatmosphäre    vorgelegten Lösung von 7, 65 mg   Digi-    toxin in 2, 25 ml Tetrahydmofuran setzt man innerhalb von 15 Minuten 0, 25 ml ca.   1-m.      Diisobutylalumini-      umhydrid    in Toluol zu. Nach   14t/2-stündigem Rühren      bei-70     zerlegt man das Reaktionsgemisch bei-70  durch vorsichtige Zugabe von 0, 50 ml einer 2, 5-molaren Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran, rührt zunächst noch weitere 45 Minuten   bei-70 ,    gibt alsdann 6, 25 ml eiskaltes Wasser zu und entfernt die   organischen Lösungsmittel bei 0  im    Wasserstrahlva  kuum.

   Hierauf schüttelt    man die mit 705 mg Kalium  natriumtartrat    versetzte wässrige Suspension bei   0     mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridauszüge werden zweimal mit 0, 5-m. Kaliumnatriumtartrat gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Der   Riickstand    stellt das dem Ausgangsstoff   entspre-    chende Cyclohemiacetal dar ; eine in Methylenchlorid gelöste Probe der Substanz zeigt keine   Lacton-CO-Ab-    sorption mehn. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther, unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsvermittler, erhÏlt man 5, 55 mg farblose, kleine   Drusen    vom F. 203-212,   5 .   



   7, 67 mg 20,   22-Dihydro-digitoxin    vom   F.      248-252     in 2, 25   ml    wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in trockener Stickstoffatmosphäre bei-70  mit 0, 25 ml ca. l-m. Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert. Nach   53/4-stündigem Riihren    wird das Reak  tionsgut,    wie im vorangehenden Beispiel 10 ausführlich angegeben, hydrolysiert und extraktiv aufgearbeitet.



  Aus dem festen Rohprodukt gewinnt man durch Umkristallisieren aus ¯ther, unter Verwendung von Tetna  hydrofuran    als L¯sungsvermittler, 5, 75 mg kleine, farblose Drusen des dem Ausgangsstoff entsprechenden Cyclohemiacetals vom F.   209-210 .    Eine in   Methylen-    chlorid gelöste Probe des so erhaltenen   Reduktionspro-    dukts weist in der Gegend von 5, 5-6, 0, u keine Carbonylabsorption auf.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahnen zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten Hydroxyaldehyden oder deren Cyclohe- miacetalen durch Reduktion von entsprechenden Lactonen, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Orga -noaluminiumhydriden bzw. organischen Aluminium, verbindungen die unter Abspaltung eines organischen Restes Organoaluminiumhydride ergeben, reduziert und erhaltene Aluminium-Additionsprodukte der erhaltenen Hydroxyaldehyde zersetzt.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit Triisobutylaluminium reduziert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung der Additions produkte mittels hydrolysierender Agenzien bewirkt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Additionsprodukte mit Wasser, Alkoholen oder Säuren zersetzt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Lactone von y-und d-Hydroxysteroxdcarbonsäuren als Ausgangsstoffe verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 18, 1 lss-Lactone von gesättigten und ungesättigten llss-Hydroxy-18nsäuren der Pregnan-und Androstan- reihe als Ausgangsstoffe verwendet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 19, 6¯ Lactone von gesÏttigten und ungesÏttigten 6¯-Hydroxy19-sÏuren der Pregnan-und Androstanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 18, 20-Lactone von gesättigten und ungesättigten 20-Hydroxy-18-säuren der Pregnanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.
    9. Verfahren nach Patentarls, pr, uch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Cardanolide als Ausgangsstoffe verwendet.
    10. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte Bufanolide als Ausgangsstoffe verwendet.
    11. Verfahmen nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Temperaturen zwischen-70 und +20 ausführt.
CH379961A 1961-03-30 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden CH439246A (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL276576D NL276576A (de) 1961-03-30
CH379961A CH439246A (de) 1961-03-30 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden
GB9672/62A GB994750A (en) 1961-03-30 1962-03-13 Process for the manufacture of hydroxy-aldehydes
US180029A US3165511A (en) 1961-03-30 1962-03-15 Production of hydroxy-aldehydes
FR892628A FR1318489A (fr) 1961-03-30 1962-03-29 Procédé de préparation d'hydroxy-aldéhydes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH379961A CH439246A (de) 1961-03-30 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH439246A true CH439246A (de) 1967-07-15

Family

ID=4263690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH379961A CH439246A (de) 1961-03-30 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3165511A (de)
CH (1) CH439246A (de)
FR (1) FR1318489A (de)
GB (1) GB994750A (de)
NL (1) NL276576A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1081647A (en) * 1965-04-01 1967-08-31 Shionogi & Co Furan compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014904A (en) * 1954-01-15 1961-12-26 Reichstein Tadeus 18-oxygenated pregnane compounds and process for preparing same
US2982767A (en) * 1960-05-23 1961-05-02 Smith Kline French Lab 18-oxygenated pregnanes

Also Published As

Publication number Publication date
US3165511A (en) 1965-01-12
FR1318489A (fr) 1963-02-15
GB994750A (en) 1965-06-10
NL276576A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2426528C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin, sowie 20(S)-25-Hydroxycholesterin und dessen Derivate
CH505815A (de) Verfahren zur Herstellung von Furanverbindungen
CH439246A (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden
DE1190450B (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaldehyden bzw. deren Cyclohemiacetalen, ihren Estern und AEthern
DE3511716C2 (de)
AT208525B (de) Verfahren zur Herstellung von Aldosteron und seinen Derivaten
DE2531145C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 11beta-Hydroxy-18-alkyl-steroiden der Östranreihe
AT210575B (de) Verfahren zur Herstellung von 11β-Oxy-16-oxo-steroiden
DE1443667B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 11 beta, 18-Oxldo-18,21 -dihydroxy-20-oxopregnanverbindungen bzw. deren 21-Ester sowie Delta hoch 20 -11 beta, 18,20-Bisoxidopregnen-Zwischenprodukte
DE1493344B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und daraus erhaeltlichen 16 alpha-Chlor- oder -Fluor-17 alpha-hydroxy-20-keto-21-acyloxyverbindungen der Pregnanreihe
AT160859B (de) Verfahren zur Gewinnung von Polyoxy-, Oxyoxo- und Polyoxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
DE1568308C3 (de) 10.09.65 Schweiz 12624-65 Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 4,9,11-Trienen der 19-Norandrostanreihe, 17-oxygenierte 3-Oxo-7 alpha-methyl-Delta hoch 4,9,11-19 norandrostatriene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie 3-Oxo-7 alpha -methyl-Delta hoch 5 (10), 9 (11) -19-norandrostadiene
AT216158B (de) Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrenverbindungen
AT253138B (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-Steroidverbindungen
DE1443123C (de) Verfahren zur Herstellung von 13 Alkyl gona 1,3,5(10) tnenen
DE1067810B (de) Verfahren zur Herstellung von Aldosteron und seinen Derivaten
DE2007464A1 (de) Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu dessen Herstellung
DE1137011B (de) Verfahren zur Herstellung von 20, 21-Ketolen der Pregnanreihe und Estern derselben
DE2228154B2 (de) Verfahren zur Reduktion von Ketoprostaglandinen
DE1251318B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl 11a oxyprogesteron und von 6-Methyl 11-ketoprogesteron
CH368490A (de) Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-20-keto-steroiden
CH307805A (de) Verfahren zur Herstellung von 11a-Oxypregnan-3,20-dion.
DE1058508B (de) Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen
CH325299A (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
CH351599A (de) Verfahren zur Herstellung von Steroiden