CH468341A - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-AminoadamantanderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von l-Aminoadamantanderivaten
Die Herstellung von Adamantan, Tricyclo-(3,3,1,- 13,7)-decan ist aus der US-Patentschrift Nr. 2 937 211 bekannt. Es wurde gefunden, dass l-Aminoadamantanderivate der Formel I
EMI1.1
worin Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 > Kohlenstoffatome enthalten, die Phenyl-, Benzyl-,
Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe bedeutet, und Z für eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1 4 Kohlenstoffatome enthalten, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl-oder Aethoxycarbonylmethylgruppe, steht, wobei -NR1Z maximal 12 Kohlenstoffatome enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Sie sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen pathologischen Zuständen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man unsubstituiertes l-Aminoadamantan entsprechend alkyliert, avyliert bzw. aralkyliert.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten eine basische Aminogruppe und können, z. B. mit nichttoxischen Säuren, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Diese Salze ermöglichen eine verbesserte pharmazeutische Anwendbarkeit der Verbindungen. Solche Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Phosphat, das Acetat, das Laktat, das Succinat, das Propionat, das Tartrat, das Citrat und das Bicarbonat. Von diesen Salzen werden das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt.
Das als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren verwendete l-Aminoadamantan kann durch Hochtemperaturhydrolyse aus l-Acetamidoadamantan hergestellt werden, das seinerseits aus l-Bromadamantan, Acetonitril und Schwefelsäure leicht erhältlich ist.
Die Salze der 1 -Aminoadamantanderivate können durch Auflösen des l-Aminoadamantanderivates in Wasser oder einem anderen geeigneten, ein oder mehrere Aequivalente einer Säure enthaltenden Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann z. B. das l-Amino adamantanderivat mit einer geringen Wassermenge rühren und mit einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzen. Das erhaltene Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei das Hydrochlorid in Form eines Feststoffes erhalten wird.
Die Salze können auch unter Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann z. B. das 1-(Methylamino)-adamantan in Aethanol lösen und mit einer alkoholischen Lösung eines molaren Aequivalentes Essigsäure versetzen. Das erhaltene 1-(Methylamino)-adamantan-acetat lässt sich durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isolieren.
Salze, die unter Anwendung geeigneter Säuren in der obigen üblichen Weise hergestellt werden können, sind z. B. 1 -Dimethylaminoadamantan-hydrochlorid, 1 Methylaminoadamantan-succinat, 1-Diäthylaminoada- mantan-citrat, l-Dodecylaminoadamantan-tartrat, 1 -Oc- tylaminoadamantan-laktat, 1 -(Dimethylaminopropyl- amino)-adamantan-acetat, 1 -(Dimethylaminoäthylami- no)-adamantan-hydrochlorid, 1-(2-Hydroxyäthyl)-ami- noadamantan-propionat, 1 -Hydroxyäthoxyäthylamino- adamantan-sulfat, 1-(3 -Hydroxypropyl)-aminoadaman- tan-bicarbonat, l-(Dimethylaminopropylamino)-adamantan-diacetat, l-Benzylaminoadamantan-laktat,
1 Anilinoadamantan-acetat, 1 -(2-Chloräthyl)-aminoada- mantan-hydrochlorid, und 1 -(4-Methoxybutyl)-amino- adamantan-acetat.
Diese Salze sind auch als Zusatzmittel für Galvanisierbäder verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen überraschenderweise sehr vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind ihre Toxizitätseigenschaften selbst bei verhältnismässig hohen Dosen sehr günstig. Auch die Absorptionsgeschwindigkeit, die Handhabungseigenschaften, die Stabilität und die Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen besonders günstig.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber dem l-Aminoadamantan besteht darin, dass sie eine geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte haben, was sie für bestimmte Zwecke besonders geeignet macht. So ist z. B. der Dampfdruck von Verbindungen dieser Gruppe für Spezialzwecke, wie Nasenbehandlungen durch Versprühen oder Verdampfen eines Mittels, vorteilhaft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als Antioxidantien verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die Hydroxyl- und/oder Alkoyxsubstituenten enthalten, haben sich wegen hervorragender verbesserter hydrophiler Eigenschaften als besonders vorteilhaft erwiesen.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Dialkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft, insbesondere wegen ihrer Aktivität und des Fehlens uner wunschter Nebenwirkungen. Monoäthylamino- und höhere molekulare Monoalkylaminoverbindungen weisen in dieser Hinsicht ebenfalls wesentliche Vorteile auf.
Obwohl die unsubstituierten Monoalkylaminoverbindungen und die unsubstituierten Dialkylaminoverbindungen infolge der oben erwähnten Vorteile besonders bevorzugt sind, haben auch die anderen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die Salze, und zwar besonders das Hydrochlorid und das Acetat der folgenden Verbindungen bevorzugt: l-Methylaminoadamantan, 1-Aethyl- aminoadamantan und 1 Dimethylaminoadamantan.
