CH475188A - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-AminoadamantanderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung on 1-Aminoadamantandenvaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoadamantanderivaten.
Die Herstellung von Adamantan, Tricyclo-(3 3,1,1 7)- decan ist aus der USA-Patentschrift Nr. 2 937 211 bekannt. Es wurde gefunden, dass 1-Aminoadamantanderivate der Formel I
EMI1.1
worin Rt Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, wobei jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, oder eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 14 Kohlenstoffatome enthält, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyloder Phenylpropylgruppe bedeutet, und Z für eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen,
eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe, steht, wobei-NRtZ im ganzen höchstens 12 Kohlenstoffatome enthält, oder
EMI1.2
bedeutet, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, und wobei die Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist und Säureadditionsalze davon wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Sie sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen und ähnlichen pathologischen Zuständen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein entsprechendes 1-Aminoadamantan, welches anstelle einer dem N-Atom benachbarten Methy lengruppe eine Carbonylgruppe aufweist, zum entsprechenden alkylierten 1 -Aminondamantan reduziert.
Die Verbindungen der Formel I enthalten eine basische Aminogruppe und können, z. B. mit nichttoxischen Säuren, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Diese Salze ermöglichen eine verbesserte pharmazeutische Anwendbarkeit der Verbindungen. Solche Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Phosphat, das Acetat, das Lactat, das Succinat, das Propionat, das Tartrat, das Citrat und das Bicarbonat. Von diesen Salzen werden das Hydrochlorid und das Acetat bevorzugt.
Das für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Vorstufe erforderliche l-Aminoadaman- tan kann durch Hochtemperaturhydrolyse aus 1-Acetamidoadamantan hergestellt werden, das seinerseits aus 1-Bromadamantan, Acetonitril und Schwefelsäure leicht erhältlich ist. Das 1-Aminoadamantan kann dann in an sich bekannter Weise in das entsprechende acylierte l-Aminoadamantan übergeführt werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen 1-Aminoadamantanderivate können durch Auflösen des 1-Aminoadamantanderivats in Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann z. B. das 1-Aminoadamantanderivat mit einer geringen Wassermenge rühren und mit einer äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzen. Das erhaltene Material kann im Vakuum bei mässigen Temperaturen konzentriert werden, wobei das Hydrochlorid in Form eines Feststoffes erhalten wird.
Die Salze können auch unter Verwendung organischer Lösungsmittel hergestellt werden. Man kann z. B. das 1-(Methylamino)-adamantan in Äthanol auflösen und mit einer alkoholischen Lösung eines molaren Äquivalentes von Essigsäure versetzen. Das erhaltene 1-(Methylamino)-adamantan-acetat lässt sich durch Konzentration der Lösung im Vakuum bei mässigen Temperaturen isolieren.
Salze, die unter Anwendung geeigneter Säuren in der obigen, üblichen Weise hergestellt werden können, sind z. B. 1-Dimethylaminoadamantan-hydrochlorid, 1 Methylaminoadamantan-succinat, 1-Diäthylaminoadamantan-citrat, 1 -Dodecylaminoadamantan-tartrat, 1 Octylaminoadamantan4actat, l-(Dimethylaminopro pylamino)-adamantan-acetat, 1-(Dimethylaminoäthyl amino)-adamantan-hydrochlorid 1-(2-Hydroxyäthyl)- aminoadamantan-propionat, 1 -Hydroxyäthoxyäthyl- aminoadamantan-sulfat, 1 -(3 -Hydroxypropyl)-amino- adamantan-bicarbonat, 1-(Dimethylaminopropylamino)adamantan-diacetat, 1-Benzylaminoadamantan-lactat, 1-(2-Chloräthyl)-aminoadamantan-hydrochlorid und 1 (4-Methoxybutyl)
-arninoadamantan-acetat.
Diese Salze sind auch als Zusatzmittel für Galvanisierbäder verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen überraschendenveise sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Beispielsweise sind ihre Toxizitätseigenschaften selbst bei verhältnismässig hohen Dosen sehr günstig. Auch die Absorptionsgeschwindigkeit, die Handhabungseigenschaften, die Stabilität und die Verträglichkeit mit pharmazeutischen Hilfsstoffen sind bei vielen dieser Verbindungen besonders günstig.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber dem l-Aminoadaman- tan besteht darin, dass sie eine geringere Flüchtigkeit und niedrigere Schmelzpunkte haben, was sie für bestimmte Zwecke besonders geeignet macht. So ist z. B. der Dampfdruck von Verbindungen dieser Gruppe für Spezialzwecke, wie Nasenbehandlungen durch Versprühen oder Verdampfen eines Mittels, sehr vorteilhaft.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch als Antioxidantien verwendbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die Hydroxyl- undloder Alkoxysubstituenten enthalten, haben sich wegen hervorragender verbesserter hydrophiler Eigenschaften als besonders vorteilhaft erwiesen.
