CH444172A - Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R3 Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe oder einen ge gebenenfalls in Stellung 1 durch eine niedere Alkyl- gruppe substituierten 2-Hydroxy-äthylrest bedeutet und
EMI0001.0013
für die Gruppe
EMI0001.0014
steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssal- zen, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Säure derivat einer Säure der allgemeinen Formel II, worin R1 und
EMI0001.0023
obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R2 und R3 obige Be deutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbin dungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Säurederivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen vor allem die Säurechloride, die Säureazide, die Methylester und die Anhydride dieser Säuren mit Schwefelsäure in Betracht, die ersteren in Form ihrer Hydrochloride.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungs gemässen Verfahrens besteht z. B. darin, dass man ein Säurechloridhydrochlorid einer Säure der allgemeinen Formel 1I mit einer Verbindung der allgemeinen For mel<B>111</B> in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels miteinander reagieren lässt, vorteilhafterweise unter Kühlung. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise Methy- lenchlorid oder Chloroform verwendet werden,
als säure bindende Mittel ein Überschuss einer Verbindung der all gemeinen Formel III oder organische Verbindungen wie beispielsweise Pyridin und Trimethylamin oder anorga nische Verbindungen wie z. B. Kaliumcarbenat. Die Umsetzung ist meist nach 1/.1 bis 1 Stunde beendet, wor auf man das Reaktionsgemisch zwischen einer wässrigen alkalischen Lösung und einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durch Ausschütteln verteilt.
Als wässrige alkalische Lösung kann beispielsweise eine wässrige Sodalösung verwendet werden, als organisches Lösungsmittel Chloroform oder Essigester. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum ein gedampft. Aus dem verbleibenden Rückstand wird die Verbindung der allgemeinen Formel I nach an sich be kannten Methoden isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Chromatographie und/oder Kristallisation, und ge gebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reak tion mit organischen oder anorganischen Säuren in eines ihrer Säureadditionssalze übergeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, geht man dagegen vorteilhafterweise von den Methyl- estern der entsprechenden Carbonsäure 1I aus.
Man rührt zu diesem Zweck eine methanolische Lö sung des Methylesters bei Raumtemperatur einige Tage lang mit einem Überschuss an Hydroxylamin, verdampft dann zur Trockne und schüttelt zwischen Weinsäure und Chloroform aus.
Nach Alkalisieren mit Natriumcarbonat entzieht man der wässrigen Phase die Base durch Aus schütteln mit Chloroform, trocknet die Chloroformlö- sung über Magnesiumsulfat und kristallisiert den nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rück stand aus einem geeigneten Lösungsmittel, oder führt die Base in ein kristallisiertes Salz über.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III kön nen, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach einem der folgenden beiden Verfahren hergestellt werden: Durch Reaktion von Hydroxylamin mit Chloramei- sensäureäthylester erhält man das N-Hydroxy-urethan der Formel IV, das durch Alkylhalogenide, zweckmä- ssigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athanol, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.
B. Kaliumhydroxyd, alkyliert werden kann. Je nach der verwendeten Menge Alkylhalogenid entsteht das O-Alkyl-, das 0,N-Dialkyl-Derivat der Ver bindung der Formel IV oder ein Gemisch beider, das sich durch fraktionierte Destillation trennen lässt. Gege benenfalls kann das O-Alkyl-Derivat durch weitere Reaktion mit einem anderen Alkylhalogenid anschlie ssend auch noch am Stickstoffatom alkyliert werden.
Die so erhaltenen Mono- bzw. Dialkyl-Derivate der Verbin dung der Formel IV werden anschliessend durch Hydro lyse, beispielsweise durch Kochen mit wässrig-alkoho- lischer Kalilauge oder durch Einwirkung von Phosphor- pentachlorid in die Verbindungen der allgemeinen For mel III, worin entweder einer oder beide der Substi- tuenten R2 und R3 eine Alkylgruppe bedeuten, überge führt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R3 einen gegebenenfalls in Stellung 1 durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 2-Hydroxy-äthylester bedeu tet, können beispielsweise nach dem folgenden Verfah ren hergestellt werden:
Der durch Reaktion eines Alkalimetallsalzes der Benzhydroxamsäure mit einem a-Brom-carbonsäureester erhaltene Benzhydroxamsäureester der allgemeinen For mel V, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R6 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wird, beispielsweise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren, verseift.