Verbindungen der Formel (I), in welchen die Aminogruppe mono- oder dialkylsubstituiert ist, werden vorzugsweise durch Erhitzen äquimolärer Mengen von 1 Amino- (bzw. 1-Alkylaminoadamantanen) und einem Alkylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Xylol, und anschliessende Neutralisierung des gebildeten Halogenidsalzes des Mono- oder Dialkylaminoada- mantans hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Virusbekämpfung in jeder Form, die Kontakt mit den Viren bewirkt, angewendet werden. Die Verabreichung kann z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen auch oral gegeben werden. Da sie besonders wirksam gegen Infektionen der Atmungswege, z. B. Virusgruppe und Viruspneumonia sind, kann die Verabreichung mittels Dampf oder Spray durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für die Prophylaxe als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.
Die Dosis hängt von dem zu bekämpfenden Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Infektionsgrad, der Art einer eventuellen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab.
Im allgemeinen kann die Tagesmenge der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 1 bis 200 mg pro kg Körpergewicht liegen, obwohl kleinere, wie 0,5 mg, oder grössere Mengen verwendet werden können. Eine Dosis von 1-50, vorzugsweise 1-20 mg pro kg pro Tag, verteilt auf eine oder mehrere Gaben pro Tag, wird meist den gewünschten Erfolg erzielen.
Verbindungen der Formel (I) können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale oder parenterale Applikation verabreicht werden. In solchen Präparaten wird der aktive Bestandteil meist in einer Menge von mindestens 0,001 Gewicht- /o, berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates, und höchstens in einer Menge von 99 /o vorhanden sein.
Ausser dem aktiven Bestandteil der Formel (I) können die antiviralen Präparate die bekannten festen oder flüssigen, nicht-toxischen pharmazeutischen Träger enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza.
Diese Infektion lässt sich z. B. dadurch bekämpfen, dass man eine aktive Verbindung der Formel I in das Futter des infizierten Tieres gibt. Meist ist eine Menge von 0,001-1 Gew.- /o der aktiven Verbindung, berechnet auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, ausreichend. Vorzugsweise werden 0,001-0,02 Gew.-O/o verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch als Konzentrate verarbeitet werden, die als Zusatz für Tierfutter geeignet sind. Solche Konzentrate können etwa 0,5 etwa 95 Gew.-O/o der aktiven Verbindung zusammen mit einem feinverteilten Feststoff, vorzugsweise Mehl, z. B. Weizenmehl, Maismehl, Soja bohnenmehl oder Baumwollesamenmehl enthalten. Als fester Zusatzstoff kann gemahlenes Korn, Holzkohle, Fullererde und Austernschalen verwendet werden. Feinzerteilter Attapulgit und Bentonit sind verwendbar, wobei diese Materialien auch als Dispergiermittel wirken.
Die Futtermittel und die oben beschriebenen Konzentrate können ausserdem übliche Tierfutter, Zusatzstoffe, z. B. Protein, Kohlehydrate, Fette, Vitamine, Mineralstoffe und Antibiotika enthalten.
Beispiel 1
Aequimoläre Mengen von l-Aminoadamantan und Methyljodid werden etwa 12 Stunden in etwa 1 Liter Xylol unter Rückfluss erhitzt. Am Schluss der Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird darauf in 500 cm3 Wasser, das eine äquimoläre Menge von Natriumhydroxyd enthält, eingerührt. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen.
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise können andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden, und zwar unter Anwendung der im folgenden erwähnten Reaktionsteilnehmer, wobei man die ebenso erwähnten Produkte erhält. In jedem der folgenden Beispiele 2-16 werden äquimoläre Teile von l-Aminoadamantan und den erwähnten Reaktanten unter den im Beispiel 1 angeführten Bedingungen zusammengebracht, wonach die erwähnten Produkte in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert werden.
Beispiel Nr. Reaktant Produkt
2 Aethyljodid 1 -Aethylaminoadamantan
3 Butylbromid 1 -Butylaminoadamantan
4 Dodecylbromid l-Dodecylaminoadamantan
5 n-Butylbromid 1 -(n-Butylamino)-adamantan
6 Dimethylaminopropylbromid 1 -Dimethylaminopropylamino adamantan
7 Dimethylaminoäthylbromid 1 -Dimethylaminoäthylamino adamantan
8 Dimethylaminobutylbromid l-Dimethylaminobutylaminoadamantan
9 2-Hydroxyäthylchlorid 1 -(2-Hydroxyäthylamino)-adamantan
10 Isopropylbromid l-Isopropylaminoadamantan
11 Benzylbromid l-Benzylaminoadamantan
12 Phenyläthyl-Chlorid 1 -Phenyläthylamino adamantan
13 2-Hydroxyäthoxyäthylchlorid 1 -(2-Hydroxyäthoxyäthylamino)
-adamantan
14 Methoxypropylbromid 1 -Methoxypropylamino adamantan
15 Chlorpropyljodid 1 -Chlorpropylaminoadamantan
16 Octylbromid 1 -Octylaminoadamantan
Beispiel 17
Man leitet wasserfreies HCl-Gas in eine 22itherlö- sung von l-N-Methylaminoadamantan. Das gebildete Hydrochlorid wird mittels einer geringen Menge von Methanol in warmem Acetonitril gelöst.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus der gekühlten Lösung in Form von grauen Kristallen vom Schmp. 226 C (Temperaturgradientblock) und in einer Ausbeute von 11,1 g (79 /o). Zur Analyse wird eine Portion einmal aus Aethanol und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert, und diese Portion wird anschliessend 24 Stunden bei 100" C unter Anwendung einer Ölpumpe getrocknet. Schmp. 250-2510 C.
