CH446350A

CH446350A - Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen

Info

Publication number: CH446350A
Application number: CH555867A
Authority: CH
Inventors: Stevens George De; Paul Mull Robert
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-01-20
Filing date: 1964-01-20
Publication date: 1967-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-OR-2-Ph- thyl)- N'-Ar-piperazinen der Formel I
EMI1.1
worin Ph ein unsubstituiertes Phenylradikal bedeutet, R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht, Rt Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl steht, oder ihren Säureadditionssalzen.

Die Alkoxygruppe OR in 2-Stellung des Äthylrestes der obigen Formel weist 1-7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatome auf und steht in erster Linie für Methoxy oder Äthoxy, aber auch für n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloyx oder n-Heptyloxy.

Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest.

Die Gruppe Ar kann auch für Pyridyl, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, stehen.

Die genannten Verbindungen weisen antiinflammatorische, aber auch antihypertensive, adrenolytische, diuretische und saliuretische Wirkungen auf und können entsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken. Die neuen Verbindungen können überdies als hypotensive, diuretische oder saliuretische Mittel eingesetzt werden.

Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel II
EMI1.2
worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das Radikal Rt für Wasserstoff oder Methyl steht, die Gruppe Rb Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

Besonders starke antiinflammatorische Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel III
EMI1.3
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, Rt für Wasserstoff oder Methyl steht und R'b Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, insbesondere die Verbindungen der Formel IV
EMI2.1
worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise das 1-(2-Sithoxy- 2-phenyl-äthyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin der Formel V
EMI2.2
und seine Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-(2-OR-2-Ph-Sithyl)-N'-Ar-äthylendi- amin der Formel
EMI2.3
worin Ph, R, Ri und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols der Formel VII Y-CII2-CH2-Y VII worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Säureadditionssalze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.

In den Verbindungen der Formel VII steht Y in erster Linie für eine mit starken anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die Verbindungen der Formel VIII Hal-CH-CH2-Hal VIII worin Hal für ein Halogenatom, insbesondere mit einem Atomgewicht von 35-80, vorzugsweise Chlor, aber auch Brom, steht.

Dieses Verfahren wird z. B. in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines tÇberschus- ses am N-(2-OR-2-Ph-Äthyl)-N'-Ar-äthylendiamin, worin R, Ph und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben. Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von überschüssigem N-Ar-Äthylendiamin, das der Formel VI entspricht, mit einem Mol eines reaktionsfähigen Esters eines 2-OR-2-Ph-Athanols hergestellt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, pcAmino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freien Verbindungen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangs stoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Ein Gemisch von 5,0 g N-(2-Äthoxy-2-phenyl äthyl)-N'-(2-methoxy-phenyl)-äthylen-diamin und 3,0 g Äthylenbromid in 40 ml n-Butanol, welches eine Spur Wasser enthält, wird in Gegenwart von überschüssigem Natriumcarbonat unter Rühren 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Di äthyl äther aufgenommen. und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 1-(2-Äthoxy-2-phenyl-äthyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin bei 179-180 /0, 0 mm. Sein Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol und Acetonitril bei 215-217 .

Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.

Ein Gemisch von 69,0 g 2-(2-Methoxy-phenyl) äthylendiamin und 9,2 g 2-. 2ithoxy-2-phenyl-äffiylchlorid in 250 ml äthanol wird 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumhydroxyd aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte N(2-Äthoxy-2-pheny1-äthyl)-N'-(2-methoxy-phenyI) äthylendiamin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Die folgenden Verbindungen werden auch gemäss dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt: 1-(2-Sithoxy-2-phenyl-äthyl)-4-phenyl-piperazin (Kochpunkt 177-180"/0,35 mm), dessen Dihydrochlorid bei 225-228 schmilzt;
4-(2-Chlor-phenyl)-1-(2-äthoxy-2-phenyl-äthyl)-piperazin (Kochpunkt 200-2050/0,55 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Essigester, bei 200-203 schmilzt;

1-(2-Äthoxy-2-phenyl-äthyl)-3 -methyl-4-phenyl-pi- perazin (destilliert bei 165-180 /0, 5 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 230-235 schmilzt 4-(3-Methyl-phenyl)-1-(2-äthoxy-2-phenyl piperazin (destilliert bei 185-1900/0,2mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 197-199 schmilzt 1(2-Äthoxy-2-phe'nyl-äthyl)-4-(2-pyridyl)-pipera- zin (destilliert bei 185-190"/0,5 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyl äther, bei 125-130" schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-(2-OR-2-Ph Athyl-N'-Ar-piperazinen der Formel EMI3.1 worin Ph ein unsubstituiertes Phenylradikal bedeutet, R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht, R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Niederalkyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl steht, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N (2-OR-2-Ph-Athyl)-N'-Ar-äthylendiamin der Formel EMI3.2 worin Ph, R, R1 und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols der Formel Y-CH2-CH2-Y VII worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktonsfähige Ester des im Patentanspruch genannten Äthylenglykols, seine Halogenide verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.3 worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das Radikal Rt für Wasserstoff oder Methyl steht und die Gruppe Rb Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.4 worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rt für Wasserstoff oder Methyl steht und R'b Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.5 worin R Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Sithoxy-2-phenyl-äthyl)- 4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Piperazine in freier Form herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Piperazine in Form ihrer Säureadditionssalze herstellt.