CH449629A

CH449629A - Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen

Info

Publication number: CH449629A
Application number: CH60164A
Authority: CH
Inventors: Stevens George De; Paul Mull Robert
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-01-23
Filing date: 1964-01-20
Publication date: 1968-01-15
Also published as: BE642845A; ES295631A1; CH446349A; CH446347A; AT247336B; FR3308M; NL6400467A; AT247351B; AT247350B; CH446348A; AT247343B; BE642844A; GB1048903A; AT247348B; CH446345A; AT247347B; NL6400466A; GB1047044A; AT247346B; CH446346A

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N- (2-OR-2-Ph-Athyl)-N'-Ar- piperazinen der Formel I
EMI1.1
worin Ph ein Halogenphenyl-oder Trifluormethylphenylradikal bedeutet, R für Niederalkyl steht, Ri Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl steht, oder ihren Säureadditionssalzen.

Der Halogensubstituent im Radikal Ph ist z. B.

Fluor, Chlor oder Brom.

Die Niederalkoxygruppe OR in 2-Stellung des Äthylrestes der obigen Formel weist 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf und steht in erster Linie für Methoxy oder Athoxy, aber auch für n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.- Butyloxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy.

Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch Niederalkyl, z. B.

Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Iso propyloxy oder n-Butyloxy, oder Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest. Die Gruppe Ar kann auch für Pyridyl, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, stehen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen vor allem antiinflammatorische, aber auch antihypertensive, adrenolytische, diuretische und saliuretische Wirkungen auf und können entsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z.

B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagno stische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken. Die neuen Verbindungen können überdies als hypotensive, diuretische oder saliuretische Mittel eingesetzt werden.

Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel II
EMI1.2
worin R Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoff- atomen, bedeutet, das Radikal R, für Wasserstoff oder Methyl steht, Ra ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, bedeutet, und die Gruppe R"für Wasserstoff, Niederalkyl, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder Halogen, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, steht, und ihre Säureadditionssalze.

Besonders starke antiinflammatorische Eigenschaften zeigen die Verbindungen der Formel III
EMI1.3
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, Rta Halogen, insbesondere Chlor bedeutet, R, für Wasserstoff oder Methyl steht und R'b Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, insbesondere das 1- [2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxyäthyl]-4- (2- methoxy-phenyl)-piperazin und seine Säureadditions- salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-Piperazin der Formel IV
EMI2.1
worin Ar und Ri die vorher angegebene Bedeutung haben, oder seine Salze mit einem reaktionsfähigen Ester eines 2-OR-2-Ph-Athanols der Formel V
EMI2.2
worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene Säureadditionssalze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Salze der als Ausgangsstoff verwendeten Piperazinverbindung der Formel IV sind vornehmlich Metallsalze, wie Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumsalze. Diese Salze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So wird z. B. die N-Ar Piperazinverbindung, worin Ar die vorher angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgelöst und die Lösung mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydrid oder-amid, mit einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einem Alkalimetall-niederalkanolat, wenn erwünscht, unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgas Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, behandelt.

Man kann aber auch ein Metallsalz-bildendes Reagens zum Gemisch der zwei Ausgangsstoffe oder vorzugsweise zu deren Lösung umsetzen, wobei das Salz im Reaktionsgemisch entsteht.

Reaktionsfähige Ester eines 2-OR-2-Ph-Athanols, worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, sind in erster Linie Ester von starken anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfon- säure, z. B. Methan-sulfonsäure oder p-Toluol-sulfon- säure. Bevorzugte Ausgangsstoff sind die 2-OR-2-Ph Athyl-halogenide der Formel VI
EMI2.3
worin Ph und R die vorher angegebene Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom, insbesondere mit einem Atomgewicht von 35 bis 80, insbesondere Chlor, aber auch Brom, steht.

Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Wird die freie Piperazinverbindung der Formel IV verwendet, so kann die sich bildende Säure mit einem tJberschuss an der genannten P'perazinver- bindung oder mit einem anderen basischen Mittel, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert werden. Das basische Kondensationsmittel kann auch zum Ge-misch der beiden Ausgangsstoffe zugesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels (z.

B. eines bei der Herstellung der Metallverbindung verwendeten Lösungs- mittels), wenn erwünscht, unter Kühlung oder vorzugsweise Erhitzen, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmo- sphäre, oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden z. B. die 2-OR-2-Ph-Äthyl-halogenide, worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung des Magnesium-Grignard-Reagens eines Ph Halogenids, z. B.-Bromids, mit einem 1-Niederalkoxy äthylen-1, 2-dihalogenid, z. B.-dichlorid, hergestellt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionen austauschern. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbe- sondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, z. B. HaloQenwasserstoffsäuren, Schwefelsure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Prop- ion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorb. n-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenz traubensäure ;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, b-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, ithylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säure- additionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit phar mazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Beispiel 1 E : n Gemisch von 10, 05 g 1- (2-Methoxy-phenyl)- prperazin und 11, 5 g 2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl- chlorid in 200 ml Butanol wird am Rückfluss 24 Stunden in Gegenwart von 40, 0 g Natriumcarbonat unter R hren gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 1-12-(4-Chlor-phenyl)-2-äth- oxy-Ïthyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin der Formel
EMI3.1
bei 190-200 /0, 3 mm.

Eine Lösung der freien Base in Athanol wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Athanol behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Das erhaltene 1- [2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4- (2-methoxyphenyl)-p-perazin-dihydrochlorid schmilzt, nach Umkri stallisation aus Isoropanol, bei 229-231 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 2- (4-Chlor-phen- yl)-2-äthoxy-äthylchlorid wird wie folgt hergestellt : ( Zu einem Gemisch von 8, 16 g Magnesium in 75 ml Diäthyläther wird ein kloiner Teil von insgesamt 76, 4 g 4-Chlor-brombenzol in Diäthyläther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am R ckfluss gekocht und mit dem Hauptteil des 4-Chlor-brombenzols in DiÏthylÏther (die Gesamtmenge des Athers beträgt ungefähr 200 ml) behandelt. Man kocht das Reaktionsgemisch am Rückfluss bis alles Magnesium reagiert hat, kühlt dann ab und setzt in einer Stunde 48, 0 g 1,2-Dichlor-diÏthylÏther unter Kühlung zu, Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, eine Stunde am Rückfluss gekocht und über Nacht stehengelassen.

Dann wird es auf ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen. Das organische Material wird mit Diäthyl- äther extrahiert, die organische Lösung rasch mit 20"/o- iger wässriger Natriumhydroxydlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ge wünschte 2-(4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthylchlorid erhält man durch Destillation bei 122-140 /12 mm.

Beisp el 2
Ein Genrsch von 16, 0 g 2- (4-Chlorphenyl)-2-äth- oxy-äthylchlorid und 11, 8 g 1-Phenyl-piperazin in 200 ml n-Butanol wird am Rückfluss 24 Stunden in Gegenwart von 40, 0 g Natriumcarbonat gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destill'ert. Man erhält das 1- [2- (4-Chlor- phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4-phenyl-piperazin der Formel
EMI3.2
bei 90-91 /0, 3 mm. Das Produkt wird in sein Dihydrochlorid umgewandelt, welches, nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 203-205 schmilzt.