Die so erhaltene Hydroxylamin- carbonsäure der allgemeinen Formel VI, worin R4 obige Bedeutung hat, wird mit höchstens der äquimolaren Menge Diazomethan alkyliert und der Methylester an schliessend mit Lithiumborhydrid bei Zimmertemperatur reduziert.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische, bei Raumtemperatur kristallisierte Substanzen, die mit organischen oder an organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur im allgemeinen kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sul fate, Phosphate, Fumarate, Maleinate, Malate, Acetate oder Tartrate.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologisch wertvolle Eigen schaften, so vor allem durch Serotonin-Antagonismus, aus und können daher zur Behandlung von Migräne, rheumatischen, Kreislauf- und psychischen Erkrankun gen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Verbindungen mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.: für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a.
für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen.
für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u.a. mehr. Zudem können die Zubereitungen geeignete Kon- servierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Lösungs vermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. ent halten.
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HO-NHCOOEt IV
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NH20CHCOOH VI R4 In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausfüh rung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfin dung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfol gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 6-Methyl-ergolenyl-(8)-hydroxamsäure-äthylester Zu einer Suspension von 1 g d-Lysergsäurechlorid- hydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid gibt man bei 1 eine Lösung von 1 ml O-Äthyl-hydroxylamin in 5 ml Pyridin, wobei die Temperatur des Gemisches auf etwa 8 steigt.
Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtempera tur, schüttelt dann zwischen Sodalösung und Chloro form aus und chromatographiert das durch Verdampfen des Chloroforms gewonnene Rohprodukt an Aluminium oxyd. Die im Titel genannte Verbindung wird mit Chloroform + 0,2 % Äthanol ins Filtrat gewaschen und als Bimaleinat isoliert. 6-Methyl-ergolenyl - (8) - hy - droxamsäure-äthylester-bimaleinat: Smp. 170 . [a] D = + 63 (c = 0,5 in Wasser).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 2</I> 6-Methyl-ergolenyl-(8)-N-äthyl-hydroxamsäure- äthylester Zu einer Suspension von 1 g d-Lysergsäurechlorid- hydrochlorid in 50 ml Methylenchlorid fügt man bei 2 ein Gemisch von 1 ml N,0-Diäthyl-hydroxylamin, 5 ml Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid,
rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und schüttelt dann zwi schen Sodalösung und Chloroform ausi. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert und die mit Benzol/Chloroform 2:1 ins Filtrat gewaschene reine Base über ein kristallisiertes Salz isoliert.
Bioxalat: Smp. 190-191 . [a] D = + 24 (c = 0,6 in Wasser).
Bimaleinat: Smp. 152-153 . [a] D = + 29 (c = 0,5 in Wasser).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 3</I> 6-Methyl-ergolinyl-(8)-hydroxamsäure Eine Lösung von 5 g Hydroxylamin hydrochlorid in 20 ml Methylalkohol wird mit der äquivalenten Menge methanolischen Natriummethylats neutralisiert, das aus gefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat mit 1 g 9,10-Dihydro-lysergsäure-methylester versetzt. Man schüttelt das Gemisch 4 Wochen bei Raumtemperatur, verdampft dann zur Trockne,
nimmt den Trockenrück stand in 100 ml 1 % iger Weinsäure-Lösung auf, alkali- siert mit 3 g Natriumcarbonat und schüttelt mit Chloro form aus.