Von den Verbindungen der Formel I sind die Dialkylaminoverbindungen besonders vorteilhaft, insbesondere wegen ihrer Aktivität und des Fehlens unerwünschter Nebenwirkungen. Monoäthylamino- und höhere molekulare Monoalkylaminoverbindungen weisen in dieser Hinsicht gleichfalls wesentliche Vorteile auf.
Obwohl die unsubstituierten Monoalkylaminoverbindungen und die unsubstituierten Dialkylaminoverbindungen infolge der oben erwähnten Vorteile besonders bevorzugt sind, haben auch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man beispielsweise ein l-N-Alkylacetaminoadamantan, das aus l-Bromadamantan, einem Carboxylsäureamid und Silbersulfat leicht hergestellt wird, mit LiAIH4 nach folgender Reaktionsgleichung:
EMI2.1
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Diäthylenglykoldimethyläther bei erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel I können zur Virusbekämpfung in jeder Form, die Kontakt mit den Viren bewirkt, angewendet werden. Die Verabreichung kann z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramusLu- lär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig können die Verbindungen auch oral gegeben werden. Da sie besonders wirksam gegen Infeküonen der Atmungsgewebe, z. 13. virale Influenza und virale Pneumonia, sind, kann die Verabreichung mittels Dampf oder Spray durch den Mund oder die Nase erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind sowohl für die Prophylaxe als auch für die therapeutische Behandlung wertvoll.
Die Dosis hängt von dem zu bekämpfenden Virus, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, dem Infektionsgrad, ¯ der Art einer even- tuellen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab.
Im allgemeinen kann die Tagesmenge der aktiven Verbindung irn Bereich von etwa 1 bis 200 mg pro kg Körpergewicht liegen, obwohl kleinere, wie z.B. 0,5 mg, oder grössere Mengen verwendet werden können. Eine Dosis von 1-50, vorzugsweise 1-20 mg pro kg pro Tag, verteilt auf eine oder mehrere Gaben pro Tag, wird meist den gewünschten Erfolg erzielen.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Eloxieren für orale oder parenterale Applika- tion verabreicht werden. In solchen Präparaten wird der aktive Bestandteil meist in einer Menge von mindestens 0,0001 Gewichtsprozent, berechnet auf das Gesamtge wicht des Präparates, und höchstens in einer Menge von 99 O/o vorhanden sein.
Ausser dem aktiven Bestandteil der Formel I können die antiviralen Präparate feste oder flüssige, nicht toxische pharmazeutische Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind besonders wirksam gegen Schweineinfluenza. Diese Infektion lässt sich z.B. bekämpfen, indem man eine aktive Verbindung der Formel I in das Futter des infizierten Tieres gibt. Meist ist eine Menge von 0,0001-1 Gew.-O/o der aktiven Verbindung, berechnet auf das Gesamtgewicht des eingenommenen Futters, ausreichend.
Vorzugsweise werden 0,001-0,02 Gew.-O/o verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch zu Konzentraten verarbeitet werden, die als Zusatz zum Tierfutter geeignet sind. Solche Konzentrate können etwa 0,05 bis etwa 95 Gew.-O/o der aktiven Verbindung zusammen mit einem feinverteilten Feststoff, vorzugsweise Mehl, z. B. Weizenmehl, Maismehl, Sojabohnenmehl oder Baumwollesamenmehl, enthalten.
Als feste Zusatzstoffe können gemahlenes Korn, Holzkohle, Fullererde und Austernschalen verwendet werden.
Feinverteilter Attapulgit und Bentonit sind ebenfalls verwendbar, wobei diese Materialien auch als feste Dispergiermittel wirken.
Die Futtermittel und die oben beschriebenen Konzentrate können ausserdem übliche Zusatzstoffe, z.B.
Proteinstoffe, Kohlenhydrate, Fette, Vitamine, Minerale und Antibiotika, enthalten.
