CH442307A - Verfahren zur Herstellung von d,1-Cycloserin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von d,1-CycloserinInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von d, l-Cycloserin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von d, l-Cycloserin (D-4-Amino-3-isoxazolidon), eines Antibiotikums, welches bei der Behandlung von Tuberkulose und urologischen Erkrankungen Verwendung findet. Es ist bereits bekannt, d, lCycloserin durch Cycli- sierung von Estern des ss-Aminooxy-a-alanins herzustellen. Andere Verfahren beruhen auf der Cyclisierung der ss-substituierten Hydroxamsäuren des a-Alanins. Ein Nachteil der bekannten Verfahren besteht darin, dass sie in der Regel die Verwendung der teuren Aminosäure Serin als Ausgangsprodukt vorsehen und wegen Nebenreaktionen nicht gestatten, eine hohe Ausbeute an gewünschtem Endprodukt zu erzielen. Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des d, l-Cycloserin in vereinfachtem technologischem Prozess bei erhöhter Ausbeute an Antibiotikum. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man -Äthoxyäthylidenaminooxy- a-brom-propionsäureester mit Ammoniak zum a-Ami no--äthoxy-äthylidenaminooxy-propionsäureamid aminiert, worauf das gewonnene Amid durch Hydrolyse und Behandlung mit Alkali in d, l-C3rcloserin überge- führt wird. Bei Anwendung dieses Verfahrens erzielt man eine hohe Ausbeute an Antibiotika, wobei polymere Produkte, Diketopiperazine und andere, sonst als Nebenprodukte entstehende Stoffe entfallen. Beispiel Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol)/3-Athoxydthyli- denaminooxy-a-brom-propionsäuremethylester wird in 75 ml flüssigem Ammoniak bei 36-40 C während 18 Stunden erwärmt. Nach der Abkühlung entfernt man das Ammoniak, fügt 100 ml Chloroform hinzu, erwärmt in einem schwachen Vakuum bei 40 C bis zum völligen Entfernen des Ammoniaks, filtriert, dampft im Vakuum bei 40 C ein, setzt 50 ml Benzol zu, dampft wieder ein und lässt kristallisieren. Man erhält 15 g (80 I/o der Theorie), Athoxyäthylidenaminooxy-alamn- amid mit dem Schmelzpunkt 80 C. 1,9 g (0,01 Mol) dieser Verbindung werden mit einem Gemisch aus 96 /oigem und absolutem Alkohol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt, über Nacht stehen gelassen ; der Niederschlag, das ss-Ami- nooxy-alaninamid-dihydrochlorid (Smp. 103-105 C) wird abfiltriert. Das gewonnene Dihydrochlorid wird in der minimalen Menge siedendem absolutem Methanol gelöst, dann werden 15 ml (0,03 Mol) 2 n methanolische Atzkalilösung hinzugefügt und der ausgefallene Niederschlag aus Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird während einer Stunde unter gleichzeitigem Abestillieren von Methanol (gegen 50 ml) gekocht ; dann fügt man 30-40 ml absoluten Athanol hinzu, säuert auf pH 6 an und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält 0,55 g (55 /o der Theorie) d, l-Cycloserin mit dem Schmelzpunkt 138-141 C. Die Synthese verläuft nach dem folgenden Schema : EMI1.1 rAll'-NI-AiNSFKUUH Verfahren zur Herstellung von d, l-Cycloserin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen ss-Äthoxyäth- ylidemaminooxy-a-brom-propionsäureester mit Ammoniak zum -Aminonss-äthoxyäthyliden-aminooxy- propionsäureamid aminiert, worauf das gewonnene Amid durch Hydrolyse und Behandlung mit Alkali in d, l-Cycloserin übergeführt wird. **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.Verfahren zur Herstellung von d, l-Cycloserin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von d, l-Cycloserin (D-4-Amino-3-isoxazolidon), eines Antibiotikums, welches bei der Behandlung von Tuberkulose und urologischen Erkrankungen Verwendung findet.Es ist bereits bekannt, d, lCycloserin durch Cycli- sierung von Estern des ss-Aminooxy-a-alanins herzustellen. Andere Verfahren beruhen auf der Cyclisierung der ss-substituierten Hydroxamsäuren des a-Alanins.Ein Nachteil der bekannten Verfahren besteht darin, dass sie in der Regel die Verwendung der teuren Aminosäure Serin als Ausgangsprodukt vorsehen und wegen Nebenreaktionen nicht gestatten, eine hohe Ausbeute an gewünschtem Endprodukt zu erzielen.Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des d, l-Cycloserin in vereinfachtem technologischem Prozess bei erhöhter Ausbeute an Antibiotikum.Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man -Äthoxyäthylidenaminooxy- a-brom-propionsäureester mit Ammoniak zum a-Ami no--äthoxy-äthylidenaminooxy-propionsäureamid aminiert, worauf das gewonnene Amid durch Hydrolyse und Behandlung mit Alkali in d, l-C3rcloserin überge- führt wird.Bei Anwendung dieses Verfahrens erzielt man eine hohe Ausbeute an Antibiotika, wobei polymere Produkte, Diketopiperazine und andere, sonst als Nebenprodukte entstehende Stoffe entfallen.Beispiel Eine Lösung von 27 g (0,1 Mol)/3-Athoxydthyli- denaminooxy-a-brom-propionsäuremethylester wird in 75 ml flüssigem Ammoniak bei 36-40 C während 18 Stunden erwärmt. Nach der Abkühlung entfernt man das Ammoniak, fügt 100 ml Chloroform hinzu, erwärmt in einem schwachen Vakuum bei 40 C bis zum völligen Entfernen des Ammoniaks, filtriert, dampft im Vakuum bei 40 C ein, setzt 50 ml Benzol zu, dampft wieder ein und lässt kristallisieren. Man erhält 15 g (80 I/o der Theorie), Athoxyäthylidenaminooxy-alamn- amid mit dem Schmelzpunkt 80 C.1,9 g (0,01 Mol) dieser Verbindung werden mit einem Gemisch aus 96 /oigem und absolutem Alkohol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt, über Nacht stehen gelassen ; der Niederschlag, das ss-Ami- nooxy-alaninamid-dihydrochlorid (Smp. 103-105 C) wird abfiltriert. Das gewonnene Dihydrochlorid wird in der minimalen Menge siedendem absolutem Methanol gelöst, dann werden 15 ml (0,03 Mol) 2 n methanolische Atzkalilösung hinzugefügt und der ausgefallene Niederschlag aus Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird während einer Stunde unter gleichzeitigem Abestillieren von Methanol (gegen 50 ml) gekocht ; dann fügt man 30-40 ml absoluten Athanol hinzu, säuert auf pH 6 an und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab.Man erhält 0,55 g (55 /o der Theorie) d, l-Cycloserin mit dem Schmelzpunkt 138-141 C. Die Synthese verläuft nach dem folgenden Schema : EMI1.1 rAll'-NI-AiNSFKUUH Verfahren zur Herstellung von d, l-Cycloserin, dadurch gekennzeichnet, dass man einen ss-Äthoxyäth- ylidemaminooxy-a-brom-propionsäureester mit Ammoniak zum -Aminonss-äthoxyäthyliden-aminooxy- propionsäureamid aminiert, worauf das gewonnene Amid durch Hydrolyse und Behandlung mit Alkali in d, l-Cycloserin übergeführt wird.
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