CH441296A - Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von KampferderivatenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
SCHWEIZERISCHE EIDGENOSSENSCHAFT EIDGENbSSISCHES AMT FÜR GEISTIGES EIGENTUM Gesuchsnummer. 9472/66 Anmeldungsdatum : 23. Dezember 1960,18 Uhr Priorität : Japan, 26. Dezember 1959 (40669/59,40670/59) Patent erteilt : 15. August 1967 Patentschrift veröffentlicht : 15. Januar 1968 Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Kampferderivaten. Diese neuen Kampferdenivate zeigen analgetische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden. Die neuen Kampferderivate betreffen solche, bei denen in 3-sbellungldes Kampfermoleküls ein a-Aminosäureamid oder ein Derivat eines solchen eingeführt worden ist. Diese neuen Derivate können durch die folgende Formel dargestellt werden : EMI1.1 worin Rt, Rg und R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten. Alle diese Verbindungen können Salze bilden, wie z. B. das Hydrochlorid. Die analgetische Wirkung dieser Verbindungen kann je nach der Auswahl der Radiale Ri, Rg und R4 mehr oder weniger variieren, sie ist jedoch immer ausgezeichnet und die Toxizität ist niedrig. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten der Formel EMI1.2 worin Rl, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.3 mit einem Alkalimetallbisulfit, Formaldehyd und einem Alkalimetallcyanid umsetzt, und die erhaltene Verbin- dung der Formel EMI1.4 in einem niederen Alkanol gelöst, mit Chlorwasserstoff behandelt, indem man das Gas durch die genannte Lösung hindurchleitet, wobei eine Verbindung der For 'mel EMI1.5 worin Rs ein niederes Alkylradikal bedeutet, erhalten wird, und diesen Säureester mit einer Verbindung der Formel HNRSR4 zum entsprechenden Säureamid umsetzt. Beispiel 1 1,8 g Formaldehyd wird einer wässrigen Lösung von 5,8 g Natriumsulfit in einer kleinen Menge Wasser zugesetzt. Nach Beendigung der Wärmeentwicklung werden dem Gemisch 9 g 3-Aminocampfer zugesetzt und während 2 Stunden unter Wasserkühlung gerührt. Dem Gemisch werden sodann unter Rühren 5,5 g Kaliumcyanid zugesetzt und das Rühren nach Beendigung der Hitzeentwicklung während 5 Stunden bei 40 C fortgesetzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsge- misch mit Benzol ausgeschüttelt und die Benzolschicht unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt 4,2 g 3-Cyanomethylaminocampfer als Fraktion mit dem Siedepunkt 152-155 C/5-6 mmHg. Analyse : (als Ct2Ht8ON2) Theoretisch : C : 69,85%, H : 8,81%, N : 13,58% Gefunden : C : 68,91%, H : 8,93%, N : 13,46% Der Zusatz von Salzsäure zu dem derart erhaltenen 3-Cyanomethylaminocampfer ergibt dessen Hydrochlo- rid, das nur wenig in Wasser löslich ist. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt (Zersetzung) 202 C. Analyse : (als Ct2Ht8ON2. HCI) Theoretisch : C : 59, 37 /o, H : 7, 89"/o Gefunden : C : 59,45%, H : 7,95% 2 g des derart erhaltenen 3-Cyanomethylaminocampferhydrochlori, ds werden in 30 cm3 Athanol suspendiert und trockenes Chlorwasserstoffgas in diese Lösung eingeleitet. Nach Beendigung der Ammoniumchloridausfällung wird die Lösung unter weiterer Einleitung von HCl-Gas während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Athanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer wäs- serigen Natriumkarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird sodann vom Äther befreit und der Rückstand unter verminder- tem Druck destilliert, wobei 1,7 g N-Camphoryl (3)-glycinäthylester als eine bei 125 C/0, 5 mmHg übersiedende Fraktion erhalten werden. Analyse : (als C14H23O3N) Theoretisch : N : 5,53% Gefunden : N : 5,60 /o 1,7 g des derart erhaltenen Athylesters sverden, mit einem Uberschuss an methanolischer Dimethylaminlösung (40 /o) in einem versiegelten Rohr während 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Die gelb-grüne Lösung im Rohr wird dabei farblos. Nach dem Abkühlen wird das Methanol abdestilliert und nach Umkristallisation aus Ather werden 1,4 g N-Camphoryl- (3)-glycin-dimethyl- amid als säulenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 126 C in einer Ausbeute von 90 /o erhalten. Analyse : (als CHOgNa) Theoretisch : C : 66,63 /o, H : 9,59 /o Gefunden : C : 66,52%, H : 9,62%. Das derart erhaltene N-Camphoryl- (3)-glycindime- thylamid