Beispiel I
In einen 250-ml-Kolben mit Rückflusskühler, Trokkenrohr und Rührer gibt man 19,3 g (0,10 Mol) 1-Acetaminoadamantan, 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid. Das Gemisch wird 8 Stunden im Ölbad auf 60 0C und anschliessend 2 Stunden auf 120 OC erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch zur Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser behandelt. Die unlöslichen Aluminiumverbindungen werden durch Zugabe einer 200/oigen Lösung von Ka liumnatriumtartrat gelöst. Die organische Base wird mit Ather extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in 120 ml Salzsäure gelöst und mit 10 ml 700/oiger Perchlorsäure versetzt. Das Produkt wird im Kühlschrank gekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei man 19,7 g (70 O/o) des Perchloratsalzes des 1-N-Athylaminoadamantans vom F. 285-290 "C (Zersetzung) erhält.
Die freie Base wird mit 60 ml 100/oiger Natriumhydroxydlösung regeneriert. Die Base wird mit Äther extrahiert, und der Äther wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Bei Destillation des öligen Rückstandes erhält man 8,96 g (im ganzen 50 0/o) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 101-102,5 "C bei einem Druck von 7,0 Torr, die bei Raumtemperatur zu einem Feststoff mit niederem Schmelzpunkt erstarrt. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt die Äthylgruppe und ein einziges N-H Proton.
Analyse: Berechnet für C12H21N: C 80,38 H 11,81
Gefunden: C 80,39 H 11,67
Die Verbindung zeigt gute in-vivo-Aktivität in Mäusen gegenüber Influenza D (Sendai-Stamm) und auch gegen Influenza A (Schweineinfluenza) und Influenza A-2 (Michigan A/AA) mit therapeutischer sowie prophylaktischer Wirkung. N-Alkylaminoadamantane können ebenfalls auf die in diesem Beispiel beschriebene Weise hergestellt werden. Propyl-, butyl-, octyl- und dodecyl-substituierte Aminoadamantane sind Beispiele davon.
Beispiel 2
In eine Atherlösung von 1-N-Methylaminoadamantan wird wasserfreies HCl-Gas geleitet. Das gebildete Hydrochlorid wird mittels einer geringen Menge von Methanol in heissem Acetonitril aufgelöst. Das Hydrochlorid kristallisiert aus der abgekühlten Lösung in Form von grauen Kristallen von F. 226 OC (Temperaturgradientblock) und in einer Ausbeute von 11,1 g (79 0/o). Zur Analyse wird eine Portion einmal aus Äthanol und einmal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert, und diese Portion wird danach 24 Stunden bei 100 "C unter Anwendung einer Ölpumpe getrocknet.
F. 250-251 C.
Analyse: Berechnet für CH20NC1 : C 65,48 H 9,99 N 6,94
Gefunden: C 65,74 H 10,36 N 6,73
C 65,57 H 9,98 N 7,11
Die Verbindung weist ausgezeichnete Aktivität in Standard-Gewebekulturversuchen mit Influenza A (WSN, Schweineinfluenza) und Influenza A-2 (Jap 305, JPC, Michigan A/AA) auf, und die Verbindung weist auch ausgezeichnete in-vivo-Aktivität in Mäusen gegen Influenza A (Schweineinfluenza) und Influenza A-2 (JPC, Michigan A/AA) auf.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von l-Aminoadamantanderivaten der Formel EMI3.1 worin R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, wobei jedeAlkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 14 Kohlenstoffatome enthalten, die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe bedeutet, und Z für eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, eine monosubstituierte Alkylgruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent Halogen, Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die Aminogruppe,eine Alkylaminogruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, worin jede Alkylgruppe 1-2 Kohlenstoffatome enthält, ist, eine Hydroxyalkoxyalkylgruppe, worin der Alkoxyteil 1-3 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 14 Kohlenstoffatome enthalten, die Phenyl-, die Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe steht, wobei -NR1Z maximal 12 Kohlenstoffatome enthält, oder EMI4.1 bedeutet, worin n eine positive Zahl von 2 bis 6 ist, und wobei die Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen ist, oder Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 1-Aminoadamantan, welches anstelle einer dem N-Atom benachbarten Methylengruppe eine Carbonylgruppe aufweist, zum entsprechenden alkylierten l-Aminoadamantan reduziert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel durchführt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsmischung erhitzt.3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.
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