Die nach Verdampfen der über Magnesium sulfat getrockneten Chloroform-Lösung verbleibende 6- Methyl-ergolinyl-(8)-hydroxamsäure wird anschliessend in ihr Hydrochlorid übergeführt. Smp. uncharakteri- stisch, Verkohlung ab 250 . [a] D = -45 (c = 0,5 in Wasser).
Kellersche Farbreaktion: violettblau.
In wässriger Lösung tritt auf Zusatz von Fe(III)- Chlorid eine kirschrote Färbung auf.
<I>Beispiel 4</I> 1,6-Dimethyl ergolenyl-(8)-N-äthyl-hydroxamsäure- äthylester Zu einer Suspension von 2,75 g 1-Methyl-d-lyserg- säurechlorid-hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid fügt man bei 2 unter Rühren 5m1 O,N-Diäthyl-hy- droxylamin, rührt weitere 30 Minuten ohne Kühlung, schüttelt dann zwischen Sodalösung und Chloroform aus und verdampft die über Pottasche getrocknete organische Phase zur Trockne.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung durch eine kurze Säule von Alumi niumoxyd filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Trockenrückstand in einem Gemisch von Methanol/Äther mit Maleinsäure versetzt. Das Bi- maleinat kristallisiert sofort in Form farbloser Prismen aus. 1,6-Dimethyl-ergolenyl-(8)-N-äthyl-hydroxamsäure- äthylester-bimaleinat: Smp. 159-l61 . [a] D = + 16 (c = 0,25 in Wasser).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 5</I> 6-Methyl-ergolinyl-(8)-N-äthyl-hydroxamsäure- äthylester Zu einer auf<B>0-3'</B> gekühlten Suspension von 6 g 9,10-Dihydro - d - lysergsäure - chlorid - hydrochlorid in 250 ml Methylenchlorid fügt man unter Rühren 5 ml 0,N-Diäthyl-hydroxylamin, rührt das Gemisch noch 30 Minuten bei Raumtemperatur,
schüttelt dann zwischen Methylenchlorid und Sodalösung aus, verdampft die über Pottasche getrocknete organische Phase und chro- matographiert den Rückstand an 100 g Aluminium oxyd. Das 6-Methyl-ergolinyl (8)-N - äthyl - hydroxam - säure-äthylester wird mit abs. Chloroform ins Filtrat ge waschen.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äther/Petrol.äther erhält man Prismen vom Smp. 149-151 . [a] D = -114 (c = 0,5 in Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: blau.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure- Derivaten und ihrer Säureadditonssalze, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder die Me- thylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom,eine niedere Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls in Stellung 1 durch eine niedere Alkylgruppe substituierten 2-Hydroxy- äthylrest bedeutet und EMI0003.0135 für die Gruppe EMI0003.0136 steht, durch Umsetzung eines reaktionsfähigen funktionel len Säurederivates einer Säure der allgemeinen For mel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, darstellt. UNTERANSPRüCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekenn zeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktionelle Säurederivate von Verbindungen der allgemeinen For mel II die Säurechloride die Säureazide, die Methylester oder die Anhydride dieser Säuren mit Schwefelsäure ver wendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihre Säure- addiiionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren überführt.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1481865A GB1105124A (en) | 1964-04-15 | 1965-04-07 | Ergoline derivatives |
| ES0311767A ES311767A1 (es) | 1964-04-15 | 1965-04-13 | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ergolenil-(8)hidroxamico. |
| ES0313761A ES313761A1 (es) | 1964-04-15 | 1965-06-03 | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ergolenil(8)-hidroxamido. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH282465 | 1965-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH444172A true CH444172A (de) | 1967-09-30 |
Family
ID=4242418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH484064A CH444172A (de) | 1964-04-15 | 1964-04-15 | Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäure-Derivaten |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH444172A (de) |
| FR (1) | FR4562M (de) |
-
1964
- 1964-04-15 CH CH484064A patent/CH444172A/de unknown
-
1965
- 1965-07-12 FR FR24303A patent/FR4562M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR4562M (de) | 1966-11-07 |
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