D : e folgenden Verbindungen werden auch gemäss dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt : 1-, [2-Athoxy-2- (3-trifluor-methyl-phenyl)-Ïthyl]-4 phenyl-p ! perazin (Kochpunkt 128-140 /0, 35 mm), dessen Dihydrochlorid bei 182-185 schmilzt ; 1-[2-(3, 4-Dichlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyll-4-(2-meth- oxy-phenyl)-piperazin (destilliert bei 210-220 /
0, 7 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristalli sation aus ¯thanol und Diäthyläther, bei 221-225 schmilzt ;

4- (2-Chlor-phenyl)-l- [2- (4-chlor-phenyl)-2-äthoxy- äthyl]-piperazin (destilliert bei 185-190 /0, 2 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus
Athanol, bei 240-244 schmilzt ; 1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-Ïthoxy-Ïthyl]-4-phenyl piperazin (destilliert bei 210-220 /0, 7 mm), dessen
Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol und Diäthyläther, bei 211-213 schmilzt ; 1-, [2- (3-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4- (2-methoxy- phenyl)-piperazin (destilliert bei 170-190 /0, 7 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus ¯thanol und Diäthyläther, bei 213-217 schmilzt ;

1-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-Ïthoxy-Ïthyl]-4-phenyl piperazin (destilliert bei 180-200 /0, 7 mm), dessen
Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol und Diäthyläther, bei 192-193 schmilzt ; und das 1-[2-Athoxy-2-(4-fluor-phenyl)-äthyl]-4-(3-methyl- phenyl)-piperazin (destilliert bei 160-165 /0, 8 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus lithanol und Diäthyläther, bei 193-196 schmilzt.

Beispel 3 En Gemisch von 10, 0 g 2-Athoxy-2- (4-fluor-phen- yl)-äthylchlorid und 8, 9 g 2-Methyl-l-phenyl-piperazin in 200 ml Butanol, welches einige Tropfen Wasser und 10, 0 g Natriumcarbonat enthält, wird am Rückfluss 72 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Ather aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Das gewünschte 1-[2-¯thoxy-2-(4-fluor phenyl)-äthyl]-3-methyl-4-phenyl-piperazin der Formel
EMI3.3
wird durch Destillation bei 170-175 /0, 6 mm erhalten und durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Athanol in sein Dihydrochlorid überge fiihrt. Nach Umkristallisation aus ¯thanol und Diäthyl- äther schmilzt das Salz bei 228-232 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Das Grignard-Reagens wird durch Behandlung von einem Gemisch von 8, 16 g Magnesiumspänen in 275 ml Ather mit 70 g 4-Brom-flourbenzol hergestellt. Das Reagens wird unter Kühlung eine Stunde gerührt und dann werden 48 g 1, 2-Dichloräthyl-äthyläther tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe der letztgenannten Verbindung wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann eine Stunde am Rückfluss gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.

Man erhält bei 110-115 /12 mm das 2-Sithoxy-2-(4- fluor-phenyl)-äthylchlorid.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N- (2-OR-2-Ph- Athyl)-N'-Ar-piperazinen der Formel EMI4.1 worin Ph ein Halogenphenyl-oder Trifluormethylphenylradikal bedeutet, R für Niederalkyl steht, Ri Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Ar für Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl steht, oder ihren Säureadditionsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-Piperazin der Formel EMI4.2 worin Ar und R, die vorher angegebene Bedeutung haben, oder se : ne Salze mit einem reaktionsfähigen Ester eines 2-OR-2-Ph-Athanols der Formel EMI4.3 worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben und Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz eines N-Ar Piperazins der im Patentanspruch angegebenen Formel IV, als Ausgangsstoff verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz eines N-Ar-Piperazins der im Patentanspruch angegebenen Formel IV als Ausgangsstoff verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester Halogenide verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloride als reaktionsfähige Ester verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 worin R Niederalkyl bedeutet, das Radikal Ri für Wasserstoff oder Methyl steht, Ra ein Halogenatom bedeutet und die Gruppe Rb fiir Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.5 worin R Niederalkyl bedeutet, R'Halogen darstellt, Ri für Wasserstoff oder Methyl steht und R'b Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.6 worin R Niederalkyl bedeutet, R'Chlor darstellt, Rt für Wasserstoff oder Methyl steht und R',, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- [2- (4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy- äthyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Piperazine in freier Form herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Piperazine in Form ihrer Säureadditionssalze herstellt.