wird methanolischer Salzsäure zugesetzt, und man erhält nach Destillation des Methanols einen Syrup. Bei Zusatz von Methanol oder Ather zu diesem Syrup werden Kristalle erhalten, die abfiltriert und aus Methanol oder Ather umkristallisiert werden. Man erhält das N-Camphoryl- (3)-glycindimethylamidhydro- chlorid als flockenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 196 C (Zersetzung). Analyse : (als C14H13O2N2.HCl.H2O) Theoretisch : C : 54,80 /o, H : 8,87% Gefunden : C : 54,63%, H : 8,96%. Beispiel 2 1,7 g des nach Beispiel 1 erhaltenen N-Camphoryl (3)-glycinäthylesters und 0, 6 g Diäthylamin werden in Athanol in einem versiegelten Rohr während 5 Stunden auf 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Athanol abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,6 g N-Camphoryl (3)-glycindiäthylamid als blassgelbes 01 vom Siede- punkt 164-165 C/0, 02 mmHg erhalten werden (Ausbeute : 87 /o). Das Hydrochlorid dieser Verbindung lässt sich wie in Beispiel 1 erhalten. Es bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 190 C. Analyse : (als Ct6H2802N2. HC1) Theoretisch : C : 60,64%, H : 9,22% Gefunden : C : 60,5 l"/o, H : 9,39 /o. Beispiel 3 Eine gesättigte Lösung von 5,5 g Natriumbisulfit wird unter Wasserkühlung mit 1,7 g Formaldehyd gemischt. Nach 30 Minuten werden ebenfalls unter Was- serkühlung 9 g 3-Methylaminocampher zu dem Gemisch zugesetzt und das Ganze sodann 3 Stunden unter gelegentlichem Schütteln stehen gelassen. Dem Gemisch werden dann 5 g Kaliumcyanidpulver zugesetzt und zu einer Aufschlämmung geschüttelt. Diese Aufschlämmung wird während 30 Minuten auf 40-50 C erwärmt und anschliessend über Nacht abkühlen gelassen. Die Aufschlämmung wird sodann mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ather umkristallisiert und ergibt 3,3 5 3-N-Methyl N-cyanomethylaminocampfer vom Schmelzpunkt 84 C. Analyse : (als CtsH2ooN2) Theoretisch : N : 12,75 /o Gefunden : N : 12,78% 3,1 g des derart erhaltenen 3-N-Methyl-N-cyano methylaminocamphers werden zu 30 cm absolutem Athanol zugesetzt und trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Nach Beendigung der Wärmefreisetzung wird die Lösung unter weiterer Einleitung von HCI-Gas während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Athanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Der Ather wird sodann aus der Atherschicht entfernt und der Rückstand unter verminder- tem Druck destilliert, wobei 1,3 g N-Methyl-N-cam- phoryl- (3)-glycinäthylester als Fraktion vom Siede punkt 115-117 C/0, 3 mmHg erhalten werden. Analyse : (als C15H25O3N) Theoretisch : N : 5,24% Gefunden : N : 5,38% 2 g des derart erhaltenen Esters wird zusammen mit einem Oberschuss an methanolischer Dimethyl aminlösung (40 /o) während 10 Stunden in einem versiegelten Rohr auf 100 C erhitzt. Nach dem Abküh- len wird das Reaktionsgemisch ähnlich wie in Beispiel 2 weiterverarbeitet und ergibt 1,6 g N-Methyl-N-cam phoryl- (3)-glycindimethylamid in Form eines schwach gelben Oles vom Siedepunkt 143-145 C/0,2 mmHg. Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben lässt sich das N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindime- thyl-amidhydrochlorid herstellen, welches in kurzen säulenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 174 C erhalten wird.
Claims (1)
- Analyse : (als C15H2602N2. HC1) Theoretisch : C : 59,38"/., H : 8,99 /o Gefunden : C : 59,59 /o, H : 9,15"/o PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten der Formel EMI3.1 worin R. t, Rg und R4 Wasserstoffatome oder niedere Alkylradikale bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit einem Alkalimetallbisulfit, Formaldehyd und einem Alkalimetallcyanid umsetzt, und die erhaltene Verbin dung der Formel EMI3.3 in einem niederen Alkanol gelöst, mit Chlorwasserstoff behandelt, indem man das Gas durch die genannte Lösung hindurchleitet,wobei eine Verbindung der Formel EMI3.4 worin Rs ein niederes Alkylradikal bedeutet, erhalten wird, und diesen Säureester mit einer Verbindung der Formel HNRSR4 zum entsprechenden Säureamid umsetzt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt mit einer Säure zur Bildung eines Salzes, z. B. des Hydrochlorides, umgesetzt wird.
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