Analyse: Berechnet für CHH2oNC1: C = 65,48, H = 9,99, N = 6,94
Gefunden: C = 65,74, H = 10,36, N = 6,73 C = 65,57, H = 9,98, N = 7,11
Die Verbindung weist ausgezeichnete Aktivität bei Standard-Gewebekulturversuchen mit Influenza A (WSN, Schweineinfluenza) und Influenza A-2 (Jap.
305, JPC, Michigan A/AA) auf, und die Verbindung weist auch ausgezeichnete in-vivo-Aktivität in der Maus gegen Influenza A (Schweineinfluenza) und Influenza A-2 (JPC, Michigan A/AA) auf.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Produkte werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise leicht in tertiäre Amine umgewandelt.
Dies ist in folgender, die Beispiele 18-23 enthaltender Tabellenaufstellung illustriert, worin die Kolonne mit der Benennung Produkt von Beispiel Nr. > auf das Produkt im obigen Beispiel, welches diese Nummer hat und jetzt als Reaktant angewandt wird, verweist. Die dritte Kolonne zeigt das Alkylierungsmittel, und in der letzten Kolonne ist das Endprodukt angeführt.
Beispiel Nr. Produkt von Beispiel Nr. Alkylierungsmittel Produkt
18 3 Methyljodid 1 -(N-butyl-N-methylamino)-adamantan
19 16 Isopropylbromid 1 -(N-octyl-N-isopropylamino)-adamantan
20 15 Aethyljodid 1 -(N-Chlorpropyl-N-äthylamino)-adamantan
21 14 2-Fluoräthylj odid 1- [N-(2-fluoräthyl)-N-methoxypropylamino] -adamantan
22 12 Methyljodid 1 -(N-Methyl-N-phenyläthylamino)-adamantan
23 9 t-Butylbromid l-[t-Butyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino]-adamantan
Beispiel 24
Man bringt 7,55 (0,050 Mol) l-Aminoadamantan, 6,13 g (0,050 Mol) Aethylchloracetat, 5,00 g (0,060 Mol) Natriumbicarbonat und 20 ml Methanol in einen 100-ml-Kolben mit Magnetrührer und Rückflusskühler.
Das Gemisch wird über Nacht im Rückflusskühler erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert, das Filtrat zum Trocknen eingedampft und der Rückstand wird in 60 ml 1 n Salzsäure gelöst und mit 10 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Das gefällte Perchlorat des 1-N Adamantylglycinäthylesters wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8,3 g (49 /o) weisse Kristalle die sich in einem weiten Bereich um ungefähr 155 C zersetzen, erhalten werden.
Die freie Base wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung regeneriert. Nach Extraktion mit Äther und Eindampfen wird das ölige Produkt destilliert, wodurch man 1,58 g (90/0) flüssiges l-N-Adamantylglycinäthyl- ester mit einem Siedepunkt von 85-890 C bei 0,24
25 mmHgundn = 1,5032 erhält.
Analyse: Berechnet für
C14H23NO2: C = 70,85, H = 9,77, N = 5,91
Gefunden: C = 70,04, H = 9,36, N = 6,44
Die Verbindung weist Aktivität gegenüber Michigan A/AA-, Schweine- und Vacciniavira auf.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von l-Aminoadamantanderivaten der Formel EMI4.1 worin R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Koh lenstoftatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenyl-propylgruppe bedeutet, und Z für eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy,eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Carboxymethyl-, Methoxycarbonylmethyl-oder Aethoxycarbonylmethylgruppe, steht, wobei -NR1Z maximal 12 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man das unsubstituierte 1-Aminoadamantan entsprechend alkyliert, avyliert bzw. aralkyliert.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
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| RU2147573C1 (ru) * | 1998-08-24 | 2000-04-20 | Волгоградский государственный технический университет | Способ получения адамант-1-иламина и его производных |
-
1963
- 1963-06-04 CH CH693463A patent/CH447146A/de unknown
- 1963-06-04 CH CH536867A patent/CH475188A/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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| CH475188A (de) | 1969-07-15 |
| CH481058A (de) | 1969-11-15 |
| CH447146A (de) | 1967-11-30 |
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